Контакт:jerry.he@wecistanche.com

Михаил В. Благосклонен

Цистанче има ефект против стареене

През 2007 г. подадох заявка за патент, в която се твърдеше, че локалният рапамицин (напр. под формата на крем или мехлем)

https://patents.google.com/patent/WO2008022256A2/enможе да се използва за профилактика и лечениекожатастареене. Потенциалните показания включват различни видове старчески петна, бръчки, фотосъстаряванекожатаи други свързани с възрастта кожни заболявания. Патентът не беше предоставен, нито пък козметичните компании проявиха интерес да следват този път за разработване на продукти. Стареенето на клетките традиционно се разглежда като спиране на растежа. Изглеждаше странно, че рапамицинът, лекарство, което инхибира растежа, може да инхибира клетъчното стареене. Въпреки това работи, защото всъщност стареенето е продължение на растежа, когато истинският растеж е невъзможен [1]; с други думи, стареенето е "усукан" растеж [2]. В един вълнуващ „обрат“ тези твърдения наскоро бяха потвърдени в клинично изпитване от Chung et al. [3], което ще обсъдя по-късно.

Дори през 2007 г. идеята за локално използване на рапамицин не беше нова [4, 5]. (Новото в моето приложение беше идеята за използване на локален рапамицин катоанти-стареенелекарство застареене кожата[1]). Досега има десетки статии, описващи терапевтичната употреба на рапамицин (сиролимус) при пациенти с кожни заболявания като лимфни малформации, съдови аномалии, ангиофиброма на лицето и псориазис [6- 13]. Тези заболявания са лекувани при деца и млади хора. В едно проучване локалният рапамицин в ниски дози (0.003- 0.015 процента) намалява лицевите ангиофиброми при млади възрастни. Нямаше системна абсорбция на рапамицин (нивата в кръвта бяха<1.0 ng/ml)="">

Връщайки се към клетъчното стареене, сигнализирането в пътя на mTOR (Target of Rapamycin) задвижва растежа на клетъчната маса и поддържа прогресията на клетъчния цикъл. Клетките растат и се делят, балансирайки растежа. Но когато клетъчният цикъл е внезапно блокиран от p16 или p21, mTOR задвижва подобна на растежа конверсия от обратимо спиране (покой) към стареене [2, 14]. Накратко, mTOR стимулира сероконверсията [15]. Рапамицин и неговите аналози, както и пан-mTOR инхибиторите, потискат нулевата конверсия, като по този начин поддържат клетките в младо здраво състояние. Освен това, тези лекарства предотвратяват загубата на пролиферативния потенциал на клетките, което се счита за строго определение на стареенето [2, 15]. Сероконверсията в стволовите клетки води до изчерпване на стволовите клетки [16, 17]. Хипертрофията, предизвикана от mTOR, може да бъде последвана от атрофия в крайните стадии. Клетъчната хиперфункция в крайна сметка води до клетъчно изтощение и вторичен функционален спад [1].

Потискането на клетъчното стареене от рапамицин е демонстрирано в множество проучвания както in vivo, така и in vitro [18-30] и вижте за препратки [15]. In vitro рапамицинът забавя превръщането в стареене приблизително 3-кратно [14]; не го потиска напълно. По-специално в това отношение, в най-чувствителния към рапамицин миши модел на митохондриална болест, рапамицинът удължава максималната продължителност на живота с почти 3-кратно [31].

Точно както in vitro сероконверсията е продължение на растежа на организмастареенее непреднамерено и вредно продължение на растежа на развитието след развитието [1, 32]. Тези объркани квазипрограми неизбежно водят до заболявания, свързани с възрастта, които включват състояния, вариращи от затлъстяване, рак и болестта на Алцхаймер докожатапетна, бръчки и себорейни кератози. mTOR задвижва героконверсия, увеличавайки клетъчната функционалност (напр. секреторния фенотип, свързан със стареенето). Трябва да се отбележи, че това повишаване на клетъчната активност може да причини вторично изтощение, увреждане на тъканите и намалена функция на органите; например хипертрофията може да бъде последвана от атрофия на по-късни етапи. С други думи, свързаните с възрастта заболявания и състояния, първоначално причинени от хиперфункция, управлявана от mTOR, в крайна сметка водят до увреждане на органи и функционален спад [1, 33]. Подобни квазипрограми са описани дори в червея [34- 36]. Накратко,стареенее непреднамерено и вредно продължение на програми за развитие, задвижвани отчасти от mTOR. За да бъде ясно, не е необходимо активността на mTOR да се увеличава с възрастта, просто поддържането й на толкова високо ниво, колкото по време на развитието, е достатъчно, за да причини заболяване. Въпреки своята простота, този модел точно прогнозира, че рапамицинът ще удължи живота и ще забави болестите. Наистина, след първоначалните публикации [18, 37, 38, 39], многобройни проучвания потвърдиха, че рапамицинът удължава живота при мишки (вижте за препратки [40-44]). В този контекст е предвидимо, че рапамицинът ще се забавикожатастареене. Въпреки това, освен ако рапамицинът не се обърнекожатастареенето, а не просто забавянето му, ефектът ще бъде трудно да се документира. Това е така, защото пациентът не може да служи като самоконтрол (плацебо контрол), освен ако рапамицинът не обърне стареенето, което би било лесно за откриване. Тази трудност обаче може да бъде преодоляна чрез сравняване на нетретирана ръка с ръка, лекувана с локално приложен рапамицин при същия субект. Това е подходът, възприет от Chung et al. в тяхното проучване, което установи, че лечението с крем, съдържащ рапамицин, подобрява фотостареенето на кожата икожататонус, намалени фини бръчки, увеличен дермален обем и намалено увисване накожата[3]. Тези разлики между третираните и нетретираните ръце се откриват след 4 месеца от лечението [3]. За съжаление, проучването изключва пациенти с диабет, въпреки че терапевтичният ефект вероятно би бил по-значим при пациенти с диабет, като се има предвид, че mTOR е свръхактивиран при това заболяване. В допълнение, не е ясно дали рапамицинът е обърнал кожатастареенеи подобрява кожата или просто забавя развитието на кожатастареене. В последния сценарий разликата между третираните и нетретираните ръце се дължи на прогресирането на стареенето на нетретираните ръце. В комбинация с плацебо/лечение са необходими и сравнения на специфични аномалии преди и след лечението. Въпреки тези отворени въпроси проучването е забележително [3].

Като козметично средство, кремът, съдържащ рапамицин, може да се прилага върху избрани зони, като ръцете и лицето, особенокожатазасегнати от старчески петна и патологии. Не трябва да се прилага върху цялата повърхност на кожата на тялото. За да повлияе на цялотокожатаповърхност, системната употреба на рапамицин вероятно би била по-добър вариант, тъй като много прояви на кожатастарееневероятно се дължат на системен организъмстареенеи болест; кожатастареенене е изключително локален процес. И най-важното, системната употреба на рапамицин увеличава продължителността на живота и намалява заболяването. Това само по себе си е толкова важно, че само локалната употреба на рапамицин може да изглежда недостатъчна. От друга страна, локалното приложение на всяко лекарство е по-безопасно от системното приложение. Все пак, най-добрата стратегия в някои случаи може да бъде едновременното системно и локално приложение на рапамицин в избрани области накожата, особено области, където има признаци на стареене. Въпреки това, като се има предвид, че повечето лекари се страхуват от системно лечение с рапамицин [45], очаквам, че локалната употреба на рапамицин ще стане широко разпространена, ако регулаторните препятствия могат да бъдат преодолени. Дали кремът с рапамицин трябва да бъде лечение с рецепта или козметика без рецепта вероятно ще бъде въпрос на дебат.