Защита срещу тежко заболяване Omicron BA.1/BA.2 0–7 месеца след бустер BNT162b2

След доказателства за отслабване на имунитета както срещу инфекция, така и срещу тежко заболяване след 2 дози ваксина BNT162b2, Израел започна да прилага 3-та доза BNT162b2 (бустер) през юли 2021 г. Скорошни проучвания показаха, че 3-тата доза осигурява много по-ниска защита срещу инфекция с варианта Omicron в сравнение с варианта Delta и че тази защита отслабва бързо.

Здравето е много важно за всички. Когато сме изправени пред различните предизвикателства в живота си, се нуждаем от здраво тяло и силна имунна система, за да се справим с тях. Тежкото заболяване може да представлява сериозна заплаха за здравето и имунната ни система, като повлияе на качеството и благосъстоянието ни.

Сериозно заболяване се отнася до някои заболявания, които могат да представляват сериозна заплаха за нашето здраве и живот. Тези заболявания включват рак, диабет, сърдечни заболявания, чернодробни заболявания, бъбречни заболявания, неврологични заболявания и много други. Тези заболявания причиняват проблеми във всички аспекти на тялото, което отслабва имунитета ни.

Нашата имунна система е мощен биологичен защитен механизъм, който ни помага да останем здрави и да се предпазим от болести. Въпреки това, когато имаме сериозно заболяване, имунната ни система получава удар, защото тялото ни трябва да отдели повече енергия и ресурси за излекуване и възстановяване, отколкото за поддържане на правилното функциониране на имунната система. Това също намалява имунитета ни.

Въпреки това, въпреки че развитието на сериозно заболяване може да има някои отрицателни ефекти върху нашия имунитет, има положителни стъпки, които можем да предприемем, за да помогнем на имунната ни система да преодолее тези отрицателни ефекти. Ето няколко предложения.

Първо, трябва да поддържаме положително отношение. Доказано е, че позитивното мислене и оптимистичното мислене имат положително въздействие върху имунната система, тъй като ни помага да намалим стреса и безпокойството и насърчава възстановяването и възстановяването.

Второ, трябва да поддържаме здравословна диета и начин на живот. Здравословната диета и начин на живот могат да ни помогнат да поддържаме здравословно тегло и физическо състояние и да осигурят необходимите хранителни вещества и енергия на телата ни, които са важни за правилното функциониране на имунната система.

И накрая, ние също трябва да имаме редовни физически прегледи и да следваме плана за лечение на лекаря. За тези със сериозни заболявания е важно да провеждат редовни физически прегледи и да следват плана за лечение на Вашия лекар, за да помогнат за идентифицирането и лечението на основните проблеми на имунната система на ранен етап.

В обобщение, въпреки че сериозното заболяване може да повлияе отрицателно на нашето здраве и имунна система, ние все пак можем да предприемем положителни стъпки, за да помогнем на имунната ни система да преодолее тези въздействия и да ни поддържа здрави и щастливи. От тази гледна точка западната медицина може значително да подобри имунитета ни. Cistanche може да засили имунитета, тъй като полизахаридите в Cistanche могат да регулират имунния отговор на човешката имунна система, да подобрят способността за стрес на имунните клетки и да подсилят имунните клетки. бактерициден ефект.

Кликнете върху добавката Cistanche deserticola

Въпреки това, има малко доказателства относно защитата на 3-та доза срещу Omicron (BA.1/BA.2) тежко заболяване. В това проучване ние оценяваме запазването на имунитета от тежко заболяване до 7 месеца след получаване на бустерната доза. Изчисляваме нивата на тежко заболяване SARS-CoV-2 между групи лица на възраст 60 и повече години, сравнявайки тези, които са получили две дози поне 4 месеца преди това, с тези, които са получили 3-та доза (стратифицирани по времето след ваксинацията), и на тези, които са получили 4-та доза. Анализът показва, че защитата, предоставена от 3-та доза срещу тежко заболяване Omicron, не е отслабнала в продължение на 7 месеца. Нещо повече, 4-та доза допълнително подобри защитата, като честотата на тежко заболяване е приблизително 3-пъти по-ниска, отколкото в 3-кохортите с доза.

След нарастване на случаите, дължащи се на Делта варианта и доказателства за отслабване на имунитета както срещу потвърдена инфекция, така и срещу тежко заболяване след 2 дози ваксина BNT162b21, Израел започна да прилага трета доза BNT162b2 (бустер) през юли 2021 г. Третата доза беше много ефективна както срещу потвърдени инфекции, така и срещу тежко заболяване, причинено от Делта варианта2. Скорошни проучвания обаче показват, че 3-тата доза осигурява много по-ниска защита срещу инфекция с варианта Omicron (BA.1/BA.2) и че тази защита отслабва бързо3,4.

Въпреки че наскоро приложената 3-та доза е показала ефективност срещу тежко заболяване, причинено от варианта Omicron5, все още не е известно колко дълго продължава тази защита. Проучване от Обединеното кралство оценява 85 процента ефективност на ваксината срещу хоспитализация за лица на 65 или повече години 15 седмици след получаване на 3-та доза6. Проучване на CDC показа намаляване на защитата срещу хоспитализация от 91 процента през първите 2 месеца след 3-тата доза до 78 процента до четвъртия месец7.

Тук докладваме за защитата срещу тежко заболяване с BA.1/BA.2 Omicron варианти при лица на възраст 60 или повече години до 7 месеца след получаване на 3-та доза BNT162b2, по време на периода на изследването, 16 януари 2022 г. до 12 март , 2022 г. Използвахме регресия на Поасон, за да оценим честотата на тежко заболяване от SARS-CoV-2 в следните кохорти: лица, които са получили 2-ра доза най-малко 4 месеца преди края на проучването, лица, които са получили 3-та доза (разделена в кохорти въз основа на месеци след ваксинацията) и индивиди, които са получили 4-та доза. Регресионният модел беше коригиран за възрастова група (60–69, 70–79, 80 плюс), пол, сектор (арабски, общоеврейски, ултраортодоксален) и епидемиологична седмица.

Проследяването не е удължено, тъй като тежките случаи след периода на изследването са повлияни не само от ваксинацията, но и от изключително широко разпространени и до голяма степен недокументирани предишни инфекции поради увеличеното използване на антигенно самотестване, което повлия на наблюдението. В допълнение, повишената употреба на превантивни лекарства (напр. Paxlovid и Molnupiravir) през този период повдига допълнителни предизвикателства при оценката на ефективността на ваксината срещу тежко заболяване.

Анализът показва, че защитата, предоставена от 3-та доза срещу тежко заболяване Omicron, не е отслабнала в продължение на 7 месеца. Нещо повече, 4-та доза допълнително подобри защитата, като честотата на тежко заболяване е приблизително три пъти по-ниска, отколкото в кохортите с 3-доза.

Резултати

Таблица 1 представя основни описателни статистики за основните кохорти от интерес, използвани в анализа. Делът на рисковите дни при жените е малко по-висок от този при мъжете, с около 60 процента в кохортите с 2-ра доза и 3-та доза до 4 месеца и намалява до около 55 процента за кохортите с 3-та доза над 5 месеца и кохортите с 4-та доза. Има някои разлики във възрастовото разпределение между различните кохорти, като делът на рисковите дни сред тези на възраст 70-80 години е между 27 и 34 процента в кохортите с 2-ра и 3-та доза и 42 процента в кохортата с 4-та доза. По същия начин делът на рисковите дни сред тези на 80 и повече години е между 15 и 22 процента в групите с 2-ра и 3-та доза и 26 процента в кохортата с 4-та доза. В допълнение, разпределението на секторите се различава между кохортите, като делът на дните в риск сред общото еврейско население е 63 процента в групата с 2-ра доза, между 77 и 85 процента в кохортите с 3-та доза и 94 процента в 4-та група доза кохорта.

Степента на тежко заболяване и техните съотношения, изчислени от регресията на Поасон, са обобщени в таблица 2 и фиг. 1. Защитата, предоставена от 3-та доза срещу тежко заболяване Omicron, не показва признаци на отслабване през първите 7 месеца след ваксинацията, с нива на тежко заболяване ~4 на 100,000 рискови дни във всички кохорти с 3-та доза. Тази честота е приблизително три пъти по-ниска от тази в кохортата с 2-ра доза. Четвъртата доза допълнително повишава защитата, като честотата на тежко заболяване е приблизително три пъти по-ниска от тази в кохортите с трета доза.

Два анализа на чувствителността, единият, позволяващ 21 (вместо стандартните 14) дни от положителен тест за COVID за развитие на тежко заболяване, и един, стратифициран по възрастова група, дадоха оценки на процента, подобни на тези, получени в основния анализ.

Дискусия

Проучванията показват, че защитата на ваксина с 2-доза BNT162b2 срещу потвърдена инфекция и тежко заболяване намалява с времето1. Доказано е, че наскоро приложена 3-та доза не само възстановява първоначалното ниво на защита на ваксината с 2-доза, но го надвишава8. Въпреки това беше установено, че нивото на защита на 3-та доза BNT162b2 срещу потвърдени инфекции с Omicron BA.1/BA.2 е значително по-ниско, отколкото срещу Делта варианта и бързо намалява. Нашият анализ показва, че ефективността на 3-тата доза за предотвратяване на тежки заболявания значително надвишава тази на 2-рата доза. Освен това, за разлика от защитата на ваксината с 2-доза, тази защита не изглежда да отслабва през първите 7 месеца след ваксинацията. Освен това, нашият анализ по отношение на защитата срещу тежко заболяване, осигурено от 4-та доза в сравнение с 3-та доза, която показа приблизително три пъти по-нисък процент на тежко заболяване в кохортата с 4-та доза, съответства на предишно проучване9, което докладва 3.5- пъти по-ниска ставка.

Резултатите от настоящото проучване са в съответствие с проучвания, които оценяват имунните нива и тяхната издръжливост след 3-та доза BNT162b2. По-конкретно, голямо проучване от Израел, проследяващо серума на здравни работници, установи, че след 3-тата доза, хуморалният отговор намалява по-бавно, отколкото след 2-рата доза, като се започне от по-високо ниво както на IgG, така и на неутрализиращи антитела10. Нещо повече, проучването установи също, че авидността на антителата след 3-та доза е по-висока, отколкото след втората доза10. Друго проучване от Сингапур показа, че общите нива на S-Ab/IgG/NAb се повишават след бустер в сравнение с 2-ра доза, като IgG/N-Ab имат по-дълъг полуживот11. Доказателства от Япония също предполагат, че 3-тата доза дава по-високи трайни титри на антитела12.

Към днешна дата това проучване отчита най-дългото проследяване след прилагане на 3-та доза, тъй като Израел беше първата страна, която приложи 3-та доза. Нашият анализ се основава на набор от данни за цялата страна, който включва данни за повече от 1 милион възрастни хора. Тежките случаи бяха определени последователно според дефиницията на NIH (вижте метода) и бяха идентифицирани от ежедневните доклади, издавани от всички болници в Израел. Като такива, данните бяха пълни и представителни за цялото възрастно население в Израел.

Резултатите от това проучване се различават от анализа на скорошно проучване на CDC7. Проучването на CDC, което анализира хоспитализациите, а не тежките случаи, показа значително отслабване 4 месеца след получаване на 3-тата доза. Има обаче само 765 индивида, хоспитализирани в продължение на 4 месеца след получаване на 3-та доза. В допълнение, хоспитализацията е мярка, която не е толкова специфична, колкото тежкото заболяване, следователно може да включва широк диапазон от нива на тежест13.

Това наблюдателно проучване има няколко ограничения. Първо, може да има разлики в риска от тежко заболяване между различните кохорти. Това ограничение се преодолява чрез корекция за объркващи фактори като възраст, пол, сектор и експозиция. Някои разлики в риска обаче не могат да бъдат коригирани. Например, хората, които са получили 3-та доза рано, може да са по-склонни да страдат от съпътстващи заболявания. Това потенциално може да наклони резултатите към подценяване на ефективността на ваксината. Информацията за съпътстващите условия не се записва в националната база данни и не може да бъде коригирана. Разликите в съпътстващите състояния също могат да бъдат свързани с различно лечение с антивирусни лекарства като Paxlovid и Molnupiravir, което може да е повлияло на резултатите14. В допълнение, хората може да имат недокументирани предишни инфекции, водещи до хибриден имунитет. Тъй като такъв хибриден имунитет повишава защитата15, недокументираните инфекции могат сериозно да променят резултатите. Освен това се очаква процентът на предишна инфекция да бъде по-висок за хората, които са получили по-малко дози ваксина, тъй като те са по-малко защитени, което допълнително изкривява резултатите16.

Подобни ограничения възникват при сравнението на групите с 3-та доза с кохортата с 4-та доза17. По-конкретно, хората, които са склонни да бъдат по-внимателни, също може да са по-склонни да приемат 4-та доза (което води до надценяване на ефекта от 4-та доза). От друга страна, хората, които са изложени на по-висок риск (напр. поради съпътстващи заболявания), може да имат по-силна тенденция едновременно да приемат 4-та доза и да изпитат тежки резултати (което води до подценяване на ефекта от 4-та доза). Независимо от това, нашите резултати съвпадат с предишно проучване за защитата, предоставена от 4-та доза в Израел9, което преодолява гореспоменатите поведенчески пристрастия. Това последно проучване използва вътрешна контролна група, съставена от индивиди в дните 3-7 след получаване на 4-та доза, т.е. преди бустерната доза да се очаква да има ефект, и получи оценка за защита срещу тежко заболяване, подобно на нашето.

По време на периода на изследване доминиращият вариант беше Omicron подлинии BA.1/BA.2. Оценяването на защитата срещу тежко заболяване Omicron BA.4/BA.5 и потенциалното отслабване на 3-та доза след 7 месеца е особено трудно поради липсващи данни за инфекция. Много, вероятно повечето, индивиди от всички съответни кохорти (2-ра, 3-та и 4-та доза) вероятно са били заразени по време на безпрецедентните вълни BA.1/BA.2 Omicron. Тези инфекции често са недокументирани, тъй като по време на тази вълна хората все повече се самотестват у дома, използвайки антигенни тестове (които остават до голяма степен недокументирани).

Освен това, по време на вълната BA.4/BA.5, Израел значително разшири прилагането на Paxlovid и Molnupiravir на лица с положителен тест, намалявайки тежките случаи, независимо от ваксинационния статус. По този начин, когато други фактори (напр. повсеместен хибриден имунитет, превантивни лекарства) намалят риска от тежко заболяване, нивото на защита, осигурено от ваксинацията и нейното намаляване, става изключително трудно за оценка от данните за населението. Тези предизвикателства по отношение на оценката на защитата по време на BA.4/BA.5-доминиращите периоди се споделят в световен мащаб. Следователно е трудно да се получи надеждна оценка за намаляване на 3-тата доза след проследяването от 7 месеца, докладвано в тази статия.

Резултатите от настоящото проучване могат да подпомогнат създаването на политики. Проучването предполага удължена продължителност на защита на 3-та доза BNT162b2 срещу тежко заболяване и добавена защита на 4-та доза за рисковите групи. Въпреки че все още не е ясно какви са дългосрочните ефекти от 4-та доза и защитата, осигурена от новите двувалентни ваксини18, нашите открития могат да информират решенията относно времето за прилагане на допълнителни бустер дози в зависимост от индивидуалните рискови фактори.

Методи

Описание на данните.

Министерството на здравеопазването (MOH) в Израел събира всички променливи,-19-свързани с COVID, в централна база данни. Те включват данни за всички институционални PCR и антигенни тестове (които се дават безплатно) и резултати, дати на ваксинация и вид ваксина (почти всички са получили ваксината на Pfizer-BioNTech), ежедневния клиничен статус на всички COVID-19- хоспитализирани пациенти и смъртни случаи,19-свързани с COVID. По-конкретно, данните, използвани за провеждане на това проучване, включват дати на ваксиниране, PCR и държавно регулирани бързи антигенни тестове (дати и резултати), дати на приемане в болница (ако е приложимо), клиничен статус на тежест (тежко заболяване или смърт) и демографски променливи като възраст, пол и демографска група (обикновени евреи, араби, ултраортодоксални евреи).

Данните за проучването бяха извлечени на 26 март 2022 г., като резултатът беше тежко заболяване, дължащо се на Covid-19 в продължение на 14 дни след потвърдена инфекция (дефинирана с помощта на определението на NIH19 като дихателна честота в покой от повече от 30 вдишвания на минута, насищане с кислород от<94% while breathing ambient air, or a ratio of partial pressure of arterial oxygen to fraction of inspired oxygen of <300). Thus, the study period was set from January 16, 2022, to March 12, 2022, to allow for 14 days of follow-up from infection to severe disease. Those who died from COVID-19 during the first 14 days after confirmed infection were also counted as severe disease cases in our analysis. Surveillance of COVID-19-associated hospitalizations is continuously performed by the MOH. Data from all hospitals are updated daily, and often twice a day. By national guidelines, healthcare providers report all hospitalizations and deaths among individuals with laboratory-confirmed SARS-CoV-2 infection. Quality assurance of data was performed extensively throughout the pandemic. The data are monitored daily by the MOH and are continuously used for public health decision-making.

Дизайн на изследването и популация.

Проведохме наблюдателно проучване по време на петата вълна на Израел, която беше доминираща от Omicron20, с налични подлинии BA.1 и BA.2 (първоначално доминиран BA.1, по-късно доминиран BA.2). Проучването включва лица на възраст 60 или повече години, получили са втората си доза най-малко 4 месеца преди края на проучването, не са имали документирана инфекция от SARS-CoV-2 преди периода на изследването, имали са налични данни относно пола и демографския сектор, не са били в чужбина през целия период на изследването и не са били ваксинирани с ваксина, различна от BNT162b2 преди периода на изследването (виж Фиг. 2).

Статистика и възпроизводимост.

Изчислихме коригираните нива на тежко заболяване в девет кохорти: хора, които са получили само 2 дози от ваксината и за които са изминали поне 4 месеца от получаването на втората доза, хора, които са получили 3-та доза ваксина, разделени на 7 кохорти въз основа на броя на месеците, изминали от приложението на тази доза, и хора, които наскоро са получили 4-та доза ваксина. Фигура 3 показва динамиката на ваксинацията по време на периода на изследване, а таблица 2 отчита основни описателни статистики за различните кохорти. Индивидите са преминали от една кохорта в друга след получаване на нова ваксина или според времето, изминало от 3-та доза. Дните на риск и случаите на тежко заболяване, възникващи между ваксинацията (3-та или 4-та доза) и 13 дни след нея, бяха изключени, тъй като те все още не могат да бъдат свързани с новата доза. Рисковите дни за лица, които са пътували в чужбина, не са отчетени, докато са били извън Израел.

Използван е регресионен модел на Поасон за оценка на коригирания процент на тежко заболяване на 100 000 рискови дни. Моделът включва ковариати, коригиращи за възрастова група (60–69, 70–79, 80 плюс), пол, сектор (арабски, общоеврейски, ултраортодоксален) и епидемиологична седмица. Освен това проведохме два анализа на чувствителността. Първо, включихме тежки заболявания, възникващи до 21 дни след потвърдена инфекция. Второ, оценихме коригираните проценти на тежко заболяване във всяка възрастова група (60–69, 70–79 и 80 плюс).

Резюме на отчета.

Допълнителна информация относно дизайна на изследванията е налична в Резюме на отчетите за портфолио на Nature, свързано с тази статия.

Наличност на данни

Данните, които подкрепят констатациите от това проучване, са достъпни от Министерството на здравеопазването на Израел, но се прилагат ограничения за наличността на тези данни и не са публично достъпни. Данните обаче са достъпни от авторите при разумно искане и с разрешение на израелското министерство на здравеопазването. Цифровите данни за създаване на фигурите в документа са включени в допълнителни данни 1.

Наличност на код

Кодът за създаване на фигурите в документа е включен в Допълнителен код 1.

справка

1.Goldberg, Y. et al. Отслабване на имунитета след ваксината BNT162b2 в Израел. Н. англ. J. Med. 385, e85 (2021).

2. Bar-On, YM и др. Защита на усилвател на ваксина BNT162b2 срещу Covid-19 в Израел. Н. англ. J. Med. 385, 1393–1400 (2021).

3. Abu-Raddad, LJ et al. Ефект на бустери на иРНК ваксина срещу SARS-CoV2 Omicron инфекция в Катар. Н. англ. J. Med. 386, 1804–1816 (2022).

4. Паталон, Т. и др. Отслабваща ефективност на третата доза от ваксината BNT162b2 mRNA COVID-19. Нац. Общ. 13, 3203 (2022).

5. Collie, S., Champion, J., Moultrie, H., Bekker, L.-G. & Gray, G. Ефективност на ваксината BNT162b2 срещу варианта Omicron в Южна Африка. Н. англ. J. Med. 386, 494–496 (2022).

6. Stowe, J., Andrews, N., Kirsebom, F., Ramsay, M. & Bernal, JL Ефективност на ваксините срещу COVID-19 срещу Омикрон и Делта хоспитализация, изследване с отрицателен тест случай-контрола. Нац. Общ. 13, 5736 (2022).

7. Ferdinands, JM Waning 2-Ефективност на дозата и 3-дозата на иРНК ваксини срещу COVID-19–свързани спешни отделения и спешни грижи и хоспитализации сред възрастни по време на периоди на преобладаване на вариантите Delta и Omicron — VISION Network, 10 държави, август 2021 г. – януари 2022 г. MMWR Morb. Смъртен. Wkly. Rep. 71, 255–263 (2022).

8. Amir, O. et al. Защитата след бустер BNT162b2 при юноши значително надвишава тази на ваксина с нова 2-доза. Нац. Общ. 13, 1971 (2022).

9. Bar-On, YM и др. Защита с четвърта доза BNT162b2 срещу Omicron в Израел. Н. англ. J. Med. 386, 1712–1720 (2022).

10. Gilboa, M. et al. Трайност на имунния отговор след бустерна ваксинация срещу COVID-19 и връзка с инфекция с COVID-19 Omicron. JAMA Netw. Отворете 5, e2231778 (2022).

11. Lau, CS, Oh, MLH, Phua, SK, Liang, Y.-L. & Aw, TC 210-Дневна кинетика на общи, IgG и неутрализиращи пикови антитела в курс от 3 дози BNT162b2 иРНК ваксина. Ваксини 10, 1703 (2022).

12. Yamamoto, S. et al. Трайност и детерминанти на пикови антитела срещу SARS-CoV-2 след втората и третата дози от иРНК COVID-19 ваксина. 2022.11.07.22282054 Предпечат.

For more information:1950477648nn@gmail.com