Защитни ефекти на алфа-липоевата киселина срещу 5-индуциран от флуороурацил стомашно-чревен мукозит при плъхове, част 2

3.5. Хистологично изследване на стомаха, тънките и дебелите черва

Повърхностните епителни клетки, стомашните участъци на фовеолата, епителните клетки на жлезите, субмукозата, мускулите и серозните слоеве бяха нормални в стомашните участъци на контролната и ALA групите (Фигура 3a, b). Дегенерация на повърхностните епителни клетки, оток и екстензивно уголемяване на жлезите се наблюдава в групата с мукозит (Фигура 3в). Наблюдава се дегенерация в епителните клетки като локални огнища. Леко задръстване между жлезите беше отбелязано при един от субектите в тази група. Наблюдава се, че дегенерацията на епителните клетки, отокът и уголемяването на жлезите са по-малко очевидни в групата с мукозит плюс ALA (Фигура 3d).

Гликозидът на цистанхе може също така да повиши активността на SOD в сърдечните и чернодробните тъкани и значително да намали съдържанието на липофусцин и MDA във всяка тъкан, като ефективно улавя различни реактивни кислородни радикали (OH-, H₂O₂ и др.) и предпазва от увреждане на ДНК, причинено от ОН-радикали. Фенилетаноидните гликозиди Cistanche имат силна способност за пречистване на свободните радикали, по-висока редуцираща способност от витамин С, подобряват активността на SOD в сперматозоидната суспензия, намаляват съдържанието на MDA и имат известен защитен ефект върху функцията на мембраната на спермата. Полизахаридите Cistanche могат да повишат активността на SOD и GSH-Px в еритроцитите и белодробните тъкани на експериментално стареещи мишки, причинени от D-галактоза, както и да намалят съдържанието на MDA и колаген в белите дробове и плазмата и да увеличат съдържанието на еластин, имат добър очистващ ефект върху DPPH, удължава времето на хипоксия при стареещи мишки, подобрява активността на SOD в серума и забавя физиологичната дегенерация на белия дроб при експериментално стареещи мишки. С клетъчна морфологична дегенерация експериментите показват, че Cistanche има добра антиоксидантна способност и има потенциала да бъде лекарство за предотвратяване и лечение на заболявания, свързани със стареенето на кожата. В същото време ехинакозидът в Cistanche има значителна способност да улавя свободните радикали DPPH и може да улавя реактивни кислородни видове, да предотвратява индуцираното от свободните радикали разграждане на колагена и също така има добър възстановителен ефект върху увреждането на аниона от свободните радикали на тимина.

Кликнете върху предимствата на rou cong rong

【За повече информация:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】

Използва се очен микрометър за количествено определяне на височините на власинките в тънките черва. Въпреки че дължините на вълните в групата с мукозит са намалени в сравнение с другите групи, не е открита статистическа разлика между групите (p > 0.05) (Таблица 3). Мукозата на туниката, субмукозата, мускулите и серозните слоеве показват нормална хистологична структура в тънките черва на контролната и ALA групите (Фигура 4a, b). Нередности във вилите и отделяне на ентероцити се наблюдават в групата с мукозит (Фигура 4в). Установено е, че неравностите на вилуса са намалени в групата с мукозит плюс ALA (Фигура 4d).

Както в контролната, така и в експерименталната група не са наблюдавани структурни промени в дебелото черво. Наблюдавани са визуално нормални прости слоести колоновидни епителни клетки, бокалисти клетки и жлези (Фигура 5a-d).

4. Дискусия

Заболеваемостта от рак и смъртността нарастват драматично в целия свят, отразявайки както нарастващото, така и застаряващото население, заедно с промените в разпространението и разпределението на основните рискови фактори за рак, много от които са свързани със социално-икономическото развитие [34,35]. Химиотерапията датира от няколко века, но първата значително успешна и научно документирана системна употреба на химиотерапия за рак е настъпила едва през 40-те години на миналия век. Първият успешен метод за лечение на рак се основава на опита от борбата с токсичните ефекти на азотния иприт върху системите на тялото, а по-късно е използван при лечението на пациенти с рак. Въпреки че има бързи рецидиви на тумора след значителен антитуморен ефект, първоначално това се разглежда като положителен резултат от лечението. Този опит изглежда е ключ към започването на химиотерапия за злокачествени тумори [36].

5-FU се използва често в противоракови лекарства от създаването си през 1957 г. и играе значителна роля при лечението на рак на дебелото черво. Използва се и при пациенти с други злокачествени заболявания, като рак на гърдата, главата и шията [37]. Нуклеозидният метаболизъм и включването му в РНК и ДНК води до променлива токсичност и последващо увреждане на тъканите [38]. Предложени са различни механизми за токсичните ефекти на антиметаболитното лекарство 5-FU, като причиняване на оксидантно-антиоксидантен дисбаланс, повишаване на нивата на цитокини и активността на протеолитичните ензими и евентуално активиране на различни механизми на тъканно увреждане [39,40]. ].

Противоракови лекарства като 5-FU могат да предизвикат значително намаляване на активността на антиоксидантните ензими, като SOD и GPx, както и вредно въздействие върху неензимните антиоксиданти, като сулфхидрилни групи. Тези открития напълно подкрепят предишни изследвания, показващи, че 5-FU терапията е свързана с оксидативен дисбаланс [41–43]. Доказателства от предишни проучвания съобщават, че оксидативният стрес е отговорен за патогенезата на 5-FU-индуцирано стомашно-чревно увреждане чрез прекомерно освобождаване на свободни радикали и ROS [44]. Според резултатите от по-ранни проучвания, патофизиологията на оксидативния стрес се причинява от прекомерното освобождаване на свободни радикали и ROS стомашно-чревно увреждане, причинено от 5-FU [45–47]. Нашите открития разкриват, че 5-FU предизвиква липидна пероксидация и последващо увреждане на клетъчните мембрани, в допълнение към причиняването на изчерпване на клетъчните SOD и GPx антиоксиданти. Тези констатации са в съответствие с предишни доклади [47–50]. Най-известните дейности на ALA насърчават използването й като възможна терапевтична опция за заболявания, свързани с оксидативния стрес. Освен това е известно, че ALA има противовъзпалителни свойства, които помагат за защита на стомашно-чревната система. В нашето проучване нивата на MDA се повишават в стомаха и тънките и дебелите черва след 5-FU приложение, докато активностите на SOD и GPx са намалени и тези промени са облекчени от терапията с ALA. Доказано е, че ALA има изключителни антиоксидантни свойства в няколко модела, не само при стомашни язви, но и в тънките и дебелите черва, чрез отстраняване на тежки метали, които причиняват повишен оксидативен стрес и чрез възстановяване на антиоксидантната защитна система [51–54] .

Високият процент на разрушаване на общата архитектура на стомаха и червата е известна важна характеристика на стомашно-чревния мукозит, изразен главно като разкъсване и атрофия на чревни власинки, загуба на структура на криптата, дегенерация на стомашни епителни клетки, повишено изпразване на бокалните клетки и инфилтрация на възпалителни клетки [55]. Най-забележимата характеристика при тях обикновено е влошаване на целостта на лигавицата, както и промени в параметрите на вилите и криптите [56,57]. Ефектите на ALA върху 5-FU-индуциран стомашно-чревен мукозит са докладвани в това проучване, демонстрирайки, че ALA може да обърне вредните ефекти на антинеопластичен агент, 5-FU, върху червата, включително оксидативно увреждане, неутрофили набиране, мастоцитоза, изчерпване на бокаловидни клетки и хистологични и морфометрични промени. Нашите резултати също са съвместими с тези, открити в предишни проучвания [17,58–60]. ALA, която използваме в нашия протокол за лечение, преди това е показала, че има защитни ефекти върху стомашно-чревните тъкани както при модели на язва, така и при колит [59,61,62]. В това проучване увреждането на стомашно-чревната лигавица е структурно подобрено в групи, лекувани с ALA.

Това проучване показа, че провъзпалителните цитокини IL-1 и TNF- са повишени в серумите и тъканите на групата с мукозит (стомаха, тънките черва или дебелото черво). По-ранни проучвания показват, че 5-прилагането на FU повишава плазмените нива на IL-1 и TNF-, които са в съответствие с нашите плазмени находки [63,64]. Въпреки това не успяхме да намерим публикувани преди това доклади, изследващи ефектите на тези цитокини в стомашните и чревните тъкани. Следователно нашите открития предполагат, че ефектите на тези цитокини допринасят за структурни увреждания не само чрез техните системни ефекти, но и чрез техните локални въздействия. Беше наблюдавано, че повишаването на нивата на IL-1 и TNF- при плъхове с мукозит може да бъде обърнато чрез лечение с ALA. Интригуващо е, че ALA е доказано, че потиска само производството на плазмени цитокини в проучвания, проведени до момента [65,66]. По този начин се смята, че потискането не само на плазмените цитокинови нива, но и на тъканните цитокинови нива е вероятно да представлява основен механизъм, лежащ в основата на защитната активност на ALA срещу мукозит.

Петте подгрупи на фамилията ММР от калций-зависими цинк-съдържащи ензими включват колагенази, стромелизини, желатинази, ММР от мембранен тип и други ендопептидази [67]. Те се експресират от епителни, мезенхимни и хематопоетични клетки [68]. MMP-1, MMP-2, MMP-8 и TIMP-1 по-специално са доказали в експериментални и клинични изследвания, че влияят на възпалението [69–71]. Нашето проучване показа, че стомашно-чревният мукозит, предизвикан от 5-FU, повишава активността на протеолитичните ензими MMP-1, MMP-2, MMP-8 и TIMP-1 в серуми и тъкани. Следователно разграждащите се извънклетъчни матрични протеини, MMPs и TIMP-1 упражняват увреждащи ефекти върху тъканите и са от решаващо значение за патофизиологията на стомашно-чревния мукозит.

В сравнение с контролните и ALA групите, 5-третирането с FU засилва активирането на MMP-1, MMP-2, MMP-8 и TIMP-1 в серуми и тъкани в групата Мукозит плюс ALA. Няколко модела на възпаление са използвани за изследване на ефекта на ALA върху нивата на експресия на MMP-1, MMP-2, MMP-8 и TIMP [72,73]. Противовъзпалителните и антиоксидантни ефекти на ALA при модели на възпаление разкриват, че защитният ефект се получава чрез понижаване на експресията на MMP-1, MMP-2 и MMP-8, като същевременно се повишава TIMP-1 активност [74,75]. Няколко от 26-те признати ММР са обстойно изследвани при възпалителни заболявания и рак. MMP-8 и -9 са колагеназни MMPs, които се експресират от фибробласти и инфилтриращи възпалителни клетки в допълнение към туморните клетки [76].

Въпреки че някои проучвания показват, че активирането на TIMP-1 играе защитна роля чрез инхибиране на активирането на MMP, някои други проучвания подчертават, че повишеното активиране на TIMP-1 води до възпалителен отговор чрез увеличаване на експресията на провъзпалителни цитокини [77,78]. Подобреното активиране на TIMP-1 и повишеното производство на провъзпалителни цитокини в нашето изследване предполагат, че това явление е потвърдено [79].

5. Изводи

Химиотерапевтиците, които често се препоръчват като лечение от първа линия за рак, представляват значително предизвикателство поради техните нежелани странични ефекти. 5-FU, който се използва за лечение на злокачествени заболявания на гърдата, дебелото черво, ректума, стомаха и панкреаса, има забележителния страничен ефект да причинява стомашно-чревен мукозит. Следователно употребата на лекарства, които могат да се предоставят заедно с химиотерапевтиците, за да се избегнат или намалят тези неблагоприятни ефекти, е от решаващо значение и тази област на изследване все още се проучва. Смятаме, че като използваме ALA в нашите изследвания, сме допринесли за сбора от знания в тази област. В резултат на нашите изследвания открихме, че комбинацията от ALA и 5-FU предизвиква благоприятни промени в параметрите, участващи в контрола на възпалението, заедно с антиоксидантен баланс. Нашите открития показват, че включването на ALA в 5-FU терапията е потенциален вариант за пациенти с рак и гастроентерит.

Авторски принос:DC: Концептуализация, Подреждане на данни, Проучване, Методология, Ресурси, Писане—Подготовка на оригинална чернова, Писане—Преглед и редактиране. A.Ö. ¸S.: Концептуализация, Подреждане на данни, Официален анализ, Придобиване на финансиране, Проучване, Методология, Администриране на проекти, Супервизия, Визуализация, Писане—Подготовка на оригинална чернова, Писане—Преглед и редактиране. SG: Методология, ресурси, писане—преглед и редактиране. KT: Концептуализация, разследване, администриране на проекти, надзор, писане—преглед и редактиране. H. ¸S.: Методология, ресурси, писане—преглед и редактиране. NG: Концептуализация, методология, писане—преглед и редактиране. SS: Концептуализация, Подготовка на данни, Формален анализ, Придобиване на финансиране, Проучване, Методология, Администриране на проекта, Супервизия, Визуализация, Писане—Подготовка на оригинална чернова, Писане—Преглед и редактиране. Всички автори са прочели и са съгласни с публикуваната версия на ръкописа.

Финансиране: Това изследване не е получило външно финансиране

Изявление на институционалния съвет за преглед:Проучването е проведено по Декларацията от Хелзинки и са последвани нейните по-късни изменения. Протоколът за изследване върху животни беше одобрен от Комитета по етика на местните експерименти с животни към Близкоизточния университет (№ 2019/01 на 17 януари 2019 г. и № 2020/11 на 27 ноември 2020 г.).

Декларация за информирано съгласие:Не е приложимо.

Декларация за наличност на данни:Данните, които подкрепят констатациите от това проучване, са достъпни от съответните автори при разумно искане.

Препратки

1. Рошет, Л.; Vergely, C. Алфа-липоева киселина - антиоксидант със защитни действия при сърдечно-съдови заболявания. В системната биология на свободните радикали и антиоксидантите; Laher, I., Ed.; Springer: Берлин/Хайделберг, Германия, 2014 г.; стр. 1523–1536.

2. Рошет, Л.; Ghibu, S.; Muresan, A.; Vergely, C. Алфа-липоева киселина: Молекулярни механизми и терапевтичен потенциал при диабет. Мога. J. Physiol. Pharmacol. 2015, 93, 1021–1027. [CrossRef] [PubMed]

3. Flora, SJS Структурни, химични и биологични аспекти на антиоксидантите за стратегии срещу излагането на метали и металоиди. Oxidative Med. клетка. Лонгев. 2009, 2, 191–206. [CrossRef] [PubMed]

4. Пакър, Л.; Рой, С.; Sen, CK - Липоева киселина: Метаболитен антиоксидант и потенциален редокс модулатор на транскрипцията. В напредъка на фармакологията; Sies, H., Ed.; Academic Press: Cambridge, MA, USA, 1996; Том 38, стр. 79–101.

5. Пакър, Л.; Witt, EH; Tritschler, HJ Алфа-липоева киселина като биологичен антиоксидант. Свободен Радик. Biol. Med. 1995, 19, 227–250. [CrossRef]

6. Пакър, Л.; Кремер, К.; Rimbach, G. Молекулярни аспекти на липоевата киселина в превенцията на усложненията на диабета. Хранене 2001, 17, 888–895. [CrossRef]

7. Шей, КП; Moreau, RF; Смит, EJ; Smith, AR; Hagen, TM Алфа-липоева киселина като хранителна добавка: Молекулярни механизми и терапевтичен потенциал. Biochim. Biophys. Acta 2009, 1790, 1149–1160. [CrossRef] [PubMed]

8. Moungjaroen, J.; Nimmannit, U.; Callery, PS; Wang, L.; Азад, Н.; Липипун, В.; Chanvorachote, P.; Rojanasakul, Y. Реактивни кислородни видове медиират активиране на каспаза и апоптоза, индуцирана от липоева киселина в човешки белодробни епителни ракови клетки чрез Bcl-2 низходяща регулация. J. Pharmacol. Exp. Там. 2006, 319, 1062–1069. [CrossRef]

9. Дозио, Е.; Русчица, М.; Пасафаро, Л.; Dogliotti, G.; Стефани, Л.; Пагани, А.; Демартини, Г.; Еспости, Д.; Fraschini, F.; Magni, P. Естественият антиоксидант алфа-липоева киселина индуцира P27Kip1-зависимо спиране на клетъчния цикъл и апоптоза в MCF-7 човешки ракови клетки на гърдата. Евро. J. Pharmacol. 2010, 641, 29–34. [CrossRef]

10. Wenzel, U.; Nickel, A.; Daniel, H. - Липоевата киселина индуцира апоптоза в човешки ракови клетки на дебелото черво чрез увеличаване на митохондриалното дишане със съпътстващо генериране на O2 -. Апоптоза 2005, 10, 359–368. [CrossRef]

11. Cai, X.; Чен, X.; Уанг, X.; Xu, C.; Guo, Q.; Жу, Л.; Жу, С.; Xu, J. Предзащитен ефект на липоева киселина върху нараняване, предизвикано от H2O2 в IPEC-J2 клетки. Mol. клетка. Biochem. 2013, 378, 73–81. [CrossRef]

12. Бустаманте, Дж.; Лодж, JK; Marcocci, L.; Tritschler, HJ; Packer, L.; Rihn, BH - Липоева киселина в чернодробния метаболизъм и заболяване. Свободен Радик. Biol. Med. 1998, 24, 1023–1039. [CrossRef]

13. Арпаг, Х.; Гюл, М.; Айдемир, Й.; Атила, Н.; Yi ˘gitcan, B.; Чакир, Т.; Polat, C.; ¸Sehirli, Ö.; Sayan, M. Защитни ефекти на алфа-липоевата киселина върху индуцираното от метотрексат окислително белодробно увреждане при плъхове. J. Разследване. Surg. 2018, 31, 107–113. [CrossRef] [PubMed]

14. Чакър, Т.; Баштюрк, А.; Polat, C.; Aslaner, A.; Durgut, H.; ¸Sehirli, A.Ö.; Гюл, М.; Ö ˘günç, AV; Гюл, С.; Сабункуоглу, MZ; et al. Предотвратява ли алфа липоевата киселина черния дроб от индуцирано от метотрексат окислително увреждане при плъхове? Acta Cir. Сутиени. 2015, 30, 247–252. [CrossRef] [PubMed]

15. Kermeo ˘glu, F.; Sayıner, S.; ¸Sehirli, A.Ö.; Савтекин, Г.; Aksoy, U. Дали липоевата киселина е терапевтично ефективна срещу експериментално индуциран остър пулпит при плъхове? Aust. Endod. J. 2022. [CrossRef] [PubMed]

16. Шехирли, А.; Аксой, У.; Кермеоглу, Ф.; Календер, А.; Савтекин, Г.; Ozkayalar, H.; Sayiner, S. Защитен ефект на алфа-липоевата киселина срещу индуцирано от апикален периодонтит сърдечно увреждане при плъхове. Евро. J. Oral Sci. 2019, 127, 333–339. [CrossRef] [PubMed]

17. Моура, FA; de Andrade, KQ; дос Сантос, JCF; Goulart, MOF Липоева киселина: нейната антиоксидантна и противовъзпалителна роля и клинични приложения. Curr. Връх. Med. Chem. 2015, 15, 458–483. [CrossRef]

18. Аксой, У.; Савтекин, Г.; ¸Sehirli, A.Ö.; Kermeo ˘glu, F.; Календер, А.; Özkayalar, H.; Sayıner, S.; Orhan, K. Ефекти от терапията с алфа-липоева киселина върху експериментално индуциран апикален периодонтит: биохимичен, хистопатологичен и микро-CT анализ. Вътр. Endod. J. 2019, 52, 1317–1326. [CrossRef]

19. Ел Барки, А.; Хюсеин, С.; Мохамед, Т. Мощният антиоксидант алфа липоева киселина. J. Plant Chem. Екофизиол. 2017, 2, id1016.

20. Брей, Ф.; Laversanne, М.; Weiderpass, E.; Soerjomataram, I. Все по-нарастващото значение на рака като водеща причина за преждевременна смърт в световен мащаб. Рак 2021, 127, 3029–3030. [CrossRef]

21. Epstein, JB; Thariat, J.; Bensadoun, R.-J.; Barasch, A.; Мърфи, бакалавърска степен; Колник, Л.; Popplewell, L.; Maghami, E. Орални усложнения на рака и терапията на рака. CA Cancer J. Clin. 2012, 62, 400–422. [CrossRef]

22. Fauci, AS; Kasper, DL; Лонго, DL; Braunwald, E.; Hauser, SL; Jameson, JL Harrison's Internal Medicine, 17th Edition.—От AS Fauci, DL Kasper, DL Longo, E. Braunwald, SL Hauser, JL Jameson и J. Loscalzo. Стажант. Med. J. 2008, 38, 932. [CrossRef]

23. Stringer, AM; Гибсън, RJ; Bowen, JM; Логан, RM; Yeoh, ASJ; Keefe, DMK Мукозит, предизвикан от химиотерапия: Ролята на стомашно-чревната микрофлора и муцините в луминалната среда. J. Подкрепа. Oncol. 2007, 5, 259–267.

24. Питърсън, Делавер; Бенсадун, RJ; Roila, F. Управление на орален и стомашно-чревен мукозит: Насоки за клинична практика на ESMO. Ан. Oncol. 2011, 22 (Допълнение S6), vi78–vi84. [CrossRef] [PubMed]

25. Чалаби-Дчар, М.; Fenouil, Т.; Machon, C.; Винсент, А.; Catez, F.; Марсел, В.; Mertens, HC; Saurin, J.-C.; Буве, П.; Guitton, J.; et al. Нов поглед върху старо лекарство, 5-флуороурацил: неочакван РНК модификатор с интригуващо въздействие върху съдбата на раковите клетки. NAR Рак 2021, 3, zcab032. [CrossRef] [PubMed]

26. Медейрос, ADC; Azevedo, Í.M.; Лима, ML; Filho, IA; Moreira, MD Ефекти на симвастатин върху 5-индуциран от флуороурацил стомашно-чревен мукозит при плъхове. преп. полк. сутиени. Cir. 2018, 45, e1968. [CrossRef]

27. Муха, П.; Skoczy´nska, A.; Małecka, М.; Hikisz, P.; Budzisz, E. Преглед на антиоксидантната и противовъзпалителната активност на избрани растителни съединения и техните комплекси с метални йони. Молекули 2021, 26, 4886. [CrossRef]

28. Сонис, ST Патобиология на мукозит. Семин. Oncol. Nurs. 2004, 20, 11–15. [CrossRef]

29. Бенито-Мигел, М.; Blanco, MD; Gómez, C. Оценка на последователна комбинация от 5-наночастици хитозан, заредени с флуороурацил, и ALA-фотодинамична терапия върху клетъчна линия HeLa. Фотодиагностика Photodyn. Там. 2015, 12, 466–475. [CrossRef]

30. Дьорсам, Б.; Гьодер, А.; Seiwert, N.; Каина, Б.; Fahrer, J. Lipoic Acid индуцира P53-независима клетъчна смърт в клетки на колоректален рак и потенцира цитотоксичността на 5-Fluorouracil. Арх. Токсикол. 2015, 89, 1829–1846. [CrossRef]

31. Шехирли, О.; ¸Sener, E.; Çetinel, ¸S.; Юксел, М.; Гедик, Н.; ¸Sener, G. - Липоевата киселина предпазва от бъбречна исхемия-реперфузионно увреждане при плъхове. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2008, 35, 249–255. [CrossRef]

32. Шехирли, О.; Татлидеде, Е.; Юксел, М.; Erzik, C.; Çetinel, S.; Yeˇgen, B.Ç.; ¸Sener, G. Антиоксидантен ефект на алфа-липоевата киселина срещу индуцирана от етанол ерозия на стомашната лигавица при плъхове. Фармакология 2008, 81, 173–180. [CrossRef]

33. Ким, SH; Chun, HJ; Choi, HS; Ким, ES; Keum, B.; Seo, YS; Jeen, YT; Лий, HS; Хм, SH; Kim, CD Урсодезоксихолевата киселина отслабва 5-индуцирания от флуороурацил мукозит при модел на плъх. Oncol. Lett. 2018, 16, 2585–2590. [CrossRef] [PubMed]

34. Omran, AR Епидемиологичният преход: Теория за епидемиологията на промяната на населението. Milbank Q. 2005, 83, 731–757. [CrossRef] [PubMed]

35. Герстен, О.; Wilmoth, JR Раковият преход в Япония от 1951 г. насам. Demogr. Рез. 2002, 7, 271–306. [CrossRef]

36. Gilman, A. Първоначалното клинично изпитване на азотен иприт. Am. J. Surg. 1963, 105, 574–578. [CrossRef]

37. Grem, JL 5-Fluorouracil: Четиридесет и повече и все още тиктака. Преглед на неговото предклинично и клинично развитие. разследване. N. Drugs 2000, 18, 299–313. [CrossRef] [PubMed]

38. Noordhuis, P.; Holwerda, U.; ван дер Уилт, CL; van Groeningen, CJ; Смид, К.; Meijer, S.; Pinedo, HM; Peters, GJ 5-Включване на флуороурацил в РНК и ДНК във връзка с инхибирането на тимидилат синтазата при човешки колоректален рак. Ан. Oncol. 2004, 15, 1025–1032. [CrossRef]

39. Wyatt, MD; Wilson, DM Участие на възстановяването на ДНК в отговора на 5-флуороурацил. клетка. Mol. Life Sci. 2009, 66, 788–799. [CrossRef]

40. Кернс, RA; Харис, IS; Mak, TW Регулиране на метаболизма на раковите клетки. Нац. Rev. Cancer 2011, 11, 85–95. [CrossRef]

41. Panis, C.; Ерера, ACSA; Викторино, VJ; Кампос, ФК; Freitas, LF; де Роси, Т.; Колорадо Симао, AN; Cecchini, AL; Cecchini, R. Оксидативен стрес и хематологични профили на пациенти с напреднал рак на гърдата, подложени на химиотерапия с паклитаксел или доксорубицин. Рак на гърдата Res. лечение. 2012, 133, 89–97. [CrossRef]

42. Conklin, KA Свободни радикали: плюсовете и минусите на антиоксидантите, химиотерапията на рака и антиоксидантите. J. Nutr. 2004, 134, 3201S–3204S. [CrossRef]

43. Хес, JA; Khasawneh, MK Метаболизъм на рака и оксидативен стрес: Прозрения за карциногенезата и химиотерапията чрез недихидрофолат редуктазните ефекти на метотрексат. BBA Clin. 2015, 3, 152–161. [CrossRef] [PubMed]

44. Ян, XX; Li, HL; Zhang, YT; Wu, SY; Lu, HL; Ю, XL; Meng, FG; Sun, JH; Gong, LK Нова рекомбинантна MS-супероксид дисмутаза облекчава 5-индуцирания от флуороурацил чревен мукозит при мишки. Acta Pharmacol. грях. 2020, 41, 348–357. [CrossRef] [PubMed]

45. Надханан, RR; Abimosleh, SM; Su, YW; Scherer, MA; Хауърт, GS; Xian, CJ Диетична добавка с масло от Emu потиска 5-индуцираното от химиотерапията с флуороурацил възпаление, образуването на остеокласти и загубата на кост. Am. J. Physiol. Ендокринол. Metab. 2012, 302, E1440–E1449. [CrossRef] [PubMed]

46. ​​Рапа, SF; Magliocca, G.; Пепе, Г.; Amodio, G.; Autore, G.; Кампилия, П.; Marzocco, S. Защитен ефект на нар върху оксидативен стрес и възпалителна реакция, предизвикана от 5-флуороурацил в човешки кератиноцити. Антиоксиданти 2021, 10, 203. [CrossRef]

47. Рашид, С.; Али, Н.; Nafees, S.; Хасан, SK; Sultana, S. Намаляване на 5-индуцирана от флуороурацил бъбречна токсичност от Chrysin чрез насочване към оксидативен стрес и апоптоза при плъхове Wistar. Food Chem. Токсикол. 2014, 66, 185–193. [CrossRef]

48. Ал-Хенхена, Н.; Халифа, SAM; Ying, RPY; Хасандарвиш, П.; Rouhollahi, E.; Al-Wajeeh, NS; Али, ХМ; Абдула, MA; El-Seedi, HR Химиопревантивни ефекти на екстракт от листа на Strobilanthes Crispus върху индуцирани от азоксиметан аберантни криптни огнища в дебелото черво на плъх. Sci. Отговор 2015, 5, ср.13312. [CrossRef]

49. Кютюк, С.Г.; Nazıro ˘glu, M. Селенът намалява индуцираната от доцетаксел клетъчна смърт, оксидативния стрес и възпалението в ларинготрахеалния епител на мишката. Biol. Trace Elem. Рез. 2020, 196, 184–194. [CrossRef]

50. Ма, З.; Xu, L.; Лиу, Д.; Джан, X.; Ди, С.; Li, W.; Джан, Дж.; Reiter, RJ; Han, J.; Ли, X.; et al. Използване на мелатонин за облекчаване на страничните ефекти от химиотерапията: потенциално добър партньор за лечение на рак с остаряването. Оксид. Med. клетка. Лонгев. 2020, 2020, 1–20. [CrossRef]

51. Бхаттачария, А.; Chattopadhyay, R.; Митра, С.; Crowe, SE Оксидативен стрес: основен фактор в патогенезата на стомашно-чревни мукозни заболявания. Physiol. Rev. 2014, 94, 329–354. [CrossRef]

52. Каплан, К.А.; Odabasoglu, F.; Халичи, З.; Халичи, М.; Кадирчи, Е.; Аталай, Ф.; Айдън, О.; Cakir, A. Алфа-липоевата киселина предпазва от индометацин-индуцирана стомашна оксидативна токсичност чрез модулиране на антиоксидантната система. J. Food Sci. 2012, 77, H224–H230. [CrossRef]

53. Piechota-Polanczyk, A.; Zieli ´nska, М.; Piekielny, D.; Fichna, J. Влиянието на липоевата киселина върху Caveolin-1-регулираните антиоксидантни ензими в миши модел на остър улцерозен колит. Biomed. Pharmacother. 2016, 84, 470–475. [CrossRef] [PubMed]

54. Парк, CH; Юн, HR; Лий, Дж.; Лий, К.-У.; Парк, J.-Y.; Koh, E.-H.; Ким, Х.-С. Подобрена ефикасност на потискане на апетита чрез частици липоева киселина, получени чрез нанораздробяване. Drug Dev. Ind. Pharm. 2009, 35, 1305–1311. [CrossRef] [PubMed]

55. Wei, L.; Wang, J.; Ян, Л.; Shui, S.; Wang, L.; Zheng, W.; Лиу, С.; Liu, C.; Zheng, L. Sulforaphane Attenuates 5-Fluorouracil индуцирано чревно увреждане при мишки. J. Функц. Храни 2020, 69, 103965. [CrossRef]

56. Иномата, А.; Хорий, И.; Suzuki, K. 5-Чревна токсичност, предизвикана от флуороурацил: какво определя тежестта на увреждането на епитела на мишите чревни крипти? Токсикол. Lett. 2002, 133, 231–240. [CrossRef]

57. Коренага, Д.; Хонда, М.; Ясуда, М.; Инуцука, С.; Nozoe, Т.; Tashiro, H. Повишената чревна пропускливост корелира със стомашно-чревната токсичност сред съставите на флуороурациловия аналог Tegafur при плъхове. Евро. Surg. Рез. 2002, 34, 351–356. [CrossRef] [PubMed]

58. Фан, П.; Тан, Й.; Джин, К.; Lin, C.; Xia, S.; Хан, Б.; Джан, Ф.; Wu, L.; Ma, X. Допълнителната липоева киселина облекчава диарията след отбиване чрез намаляване на чревната пропускливост при плъхове. J. Anim. Physiol. Anim. Nutr. 2017, 101, 136–146. [CrossRef] [PubMed]

59. Колгази, М.; Яхович, Н.; Юксел, М.; Ercan, F.; Alican, I. -Липоевата киселина модулира чревното възпаление, предизвикано от тринитробензен сулфонова киселина при плъхове. J. Gastroenterol. Hepatol. 2007, 22, 1859–1865. [CrossRef] [PubMed]

60. Триведи, PP; Jena, GB Роля на -липоевата киселина в индуциран от декстран сулфат натрий улцерозен колит при мишки: Проучвания върху възпаление, оксидативен стрес, увреждане на ДНК и фиброза. Food Chem. Токсикол. 2013, 59, 339–355. [CrossRef]

61. Хасан, А.; Ибрахим, А.; Мбоджи, К.; Coëffier, M.; Ziegler, F.; Bounoure, F.; Chardigny, JM; Скиба, М.; Savoye, G.; Déchelotte, P.; et al. Формула, богата на линоленова киселина, намалява оксидативния стрес и възпалението чрез регулиране на NF-KB при плъхове с индуциран от TNBS колит. J. Nutr. 2010, 140, 1714–1721. [CrossRef]

62. Gomaa, AMS; Абд Ел-Моталеб, NA; Aamer, HA Антиоксидантна и противовъзпалителна активност на алфа липоевата киселина предпазва от индометацин-индуцирана стомашна язва при плъхове. Biomed. Pharmacother. 2018, 101, 188–194. [CrossRef]

63. Curra, М.; Мартинс, MAT; Lauxen, IS; Pellicioli, ACA; Sant'Ana Filho, M.; Павеси, VCS; Carrard, VC; Martins, MD Ефект на локална лайка върху имунохистохимичните нива на IL-1 и TNF- при 5-индуциран от флуороурацил орален мукозит при хамстери. Рак Chemother. Pharmacol. 2013, 71, 293–299. [CrossRef] [PubMed]

64. Акюз, С.; Yasar, NF; Узун, О.; Пекер, КД; Сунамак, О.; Думан, М.; Sehirli, AO; Yol, S. Ефекти на мелатонина върху заздравяването на анастомозата на дебелото черво след химиотерапия при плъхове. Сингап. Med. J. 2018, 59, 545–549. [CrossRef] [PubMed]

65. ¸Sehirli, Ö.; Тозан, А.; Омуртаг, Г.З.; Cetinel, S.; Contuk, G.; Гедик, Н.; ¸Sener, G. Защитен ефект на ресвератрол срещу индуциран от нафталин оксидативен стрес при мишки. Екотоксикол. Environ. Саф. 2008, 71, 301–308. [CrossRef] [PubMed]

66. ¸Sehirli, A.Ö.; Татлидеде, Е.; Юксел, М.; Çetinel, ¸S.; Erzik, C.; Йеген, Б.; ¸Sener, G. Защитни ефекти на алфа-липоевата киселина срещу окислително увреждане при TNBS-индуциран колит. Erciyes Med. J. 2009, 31, 15–26.

67. Pittayapruek, P.; Meephansan, J.; Прапапан, О.; Комине, М.; Ohtsuki, M. Роля на матричните металопротеинази във фотостареенето и фотокарциногенезата. Вътр. J. Mol. Sci. 2016, 17, 868. [CrossRef] [PubMed]

68. Алисън, MR; Лим, С.; Houghton, JM Клетки, получени от костен мозък и епителни тумори: Повече от просто възпалителна връзка. Curr. мнение Oncol. 2009, 21, 77–82. [CrossRef]

69. Чен, Q.; Джин, М.; Янг, Ф.; Zhu, J.; Xiao, Q.; Zhang, L. Матрични металопротеинази: възпалителни регулатори на поведението на клетките при васкуларно образуване и ремоделиране. Медиат. Възпаление. 2013, 2013, 928315. [CrossRef]

70. Пайва, KBS; Granjeiro, JM Ремоделиране и развитие на костната тъкан: Фокус върху функциите на матричната металопротеиназа. Арх. Biochem. Biophys. 2014, 561, 74–87. [CrossRef]

71. Нисинен, Л.; Kähäri, V.-M. Матриксни металопротеинази при възпаление. Biochim. Biophys. Acta Gen. Subj. 2014, 1840, 2571–2580. [CrossRef]

72. Чавдар, З.; Озбал, С.; Челик, А.; Ергур, BU; Гунели, Е.; Ural, C.; Камсари, Т.; Guner, GA Ефектите на алфа-липоевата киселина върху дейностите на MMP-2 и MMP-9 в модел на бъбречна исхемия на плъх и повторна перфузия. Биотехнология. Histochem. 2014, 89, 304–314. [CrossRef]

73. Калкан, Т.; Bintepe, C.; Юрекли, И.; Ersoy, N.; Багрияник, Х.А.; Reel, B. Алфа липоевата киселина инхибира оксидативния стрес и повишената регулация на MMPS в човешки сафенозни венозни присадки. Атеросклероза 2020, 315, e249. [CrossRef]

74. Шарма, А.; Кумар, Д.; Moore, RM; Дешмук, А.; Mercer, BM; Мансур, JM; Мур, Дж. Дж. Стимулиращият фактор на колонията на гранулоцитните макрофаги (GM-CSF), критичният междинен продукт за отслабване на феталната мембрана, предизвикано от възпаление, упражнява основно своя отслабващ ефект върху хориодецидуата, а не върху амниона. Плацента 2020, 89, 1–7. [CrossRef] [PubMed]

75. Tsou, PS; Balogh, B.; Pinney, AJ; Zakhem, G.; Lozier, A.; Амин, MA; Стинсън, Вашингтон; Schiopu, E.; Khanna, D.; Фокс, DA; et al. Липоевата киселина играе роля при склеродермия: Прозрения, получени от дермални фибробласти на склеродермия. Arthritis Res. Там. 2014, 16, 411. [CrossRef] [PubMed]

76. Herszényi, L.; Хриц, И.; Lakatos, G.; Варга, МЗ; Tulassay, Z. Поведението на матричните металопротеинази и техните инхибитори при колоректален рак. Вътр. J. Mol. Sci. 2012, 13, 13240–13263. [CrossRef]

77. Песен, Л.; Джоу, X.; Jia, HJ; Ду, М.; Джан, JL; Li, L. Ефект на HGC-MSC от човешка стомашна ракова тъкан върху клетъчна пролиферация, инвазия и епителен-мезенхимален преход в туморна тъкан на мишки, носещи рак на стомаха. Азиатски пак. J. Trop. Med. 2016, 9, 796–800. [CrossRef]

78. Knight, BE; Козловски, Н.; Havelin, J.; Кинг, Т.; Crocker, SJ; Йънг, EE; Baumbauer, KM TIMP-1 намалява развитието на възпалителна болка чрез ММР-зависими и рецепторно-медиирани клетъчни сигнални механизми. Преден. Mol. Neurosci. 2019, 12, 220. [CrossRef]

79. Буньо, М.; Witek, B.; Берета, Дж.; Берета, М.; Едуардс, DR; Кордула, Т. Препрограмиране на експресионни профили на TIMP-1 и TIMP-3 в мозъчни микроваскуларни ендотелни клетки и астроцити в отговор на провъзпалителни цитокини. FEBS Lett. 1999, 448, 9–14. [CrossRef]

【За повече информация:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】