Обосновка и дизайн на проекта за прецизна медицина на бъбреците.

Резюме

Хроничното бъбречно заболяване (CKD) и острото бъбречно увреждане (AKI) са чести, хетерогенни и болестни заболявания. Механичното характеризиране на ХБН и ОПП при пациенти може да улесни прецизния медицински подход към превенцията, диагностиката и лечението. Проектът за прецизна медицина на бъбреците има за цел етично и безопасно получаване на бъбречни биопсии от участници с ХБН или AKI, създаване на референтен бъбречен атлас и характеризиране на подгрупите на заболяването за стратифициране на пациентите въз основа на молекулярните характеристики на заболяването, клиничните характеристики и свързаните резултати. Допълнителна цел е да се идентифицират критични клетки, пътища и цели за нови терапии и превантивни стратегии. Този проект е многоцентрово проспективно кохортно проучване на възрастни с ХБН или AKI, които са подложени на протоколна бъбречна биопсия за изследователски цели.

Това изследване се фокусира върху бъбречни заболявания, които са най-разпространени и следователно значително обременяват общественото здраве, включително ХБН, приписвана на диабет или хипертония, и AKI, приписвана на исхемични и токсични увреждания. Референтни бъбречни тъкани (например биопсии от жив донор на бъбрек) също ще бъдат оценени. Традиционната и дигиталната патология ще бъдат комбинирани с транскриптомичен, протеомен и метаболомичен анализ на бъбречната тъкан, както и дълбоко клинично фенотипизиране за контролиран и неконтролиран анализ на подгрупи и анализ на системната биология. Участниците ще бъдат проследени проспективно в продължение на десет години, за да се установят клиничните резултати. Типовете, местоположенията и функциите на клетките ще бъдат характеризирани по отношение на здравето и болестта в отворен онлайн атлас на бъбречна тъкан с възможност за търсене. Всички данни от проекта за прецизна медицина на бъбреците ще бъдат лесно достъпни за широко използване от учени, клиницисти и пациенти.

Острото бъбречно увреждане е внезапно влошаване на бъбречната функция поради различни фактори. Това може да бъде причинено от фактори като инфекция, лекарства, блокиране на бъбреците, реакция на кръвопреливане, травма, бъбречна исхемия и др. При навременно лечение бъбречната функция обикновено се възстановява, но ако бъбреците са сериозно увредени, могат да се развият симптоми на хронично бъбречно заболяване. Според нашето откритие Cistanche повлиява остро бъбречно увреждане, Cistanche също съдържа различни естествени съединения и аминокиселини, които могат да защитят структурата и функцията на бъбречните тубулни клетки и да насърчат възстановяването и регенерацията на бъбречните тубулни клетки, като по този начин насърчават възстановяването и възстановяване на бъбрека.

Click cistanche tubulosa ползи

Отказ от отговорност на издателя:

Това е PDF файл на статия, която е претърпяла подобрения след приемането, като добавяне на заглавна страница и метаданни и форматиране за четливост, но все още не е окончателната версия на записа. Тази версия ще бъде подложена на допълнително редактиране, набор и преглед, преди да бъде публикувана в окончателния си вид, но ние предоставяме тази версия, за да предоставим ранна видимост на статията. Моля, имайте предвид, че по време на производствения процес могат да бъдат открити грешки, които биха могли да повлияят на съдържанието, и всички законови откази от отговорност, които се отнасят за списанието, се отнасят.

Разкрития

IHdB докладва консултации за Boehringer-Ingelheim, Cyclerion Therapeutics, George Clinical, Goldfinch Bio и Ironwood. JK докладва консултации за Aethlon; AM Pharma; Astute Medical/bioMérieux; Астелас; Balmes трансплантация; Бакстър; цитосорбенти; GE; Hepa Wash; Indalo Therapeutics; жафрон; Lowell Therapeutics; Малинкродт; MDSG; Nxstage; онкогна; Оксфорд PG; PhotoPhage; Потреро; RenalSense; TES Pharma и дялово участие във PhotoPhage. KK докладва консултативен съвет за Goldfinch Bio, Бостън. SR докладва консултативен съвет за Bayer. JS съобщава за връзка с Maze и Goldfinch Bio. KS отчита капитала в SygnaMap. KT докладва консултации за Eli Lilly, Boehringer-Ingelheim, AstraZeneca, Goldfinch Bio, Gilead, Novo Nordisk и Bayer. SW докладва за връзки с Harvard Clinical Research Institute/Baim, Cerus, Strataca, Venbio, Taekda, CVS, JNJ, Mass Medical International, GSK, Allena, Wolters Kluewer, Oxidien, Kantum, BioMarin. JH (Himmelfarb) докладва консултации за Pfizer, консултативния съвет за RenalytixAI, Maze Therapeutics, Akebia, Chinook Therapeutics и основател на AKTIV-X.

Ключови думи

хронично бъбречно заболяване; остра бъбречна травма; прецизна медицина; диабет; хипертония.

Въведение

Хроничното бъбречно заболяване (CKD) и острото бъбречно увреждане (AKI) са често срещани болестни заболявания, които водят до значителна тежест за пациентите, техните семейства и обществото. Сред възрастните в Съединените щати разпространението на ХБН достига 14 процента (37 милиона души), с разпространение от 25 процента или повече за тези с диабет или хипертония.1,2 AKI засяга 10-15 процента от всички хоспитализирани пациенти, с особено високи нива на заболеваемост сред пациентите със сепсис и други състояния, изискващи прием в интензивни отделения.3,4 ХБН и AKI могат да прогресират до бъбречна недостатъчност, а хората с ХБН и AKI изпитват високи нива на сърдечно-съдови събития, инфекции и смъртност.4–7 В световен мащаб, в резултат на това ХБН и AKI са свързани с огромна заболеваемост.6

Постигнат е забележителен напредък в разбирането ни за патофизиологията на ХБН и ОПП. Например, многобройни пътища са замесени в развитието на ХБН поради диабет, генотипът на APOL1 е идентифициран като силен детерминант на ХБН при афро-американци и са очертани молекулярни пътища, медииращи исхемичното увреждане на бъбреците.8-11

Въпреки това е доказано, че малко терапии предотвратяват ХБН или нейното прогресиране и понастоящем няма доказан подход за управление за предотвратяване или подобряване на хода на AKI.6 Животинските модели, макар и критични за оценката на механизмите на нараняване, често не рекапитулират точно човешкото заболяване и интервенциите, ефективни в тези модели, не се отнасят непременно до хората.12,13 При хората рядко се познават индивидуалните болестни състояния и засегнатите пътища, отчасти защото бъбречната тъкан не се получава рутинно за анализ в клиничните грижи. Заедно тези препятствия затрудняват приоритизирането на целите за разработване на лекарства, прилагането на ефективни клинични изпитвания на нови терапевтични агенти и превръщането на знанията в здравето на човешките бъбреци.14–17

Обосновката за прецизна медицина за бъбреците

ХБН и AKI се диагностицират и класифицират грубо, базирайки се предимно на изчислената скорост на гломерулна филтрация (eGFR) и екскреция на протеин в урината за ХБН и краткосрочни промени в серумния креатинин и отделянето на урина за AKI.4,18,19 Въпреки че са полезни за стадиране и епидемиология , в тези клинични оценки липсва подробна представа за основните молекулярни механизми или структурни увреждания, които допринасят за хетерогенността на ХБН и ОПП, включително разлики, които могат да допринесат за известни расови и етнически различия в риска от бъбречно заболяване.

Липсата на механична основа в настоящата таксономия на бъбречните заболявания има значителни последици за идентифицирането на нови механизми на заболяването, разработването на терапевтични цели и рутинните клинични грижи. Например, важни молекулярни механизми на човешкото бъбречно заболяване могат да бъдат трудни за откриване, когато присъстват в относително малка подгрупа от пациенти. Освен това, ако една терапия ефективно е насочена към съответен молекулярен механизъм, ползата от това лечение в клинично изпитване или клинична практика може да бъде размита сред пациенти с различни пътища на заболяването, които не са насочени от интервенцията.20 Тази главоблъсканица дава обосновка за разработването на нови дефиниции на заболявания, базирани на молекулярни механизми, позволяващи терапия, насочена към специфичните молекулярни процеси, отговорни за увреждането на бъбреците и неговата прогресия при пациент или подгрупа от пациенти с подобни фенотипове на молекулярно заболяване.

Прецизната медицина се отнася до стратегии за превенция и лечение, които отчитат индивидуалните различия.21 Когато бившият президент Барак Обама обяви Инициативата за прецизна медицина през 2015 г., той посочи прецизната медицина като „предоставяне на правилните лечения, в точното време, всеки път на правилният човек.22" Този подход изисква подробно разбиране на молекулярната основа на здравето и болестта. Напредъкът в технологиите сега предлага безпрецедентна възможност за изследване на критични клетки и пътища чрез дълбоко молекулярно фенотипизиране, включително анализ на ДНК, РНК, протеини и метаболити.

През 2016 г. Националният институт по диабет и храносмилателни и бъбречни заболявания (NIDDK) свика семинар, за да проучи дали и как може да се използва прецизна медицина за подобряване на диагностиката и управлението на ХБН и AKI. В семинара пациенти, клиницисти, академични изследователи, биоетици и представители на индустрията обсъдиха възможности, ресурси и бариери за получаване и изследване на човешки бъбречни тъкани за напредък в бъбречната прецизна медицина. През същата година NIDDK пусна поредица от искания за кандидатстване за проекта за прецизна медицина на бъбреците (KPMP), който започна през есента на 2017 г.

Общи цели

KPMP се стреми да предефинира ХБН и ОПП чрез интегриране на дълбоки молекулярни фенотипове с клинични характеристики, дигитална патология и клинични резултати. По-конкретно, общите цели на KPMP са (1) етично и безопасно получаване на бъбречни биопсии от участници с ХБН или AKI, (2) създаване на референтен бъбречен атлас, (3) характеризиране на подгрупите на заболяването за стратификация на пациентите въз основа на молекулярните механизми на заболяването и свързаните резултати и (4) идентифициране на критични клетки, пътища и цели за нови терапии. В крайна сметка този подход може да позволи диагностицирането на ключови пътища на заболяването на индивидуално ниво, да идентифицира обещаващи цели за интервенция, да улесни оценката на нови интервенции чрез целенасочени клинични изпитвания, да помогне за валидирането на биомаркери за диагностика и лечение и да насърчи прилагането на прецизна медицина за пациенти с ХБН и AKI.

Постигането на целите на KPMP изисква бъбречна тъкан от хора с често срещани форми на ХБН и AKI. Пациенти, които имат ХБН, дължащо се на диабет или хипертония, или ОПП, дължащо се на исхемично или токсично увреждане, рядко се подлагат на бъбречна биопсия или я правят само когато клиничното им представяне е необичайно. В резултат на това проучванията на клинично показани бъбречни биопсии могат да представят твърде много необичайни причини за заболяване или да не успеят да идентифицират най-честите механизми на заболяването. Ефективното оценяване на хетерогенността на проявите на ХБН и ОПП, следователно, изисква включването на нова група от хора, желаещи доброволно да дарят бъбречна тъкан, които иначе вероятно не биха се подложили на бъбречни биопсии като част от обичайните клинични грижи. Съответно, първата цел на KPMP е етично и безопасно получаване на тъкан от такива участници в проучването.

Ключов резултат от KPMP е атлас на бъбреците, който описва клетъчните типове и функциите им при здраве и болести. Атласът ще бъде интерактивен инструмент, който интегрира молекулярни данни с клинично представяне, данни от изображения и клинични резултати. Ще бъде разработена стандартизирана и машинно интерпретируема бъбречна номенклатура (онтология) за подпомагане на споделянето на данни и интегрирането и изграждането на нови инструменти за анализ на данни. Молекулярните данни, генерирани от нови анализи, които са разработени, оптимизирани и внедрени от изследователи на KPMP, ще бъдат интегрирани с дигитална патология и клинични фенотипове, като се използва системен биологичен подход за генериране на нови подтипове на заболяването и цели за терапия (Фигура 1).23,24

Организация на обучението

KPMP включва като цяло пациенти, нефролози, рентгенолози, патолози, доставчици на първична медицинска помощ, интензивисти, изследователски координатори, ръководители на проекти, етика, информатици, изследователи от различни дисциплини и други, инвестирали в подобряване на здравето на хората с бъбречно заболяване. Сайтовете за набиране на персонал и сайтовете за разпитване на тъкани са свързани и организирани от централен център, който съдържа административно ядро, център за координиране на данни и център за визуализация на данни (https://kpmp.org/consortium-members/). Проучването се наблюдава от три независими органа, включително Съвет за наблюдение на безопасността на данните, централен институционален съвет за преглед (Университет на Вашингтон, Сейнт Луис) и свикан от NIDDK външен експертен панел.

Пациентите управляват КПМП

Определяща характеристика на KPMP е установяването на равноправно партньорство с пациенти с бъбречно заболяване. Пациентите са участвали изцяло в KPMP през цялата продължителност и на всички нива на процеса на проектиране.25 Пациентите с бъбречно заболяване бяха включени в семинара на NIDDK за 2016 г. за прецизна медицина на бъбреците, за да насочат етичен и осъществим подход към фокусирани върху изследванията бъбречни биопсии . Пациенти от всички сайтове на KPMP също бяха поканени да присъстват на първото заседание на Управителния комитет на KPMP и първоначалните пациенти впоследствие работиха с изследователите, за да наемат други представители, за да дадат пример за разнообразието на целевите популации на KPMP.

Тъй като изследователският протокол беше разработен, пациентите информираха проучването за най-добрите практики за ангажиране и участваха в изготвянето на формуляра за информирано съгласие на KPMP (Таблица 1). Разработването на протокола беше повлияно от гледната точка на пациента относно предимствата и тежестта на процедурите на изследване. Пациентите силно се застъпиха за включването на разнообразна и представителна популация в проучването, ангажирането на записаните участници в проучването като изследователски партньори и връщането на резултатите от проучването по напълно прозрачен и навременен начин. Пациентите са представени във всеки комитет на KPMP, включително в Управителния комитет, където те активно участват и ръководят като колеги. Тези приноси помогнаха протоколът за изследване да бъде подходящ за потенциални участници и гарантират, че крайните продукти на KPMP ще бъдат оптимално ориентирани към ценностите и предпочитанията на пациентите.

Уча дизайн

KPMP е многоцентрово проспективно кохортно проучване на хора с ХБН или AKI, които се подлагат на протоколна бъбречна биопсия при влизане в проучването. Пълният протокол от проучването и подробните ръководства за процедурите са свободно достъпни на kpmp.org/researcher-resources. KPMP се фокусира върху бъбречните заболявания, които са най-разпространени и следователно значително натоварват общественото здраве. За ХБН това са прояви, клинично приписвани на диабет, хипертония или и двете. За AKI това са прояви, приписвани на сепсис, исхемично или токсично увреждане. Някои пациенти, на които е предложена бъбречна биопсия за клинични показания, могат да изберат да участват в изследователския протокол на KPMP вместо стандартна клинична биопсия и да предоставят допълнителна тъкан за изследователски цели. Въпреки това се очаква, че повечето участници, които доброволно участват в KPMP, иначе не биха преминали през бъбречна биопсия.

Стратегиите за записване включват набиране на персонал от клинични срещи (напр. клиника, спешно отделение или болничен престой), електронни ресурси за здравна информация (напр. съществуващи регистри и електронни здравни досиета) и мрежи на общността и разпространение. Специфичните за обекта подходи оптимизират стратегиите за набиране на персонал според техните местни здравни настройки и целевата група(и) на проучването. Центърът за координиране на данни на KPMP наблюдава демографските характеристики и характеристиките на заболяването на записаните участници, сравнява тези характеристики с тези на основните целеви популации и изпраща тези данни обратно на сайтовете за набиране на персонал, за да даде приоритет на усилията за набиране на персонал, ако е необходимо. За тази цел консултативните съвети на общността във всяко място за набиране на персонал улесняват ангажирането на местните пациенти и групите за застъпничество.

Информираното съгласие се разглежда като продължителен процес, който включва пациенти, доверени съветници на пациентите, клинични доставчици и обучен персонал на KPMP и обхваща дни (за AKI) до седмици (за CKD), в зависимост от клиничното представяне. Процесът включва предоставяне на достъп до обширни образователни материали в допълнение към писмено информирано съгласие и е предназначен да гарантира, че участниците напълно разбират обхвата на изследването и неговите възможни рискове.

Критериите за включване са предназначени да включат популация, която е широко представителна за тези клинични състояния, включително ранни клинични прояви (Таблица 2). За ХБН участниците са ограничени до тези с изчислена GFR по-голяма или равна на 30 mL/min/1,73 m2, за да се увеличи вероятността за идентифициране на аномалии, които инициират и разпространяват относително ранно заболяване, осигурявайки най-голямата възможност за интервенция.

За AKI критериите за допустимост са предназначени да избират участници с минимална основна ХБН, което може да обърка идентифицирането на механизми, специфични за AKI. Освен това пациентите, подложени на перкутанна бъбречна биопсия, трябва да имат повишен серумен креатинин, който е или поддържан, или придружен от данни за паренхимно увреждане,26 докато пациентите, подложени на лапаротомна бъбречна биопсия (обикновено в условията на остро спешно отделение) имат по-широк набор от критерии за включване, предназначени да включват ранно AKI или висок риск от предстоящо AKI. Записани са и специални популации. За ХБН хората с дългогодишен диабет тип 1 без данни за ХБН („резистори“ на диабетно бъбречно заболяване) се оценяват, за да се търсят пътища, свързани със защита от ХБН. За AKI, хора, подложени на проучвателна лапаротомия, които имат данни за ранна бъбречна дисфункция или са изложени на висок риск от развитие на AKI постоперативно, се подлагат на отворена биопсия по време на операцията.

Критериите за изключване са предназначени основно за защита на безопасността на участниците. Тези критерии за изключване се основават на публикувана литература и клиничен опит и се фокусират до голяма степен върху намаляването на риска от кървене (Таблица 2). Допълнителните критерии изключват хора с бъбречни заболявания, които вече са изследвани от други големи кохортни проучвания (напр. хора с гломерулни нарушения и поликистоза на бъбреците) и такива с необичайни клинични сценарии, за които уникални аномалии може да са в основата на заболяването, но за които ще бъдат привлечени недостатъчен брой участници да се направят значими заключения относно патогенезата.

Участниците се проследяват в продължение на 10 години от момента на бъбречната биопсия чрез комбинация от годишни лични посещения за проучване и интервални отдалечени посещения за документиране на клинично важни събития, включително загуба на бъбречна функция, бъбречна недостатъчност, интервални хоспитализации, сърдечно-съдови събития и смъртност ( Таблица 3). Участниците, записани за AKI, имат допълнително лично посещение за проучване три месеца след бъбречна биопсия, за да установят клинично изходно ниво след AKI. Наблюдението на електронните здравни досиета и националните бази данни като Системата за бъбречни данни на Съединените щати и Националния индекс на смъртността ще допълнят тези подходи, особено за по-дългосрочно проследяване. Обширно биохранилище от серум, плазма и циркулиращи левкоцити, запазени за ДНК и РНК анализ, времеви и точкови проби от урина и проби от изпражнения се събират по време на бъбречна биопсия и лични посещения за проучване. Пробите от биохранилище се съхраняват за бъдещи проекти, целящи по-нататъшно разбиране на патогенезата на заболяването и разработване и валидиране на биомаркери, отразяващи хетерогенността на заболяването. Понастоящем няма планове за повтаряне на бъбречни биопсии в KPMP, но това може да се обмисли в бъдеще.

Бъбречна биопсия

В центъра на изследователския протокол на KPMP е бъбречната биопсия, която се използва за генериране на традиционна хистологична диагноза, както и нови молекулярни фенотипове. Етичното поведение при бъбречни биопсии е абсолютно изискване на KPMP и е било в центъра на дискусията по време на планирането и разработването. Като цяло, по време на процеса на планиране, лекарите и учените смятат, че докато бъбречните биопсии в планираните популации могат понякога да дават полезна информация за диагноза или прогноза, повечето отделни участници е малко вероятно да се възползват директно от тяхната биопсия.

Представителите на пациентите изразиха по-широка концепция за потенциални ползи, оценявайки знанието за техния болестен процес, дори ако това не променя медицинската терапия, както и възможността да допринесат алтруистично за своите общности чрез открития. Независимо от потенциалните ползи, бъбречните биопсии са свързани с присъщи рискове, включително риск от сериозни усложнения като необходимост от кръвопреливания, хоспитализация, загуба на бъбрек и смърт. 27,28 KPMP извърши систематичен преглед на усложненията при бъбречна биопсия, за да ги определи количествено. рискове за потенциални участници и техните доставчици.29 Освен това KPMP има за цел да сведе до минимум тези рискове и да ги разкрие чрез цялостен процес на информирано съгласие, който е прозрачен и зачита индивидуалната автономия. В допълнение, KPMP перспективно ще събира данни както за ползите (за участниците, така и за клиничните доставчици) и рисковете, за да прецизира информираното съгласие с течение на времето и да определи по-добре количествено резултатите от биопсията за по-широката общност.

Водещият принцип при извършване на бъбречна биопсия е оптимизирането на безопасността на пациента. Безопасността е подчертана в целия KPMP чрез разработване на култура на безопасност, специфични протоколи, ориентирани към безопасността, и процедури за наблюдение и адаптиране на протокола, ако е необходимо (Таблица 4). Много елементи от протокола за бъбречна биопсия на KPMP са стандартизирани, докато някои елементи са гъвкави, за да съответстват на процедурния опит в отделните сайтове за набиране на KPMP.

Всички перкутанни бъбречни биопсии се извършват от опитни, сертифицирани от KPMP оператори с помощта на 16-мерни игли и насоки за изображения в реално време. Операторите, сертифицирани от KPMP, трябва да докажат, че са извършили 35 биопсии през последните две години с процент на големи усложнения под 10 процента и 85 процента от биопсиите трябва да са били подходящи за диагностициране. Разрешени са максимум пет преминавания, за да се постигне цел от три ядра за биопсия. Операторите могат да бъдат нефролози или рентгенолози. За участниците, подложени на отворена лапаротомия, хирурзите ще извършват биопсии с помощта на 16-игли с директна визуализация на бъбрека. Използват се контролни списъци, за да се гарантира, че всички биопсии се извършват само при подходящи условия, включително гарантиране, че жизнените показатели и лабораторните параметри са в границите на безопасност. Неблагоприятните събития се установяват проспективно и се наблюдават от вътрешна комисия за безопасност и преценка на KPMP, както и от външен съвет за наблюдение на безопасността на данните и единен институционален съвет за преглед.

Обработка и анализ на бъбречна тъкан

Едно от основните предизвикателства пред KPMP е максималното използване на ограничена бъбречна тъкан, налична както за традиционна патологична диагностика, така и за множество молекулярни оценки. За тази цел патолози, изследователи и нефролози, обхващащи всички сайтове на KPMP, предприеха съвместни усилия за разработване на консенсусен протокол за обработка на тъкан от бъбречна биопсия (Фигура 2). Протоколът е базиран на серия от пилотни проучвания и включва строг контрол на качеството на всяка стъпка. Бъбречната биопсична тъкан се сортира от патолог в комплекта за биопсия и най-оптималната биопсична сърцевина се избира за традиционна хистологична оценка с помощта на алгоритми, достъпни на kpmp.org/researcher-resources/. Това диагностично ядро ​​се обработва локално в мястото за набиране на персонал за светлинна микроскопия, имунофлуоресценция и електронна микроскопия и доклад за клинична патология въз основа на това ядро ​​се генерира и връща на участниците и екипа за клинични грижи. Всяка останала тъкан от това ядро ​​след това се изпраща в централно биохранилище за изследователска употреба, за да бъде предоставена на местата за разпит на тъкани за мултиплексирани изображения. Две други ядра се обработват експедитивно за дълбоко молекулярно фенотипиране и се замразяват за транспортиране до централно биохранилище в Мичиганския университет.

Всички обекти официално демонстрират готовност за бъбречна биопсия и запазване на тъкани, включително сертифициране за поддържане на умения. Всички реагенти и консумативи се доставят като стандартизирани, предварително етикетирани комплекти от централното биохранилище. Слайдовете, генерирани в местата за набиране на персонал, се сканират централно за дигитален преглед и анализ, а тъканите, предназначени за изследователски изследвания, се изпращат до централното биохранилище и след това се разпространяват до местата за разпит на тъкани.

Технологии, приложени към изобразяване на обхвата на бъбречната тъкан, транскриптомика, протеомика и пространствена метаболомика (Фигура 2). Очаква се тези технологии да се развиват и да се добавят допълнителни технологии. Контролът на качеството се набляга на цялата обработка и анализ, включително голямо внимание към преаналитичните условия, като обработка и съхранение на тъкани, надеждност на анализа, сравнения между технологиите и промяна и дрейф в анализите във времето.

Референтни бъбречни тъкани

Референтните бъбречни тъкани, разпитани с помощта на KPMP технологии, са необходими за попълване на бъбречен атлас в здраве и осигуряване на контекст за бъбречни заболявания. Нефректомия и бъбречни тъкани от починал донор са използвани в пилотни проучвания на KPMP за оптимизиране на протокола и разработване на първоначална версия на референтен атлас.30,31 Въпреки това, тези методи за доставяне са предмет на артефакти, включително исхемия, която може значително да промени генната експресия и протеина и метаболита съдържание в тъканите. Поради това KPMP разработва партньорства и протоколи за получаване на по-добри източници на здрави референтни бъбречни тъкани от живи донори на бъбрек, както и от хора без клинично изявено бъбречно заболяване, които са подложени на инвазивни бъбречни процедури, например перкутанна нефролитотомия за изолирана нефролитиаза. Тези референтни тъкани ще бъдат обработени и изследвани с помощта на KPMP протоколи и включени в тъканния атлас на KPMP.

Резултати от изследването

KPMP установява набор от резултати, съответстващи на неговите основни цели (Таблица 3). Те започват с оценка на рисковете и ползите от самата бъбречна биопсия, тъй като опитът с бъбречни биопсии в целевите популации е ограничен. Резултатите от бъбречна биопсия се установяват чрез проспективни въпросници, администрирани на участници, клиницисти и изследователи, както и чрез внимателно наблюдение на нежеланите събития. В допълнение, разработването на атлас на бъбречна тъкан с отворен код и молекулярно базирани подтипове на заболявания се считат за изрични резултати от KPMP.

KPMP също така проследява участниците за по-традиционни здравни резултати, включително прогресиране на ХБН, резултати от AKI (за участници в AKI) и други здравни събития, както е определено в таблица 4. Данните за тези резултати се получават чрез наблюдение на електронни здравни досиета, USRDS регистър и националния индекс на смъртността в допълнение към личните и дистанционните учебни посещения. Полагат се всеобхватни усилия за задържане на участниците за клинично проследяване, като представителите на пациентите в KPMP и консултативните съвети на общността на сайта за набиране на персонал играят ключова роля в разработването и прилагането на цялостни планове за ангажиране и задържане.

Размер на извадката

Понастоящем няма достатъчно данни за изчисляване на надеждни оценки на мощността или размери на извадката, необходими за постигане на целите на KPMP. Поради това KPMP планира да запише 200 участници, брой, преценен като безопасен и осъществим предвид сложността на клиничния протокол, по време на първата му фаза (до средата-2022). Биопсиите от тези участници ще бъдат използвани за оценка на безопасността, генериране на първоначални версии на референтния бъбречен атлас (заедно с референтните тъкани) и идентифициране на първоначалните подгрупи заболявания, базирани на механизма. Освен това, биопсии от тези участници ще бъдат използвани за разбиране на променливостта в бъбречните клетки от подобна линия, между различни клетъчни типове, в тъканни проби от един и същ индивид, между индивиди с един и същ подтип на бъбречно заболяване, между подтипове на заболяване и в асоциациите на подтипове на заболяване с клинични резултати за изследваните популации и технологии, използвани от KPMP. Тези данни ще ръководят изчисленията на размера на извадката за бъдеща работа.

Атлас на бъбреците

Нов атлас на бъбречната тъкан, характеризиращ клетъчните типове, местоположението и функциите при здраве и болести, ще бъде централен продукт на усилията на KPMP. Атласът ще интегрира цифрова патология, транскриптомика, протеомика и метаболомика с клинични данни, ще представи набор от курирани мултискаларни дву- и триизмерни карти на бъбречната тъкан и ще предложи инструменти за анализ и визуализация за потребителите (Фигура 3). Ще бъдат разработени онтологии за семантично интегриране на тези компоненти и свързването им с допълнителни ресурси от данни. Атласът ще съдържа данни за референтна тъкан без клинични заболявания, за да помогне за разбирането на структурата и функцията на бъбреците в нови детайли, както и набори от данни, съдържащи резултати от записани участници в KPMP с ХБН или AKI, определени с помощта на бъбречна биопсия и подробни клинични характеристики. Ще бъдат използвани най-съвременни алгоритми за преглед на цифрова хистология и търсене на структурни характеристики в реално време. Атласът на бъбреците ще бъде достъпен чрез kpmp.org и ще предоставя достъп до всички обработени и необработени данни (след почистване), генерирани от KPMP. Ще бъдат създадени портали за влизане за обичайно очаквани типове потребители, включително клиницисти, патолози, учени и пациенти.

Платформа с отворен код

KPMP е замислен като платформа с отворен код за експедитивно споделяне на нови данни с пациенти, клиницисти и учени, изследващи здравето и заболяванията на бъбреците или широко изследващи човешката биология. Като такива, изследователите на KPMP се ангажират да направят данните публично достъпни веднага щом преминат вътрешния контрол на качеството, започвайки през пролетта на 2020 г., като същевременно защитават поверителността на участниците. За тази цел данните от KPMP са налични за изтегляне, достъпни чрез уебсайта на KPMP, kpmp.org. Данните, които носят риск от индивидуална идентификация, изискват споразумение за използване на данни за достъп, което предвижда, че няма да се правят опити за повторна идентификация на участниците. Политиките, протоколите и наръчниците за процедурите за споделяне на данни на KPMP също са свободно достъпни от уебсайта на изследването.

За да увеличи максимално интеграцията, разпространението и сътрудничеството, KPMP разработи и използва онтологии за класифициране на всички събрани данни. Онтологиите са системи, които класифицират симптоми, признаци, състояния и техните взаимоотношения. Използването на общи онтологии може да улесни комбинирането на данни от различни проучвания.32 KPMP пое водеща роля в разработването и усъвършенстването на онтологиите за бъбречни заболявания. Например, KPMP беше домакин на международна онтологична среща, фокусирана върху бъбреците, в Сиатъл, Вашингтон през лятото на 2018 г.

Партньорства

KPMP също така насърчава нови партньорства, включително партньорства с академични изследователи, здравни системи и индустрия. Такива партньорства се търсят активно чрез искания за съобщения за възможности за финансиране (https://kpmp.org/opportunitypool/) и могат също да бъдат инициирани чрез спомагателни приложения за проучване за достъп до участници или образци на KPMP. Предлагат се конкурентни безвъзмездни средства за пътуване за представяне на изследователски плакати на срещи на Управителния комитет на KPMP, за които младите изследователи са особено насърчавани да кандидатстват. Освен това, KPMP е проектиран да се интегрира и да си взаимодейства с други усилия за атлас, като HuBMAP (https://commonfund.nih.gov/hubmap), GUDMAP (https://gudmap.org) и Атлас на човешки клетки (https: //www.humancellatlas.org/). Политиките за външно сътрудничество и спомагателни проучвания на KPMP са достъпни на kpmp.org.

Предизвикателства

Първоначалните предизвикателства на KPMP включват разработването на нов протокол, който е безопасен, етичен, строг, осъществим и приемлив за участниците. Този доклад подчертава основните аспекти на този протокол, а допълнителни доклади ще предоставят допълнителни подробности относно ангажираността на пациента, обработката на тъканите и патологията, молекулярното запитване и визуализацията на данни. Остават множество допълнителни предизвикателства. Контролът на качеството трябва да се поддържа по време на събирането и анализа на тъкани и данни. Ограничените количества бъбречна тъкан трябва да бъдат разделени между множество информационни технологии, включително обещаващи нови технологии, които се появяват по време на изследването. Трябва да бъдат записани достатъчен брой участници, за да се справят с всички източници на променливост, чийто обхват все още не е напълно дефиниран. Състоянието на бъбречната тъкан при една моментна снимка във времето трябва да бъде свързано със заболявания, които се развиват с течение на времето, и с дългосрочни клинични резултати. Може да са необходими богати клинични данни за фенотипа на бъбречната функция над и отвъд eGFR и албуминурия, за да се създадат нови класификации на заболяванията. Данните ще бъдат предоставени за обществено ползване по начин, който насърчава интеграцията с допълнителни ресурси, разчитайки на общи метаданни и онтологии, които изискват по-нататъшно развитие.

Визия за бъдещето

KPMP е нова инициатива, която се стреми да предефинира и прекласифицира общите бъбречни заболявания чрез комбиниране на дълбоко молекулярно фенотипизиране с клинични характеристики, иновативна дигитална патология и подходящи клинични резултати. Данните, генерирани от KPMP, ще подобрят базата от знания за широк спектър от изследвания в рамките на и извън нефрологията, организирани в атлас на бъбречна тъкан и разпространени чрез платформа с отворен код. Краткосрочните цели на тази работа включват разработване на нови базирани на механизми подтипове бъбречни заболявания, които са често срещани, но хетерогенни и за подпомагане на идентифицирането и приоритизирането на целите за интервенция. Подобен напредък би подпомогнал клиничните изпитвания, позволяващи изпитвания на платформи и други иновативни методи за тестване на нови диагностики и лечения.33

В този процес KPMP има за цел да предефинира диагнозата и разбирането както на ХБН, така и на ОПП. Той ще оцени цялостно ролята на бъбречната биопсия в диагностиката и лечението на тези бъбречни заболявания. Очаква се нови методи за молекулярен анализ, дигитална патология, образни техники и биоинформатика да станат стандарт за диагностика на бъбречни заболявания и могат да бъдат разработени нови протоколи за намаляване на рисковете от бъбречна биопсия, улесняване на правилния подбор на пациенти и идентифициране на тези, които могат да се възползват най-много от процедурата. Тези приноси трябва да подобрят профила на полза/риск от бъбречната биопсия и да увеличат нейното използване в клиничната практика. Самите пациенти могат да бъдат упълномощени да поискат опция за бъбречна биопсия от своите доставчици. Освен това могат да бъдат разработени биомаркери за точно идентифициране на бъбречната патология. Бъбречната прецизна медицина предлага безброй възможности за подобряване на науката и здравето, а KPMP заедно с подобни изследователски инициативи ще стимулират интереса към нефрологията, за да привлекат ново поколение към иновации на основата на KPMP.

В крайна сметка целта на KPMP е да подобри здравето на пациентите с и изложени на риск от бъбречни заболявания, като даде възможност за диагностика и лечение на индивидуално ниво. За да постигнат тази цел, изследователите на KPMP възнамеряват да подобрят прецизното здраве на бъбреците чрез класифициране на подгрупи на заболявания, за да стратифицират пациентите въз основа на молекулярните механизми на заболяването и идентифициране на критични клетки и пътища като цели за нови клинични стратегии. Данните ще бъдат визуализирани и разпространени чрез нов атлас на бъбречната тъкан и ще бъдат споделяни открито, за да катализират нови диагностични и терапевтични подходи за ХБН и AKI.

Препратки

1. Центрове за контрол и превенция на заболяванията. Уебсайт на системата за наблюдение на хроничните бъбречни заболявания. https://nccd.cdc.gov/CKD (достъп на 26 август 2019 г.

2. Afkarian M, Zelnick LR, Hall YN, et al. Клинични прояви на бъбречно заболяване сред възрастни с диабет в САЩ, 1988–2014 г. JAMA 2016; 316 (6): 602–10. [PubMed: 27532915]

3. Al-Jaghbeer M, Dealmeida D, Bilderback A, Ambrosino R, Kellum JA. Подкрепа за вземане на клинични решения за вътреболнични AKI. J Am Soc Nephrol 2018; 29 (2): 654–60. [PubMed: 29097621]

4. Kellum JA, Lameire N, група KAGW. Диагностика, оценка и лечение на остро бъбречно увреждане: резюме на KDIGO (част 1). Crit Care 2013; 17 (1): 204. [PubMed: 23394211]

5. Chawla LS, Eggers PW, Star RA, Kimmel PL. Остро бъбречно увреждане и хронично бъбречно заболяване като взаимосвързани синдроми. N Engl J Med 2014; 371 (1): 58–66. [PubMed: 24988558]

6. Levin A, Tonelli M, Bonventre J, et al. Глобално здраве на бъбреците 2017 и отвъд пътна карта за затваряне на пропуски в грижите, изследванията и политиката. Lancet 2017; 390 (10105): 1888–917. [PubMed: 28434650]

7. Fox CS, Matsushita K, Woodward M, et al. Асоциации на измерванията на бъбречните заболявания със смъртността и бъбречната недостатъчност в краен стадий при индивиди със и без диабет: мета-анализ. Lancet 2012; 380 (9854): 1662–73. [PubMed: 23013602]

8. Breyer MD, Susztak K. Следващото поколение терапевтици за хронично бъбречно заболяване. Nature Reviews Drug Discovery 2016; 15 (8): 568–88. [PubMed: 27230798]

9. Genovese G, Friedman DJ, Ross MD, et al. Асоциация на трипанолитични ApoL1 варианти с бъбречно заболяване при афро-американци. Наука (Ню Йорк, Ню Йорк 2010; 329(5993): 841–5.

10. Bonventre JV, Yang L. Клетъчна патофизиология на исхемично остро бъбречно увреждане. J Clin Invest 2011; 121 (11): 4210–21. [PubMed: 22045571]

11. Ralto KM, Rhee EP, Parikh SM. NAD (плюс) хомеостаза при бъбречно здраве и заболяване. Nature Reviews Nephrology 2020; 16 (2): 99–111. [PubMed: 31673160]

12. Alpers CE, Hudkins KL. Миши модели на диабетна нефропатия. Актуално мнение по нефрология и хипертония 2011; 20(3): 278–84. [PubMed: 21422926]

13. Brosius FC 3rd, Alpers CE, Bottinger EP, et al. Миши модели на диабетна нефропатия. J Am Soc Nephrol 2009; 20(12): 2503–12. [PubMed: 19729434]

14. Bonventre JV, Basile D, Liu KD, et al. AKI: път напред. Клинично списание на Американското дружество по нефрология: CJASN 2013; 8(9): 1606–8. [PubMed: 23868899]

15. Breyer MD, Coffman TM, Flessner MF, et al. Диабетна нефропатия: национален диалог. Клинично списание на Американското дружество по нефрология: CJASN 2013; 8(9): 1603–5. [PubMed: 23788618]

16. Kaskel F, Batlle D, Beddhu S, et al. Подобряване на терапиите и грижите за ХБН: национален диалог. Клинично списание на Американското дружество по нефрология: CJASN 2014; 9 (4): 815–7. [PubMed: 24509296]

17. Bonventre JV, Boulware LE, Dember LM, et al. Национален диалог за изследване на бъбреците: подготовка за напредък. Клинично списание на Американското дружество по нефрология: CJASN 2014; 9 (10): 1806–11. [PubMed: 25225184]

18. Насоки за клинична практика на KDIGO за управление на липидите при хронично бъбречно заболяване. Kidney Int Suppl 2013; 3 (3): 259–305.

19. Hall YN, Himmelfarb J. Системата за класификация на CKD в ерата на прецизната медицина. Clin J Am Soc Nephrol 2017; 12 (2): 346–8. [PubMed: 27903598]

20. Lambers Heerspink HJ, Oberbauer R, Perco P, et al. Лекарства, отговарящи на молекулярната основа на диабетното бъбречно заболяване: преодоляване на молекулярния механизъм към персонализираната медицина. Nephrol Dial Transplant 2015; 30 Допълнение 4: iv105–12. [PubMed: 26209732]

21. Collins FS, Varmus H. Нова инициатива за прецизна медицина. N Engl J Med 2015; 372 (9): 793–5. [PubMed: 25635347]

22. Обама Б. Бележки на президента относно прецизната медицина. 1 30, 2015 г. Достъпно на: https:// obamawhitehouse.archives.gov/the-press-office/2015/01/30/remarks-president-precision-medicine (достъп на 20 ноември 2019 г.).

23. Tavassoly I, Goldfarb J, Iyengar R. Грунд по системна биология: основните методи и подходи. Реферати по биохимия 2018; 62 (4): 487–500. [PubMed: 30287586]

24. Mulder S, Hamidi H, Kretzler M, Ju W. Интегративен системен биологичен подход за прецизна медицина при диабетно бъбречно заболяване. Диабет, затлъстяване и метаболизъм 2018; 20 Допълнение 3: 6–13.

25. Kimmel PL, Jefferson N, Norton JM, Star RA. Как ангажираността на общността подобрява изследванията на NIDDK. Clin J Am Soc Nephrol 2019; 14 (5): 768–70. [PubMed: 30917992]

26. Perazella MA, Coca SG, Hall IE, Iyanam U, Koraishy M, Parikh CR. Микроскопията на урината е свързана с тежестта и влошаването на острото бъбречно увреждане при хоспитализирани пациенти. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5 (3): 402–8. [PubMed: 20089493]

27. Corapi KM, Chen JL, Balk EM, Gordon CE. Усложнения при кървене при нативна бъбречна биопсия: систематичен преглед и мета-анализ. Am J Kidney Dis 2012; 60 (1): 62–73. [PubMed: 22537423]

28. Moledina DG, Luciano RL, Kukova L, et al. Усложнения, свързани с бъбречна биопсия при хоспитализирани пациенти с остро бъбречно заболяване. Клинично списание на Американското дружество по нефрология: CJASN 2018; 13 (11): 1633–40. [PubMed: 30348813]

29. Poggio ED, McClelland RL, Blank K, et al. Систематичен преглед и мета-анализ на усложненията при естествена бъбречна биопсия. CJASN [в печат] 2020 г.

30. Lake BB, Chen S, Hoshi M, et al. Едноядрен тръбопровод за секвениране на РНК за дешифриране на молекулярната анатомия и патофизиология на човешките бъбреци. Nat Commun 2019; 10 (1): 2832. [PubMed: 31249312]

31. Menon R, Otto EA, Hoover P, et al. Едноклетъчната транскриптомика идентифицира ендотелни биомаркери за ремисия на фокална сегментна гломерулосклероза. JCI insight 2020; 5(6).

32. Kohler S, Vasilevsky NA, Engelstad M, et al. Онтологията на човешкия фенотип през 2017 г. Изследване на нуклеинови киселини 2017 г.; 45(D1): D865–D76. [PubMed: 27899602]

33. Heerspink HJL, Perkovic V. Иновации в дизайна на изпитвания за ускоряване на терапевтичния напредък при хронично бъбречно заболяване: Преминаване от единични изпитвания към текуща платформа. Clin J Am Soc Nephrol 2018; 13(6): 946–8. [PubMed: 29700075]

For more information:1950477648nn@gmail.com