Скорошни постижения в превенцията на невродегенеративните заболявания

Резюме

Тежестта на световното здравеопазване от невродегенеративните заболявания се увеличава - криза, създадена от комбинация от увеличен брой случаи и липса на ефективни лечения. Ограниченията на фармакотерапията при тези разстройства доведоха до спешно преминаване към изследвания и клинични изпитвания за разработване на нови съединения, интервенции и методи, които са насочени към общи характеристики в целия спектър от невродегенеративни заболявания.

Невродегенеративните заболявания се отнасят до клас заболявания с висок процент на заболеваемост, причинени от дегенерация и смърт на нервни клетки, включително болестта на Алцхаймер и болестта на Паркинсон. Тези разстройства оказват влияние върху физическото здраве на пациента и водят до загуба на себе си, социалния, работния и семейния живот. В същото време те оказват сериозно влияние върху паметта на пациента.

Не можем обаче да отречем значението на паметта поради това. Паметта е важна част от човешкия интелект и важна основа за нашето обучение, работа и живот. Той служи като мост между миналото, настоящето и бъдещето, позволявайки ни да се учим от грешките си, да трупаме опит и да разсъждаваме за бъдещи резултати. Затова трябва активно да предприемаме мерки за защита и подобряване на паметта си.

На първо място, трябва да насърчаваме и защитаваме паметта чрез редовен начин на живот. Получаването на достатъчно сън и спазването на редовна диета може да подобри мозъчната ни функция и фокуса, което от своя страна може да помогне за укрепване на нашата памет. В допълнение, поддържането на положително настроение и упражненията също могат да подобрят мозъчната функция, повишавайки умствената гъвкавост и креативност.

Второ, можем да използваме различни методи, които да ни помогнат да запомним, като писане на бележки, многократно преглеждане, създаване на асоциации и използване на техники за памет и т.н. Тези техники могат да ни помогнат да запазим информацията по-бързо и да направят спомените по-трайни и организирани. Освен това можем да използваме инструменти като игри с памет, за да тренираме и подобряваме паметта.

И накрая, не трябва да се обезсърчаваме, когато се сблъскаме с неизбежни проблеми като невродегенеративни заболявания. Когато активно предприемаме стъпки за поддържане на здравето и паметта си, можем да забавим или забавим прогресията на болестта, доколкото е възможно. И можем също така да вярваме, че съвременната медицина, науката и технологиите непрекъснато правят пробиви, предоставяйки ни по-добри програми за лечение и рехабилитация, така че да можем по-добре да се справяме с тези проблеми.

В заключение, появата на невродегенеративни заболявания наистина оказва сериозно влияние върху нашата памет. Не можем обаче да отречем значението на паметта. Вместо това трябва активно да предприемаме стъпки за защита и подобряване на паметта си. Когато се сблъскаме с неизбежни проблеми като болести, не трябва да губим увереност и да вярваме, че съвременната медицина и технологии ще ни осигурят по-добра подкрепа и помощ. От тази гледна точка трябва да подобрим паметта си. Cistanche може значително да подобри паметта, тъй като месната паста е традиционен китайски лечебен материал с много уникални ефекти, един от които е подобряване на паметта. Ефикасността на мляното месо идва от различни активни съставки, които съдържа, включително карбоксилна киселина, полизахариди, флавоноиди и др. Тези съставки могат да насърчат здравето на мозъка по различни канали.

Щракнете върху познайте 10 начина за подобряване на паметта

Целите на изследването включват смърт на невронни клетки, митохондриална дисфункция, протеинова агрегация и невровъзпаление. През последните няколко години се наблюдава нарастване на разбирането на патофизиологичните механизми на невродегенеративните заболявания като болестта на Алцхаймер, болестта на Паркинсон, амиотрофична латерална склероза, множествена склероза и болест на Хънтингтън. Това увеличаване на знанията доведе до откриването на множество нови невропротективни терапевтични цели. В този контекст ние прегледахме и обобщихме скорошния напредък в невропротективните стратегии при невродегенеративни заболявания.

Партньорска проверка

Рецензентите, които одобряват тази статия, са:

1. Yingfei Wang, Катедра по патология, UT Southwestern Medical Center, Далас, Тексас, САЩ; Катедра по неврология, UT Southwestern Medical Center, Далас, Тексас, САЩ Конкуриращи се интереси: Не са разкрити конкурентни интереси.

2. P Hemachandra Reddy, Катедра по вътрешна медицина, Център за здравни науки към Тексаския технически университет, Lubbock, Тексас, САЩ; Неврология и фармакология, Център за здравни науки на Тексаския технически университет, Лъбок, Тексас, САЩ; Неврология, Катедри на Медицинския факултет, Център за здравни науки на Тексаския технически университет, Лъбок, Тексас, САЩ; Отдел за обществено здраве на Висшето училище по биомедицински науки, Център за здравни науки на Тексаския технически университет, Лубок, Тексас, САЩ; Катедра по говорни, езикови и слухови науки, Училищни здравни професии, Център по здравни науки на Тексаския технически университет, Лубок, Тексас, САЩ

Конкуриращи се интереси: Не са разкрити конкурентни интереси.

Въведение

Невродегенеративните заболявания включват широк спектър от разстройства, характеризиращи се с невронално увреждане или дегенерация, водещи до неврологично увреждане. Тези заболявания включват болестта на Алцхаймер (AD), болестта на Паркинсон (PD), множествена склероза (MS), амиотрофична латерална склероза (ALS) и болестта на Хънтингтън (HD), които се проявяват при милиони хора по света всяка година. Общата характеристика на тези разстройства е невронна загуба или увреждане, което води до хронично влошаване на паметта, двигателни затруднения, психологическо увреждане и когнитивни дефекти. Изследователите следват съвместен подход за запазване на функцията и мрежите на нервните тъкани, преди да настъпи увреждане. Този невропротективен подход се фокусира върху разработването на стратегии, които предотвратяват или спират различни видове механизми за смърт на невронни клетки, като оксидативен стрес, митохондриална дисфункция, невровъзпаление, протеинова агрегация и дефектна аутофагия, като по този начин ограничава прогресията на заболяването. Целта на този преглед е да обобщи последните разработки в невропротективните стратегии за невродегенеративни заболявания.

Предотвратяване на клетъчно-автономна невродегенерация

Клетките използват различни механизми за самовъзстановяване, за да поддържат и възстановяват физиологичната хомеостаза. Когато една клетка превиши способността си да преодолее стреса или увреждането, вътреклетъчната хомеостаза се срива и предизвиква поредица от сигнални каскади за клетъчна смърт. През последните няколко години проучванията показват, че апоптотичната клетъчна смърт не е единственият път, доминиращ загубата на неврони при невродегенеративни заболявания. Сред тях поли (ADP-рибоза) (PAR)-зависима клетъчна смърт или parthanatos е установена като отговорна за загубата на неврони при различни неврологични заболявания, включително AD, PD, ALS и HD1. PARP1 играе многофункционална роля в различни клетъчни процеси като пътища за възстановяване на ДНК, геномна стабилност и възпаление2. Оксидативният стрес или производството на азотен оксид уврежда ДНК, което води до прекомерно вътреклетъчно натрупване на PAR поради активиране на PARP11. Няколко клетъчни процеса водят до parthanatos, включително свръхактивиране на PARP1, освобождаване на индуциращ апоптоза фактор (AIF) от митохондриите и ко-транслокация на AIF и инхибиторен фактор на миграцията на макрофагите (MIF) в ядрото, което води до фрагментация на ДНК и клетъчна смърт2– 4.

Свръхактивиране на PARP1 и натрупване на PAR е наблюдавано в мозъците на пациенти с AD и миши модели5,6 и генетично или фармакологично инхибиране на PARP1-защитени неврони в модели на AD7-9. Скорошни проучвания показват също, че клетките на пациенти с когнитивни увреждания са по-податливи на H2 O2 -индуциран parthanatos10, индуцирана от тъканна ацидоза амплификация на невронален parthanatos11 и силна реакция на вътрешно възпаление след исхемични увреждания12,13. Освен това, амилоидът (A ) причинява невротоксичност на хипокампа чрез индуциране на PARP1 активиране, медиирано от оксидативен стрес, което води до свързано с преходно рецепторно потенциално меластатин 2 (TRPM2) активиране и Ca2+ приток и митохондриална дисфункция14. По-специално, проучванията показват, че невроните са защитени чрез инхибиране на PARP1, което предполага, че инхибирането на PARP1 може да има терапевтична стойност за лечението на AD.

Последните открития в модели на PD показват по-директни доказателства, че parthanatos е основният път на клетъчна смърт при патологична -синуклеинова невродегенерация. В този път PAR е ключов медиатор, насърчаващ β-синуклеинова токсичност и фибрилно предаване, изостряйки невротоксичността в обратна верига15. Взаимодействие между PAR и -синуклеин също е открито в мозъците след смъртта на пациенти с PD16–18. В допълнение, инхибирането на PARP1 може да насърчи -синуклеинова аутофагия чрез транскрипционен фактор EB-медиирано сигнализиране и понижаване на регулацията на бозайниковата цел на рапамицин (mTOR) сигнализиране, което намалява цитотоксичността на -синуклеиновата агрегация17. Генетичното изчерпване на PARP1 и пероралното приложение на PARP1 инхибитор предотвратяват невродегенерацията и подобряват двигателната способност както при спорадични, така и при генетични миши модели на PD15,17. Освен това нивата на PAR са повишени в мозъчно-мозъчната течност и мозъците на пациенти с PD15, което предполага, че PARP1 може да бъде терагностичен биомаркер и модифицираща заболяването терапевтична цел при PD19.

В мозъка на ALS, експресията на PARP1 се повишава и локализира до подгрупа от включвания на TAR ДНК-свързващ протеин 43 (TDP43), първични цитологични характеристики на ALS20,21. В допълнение, PAR благоприятства натрупването и агрегацията на hnRNP A1 и TDP43 в стрес гранули, както се наблюдава при пациенти с ALS22,23. Повишена активност на PARP се наблюдава в моторните неврони на гръбначния мозък на ALS и инхибирането на PARP смекчава hnRNP A1- или TDP43-медиирана невротоксичност в клетъчни и дрозофилни модели на ALS22,24.

При HD удълженият полиглутамин (polyQ) е отговорен за агрегацията на протеини на huntingtin (htt) и е свързан с невронни включвания и токсичност25. Наскоро бяха идентифицирани няколко коморбидни патогенни процеса в опашното ядро ​​на HD мозъци. Натрупването на увредена ДНК повишава експресията на PARP1 и локализирането на протеина в мястото на увреждане на ДНК се открива във връзка само със слабо активиране на каспаза 326. Това откритие предполага патологична връзка между каспаза-независим партанатос и HD. Освен това, лечението с PARP1 инхибитор на HD модел R6/2 мутантни мишки показва по-дълго оцеляване и по-малко невропатологична дисфункция 27, 28. Въпреки че тези открития предполагат невропротективен ефект на PARP1 при HD, са необходими допълнителни проучвания, за да се определи пряката връзка на parthanatos с HD.

Дисрегулацията на активирането на PARP1 и повишените нива на PAR допринасят за патогенезата на различни невродегенеративни заболявания чрез насърчаване на протеиновата агрегация и parthanatos. По този начин невропротективните стратегии, насочени към инхибиране на активирането на PARP1, могат да имат терапевтичен потенциал при тези разстройства. Много добре характеризирани PARP инхибитори в клинична употреба все още не са тествани за употреба при невродегенеративни заболявания29. Те трябва да се имат предвид при невропротективно лечение на неврологични заболявания.

Предотвратяване на неклетъчна автономна невродегенерация

Глиалните клетки играят централна роля в невронната подкрепа чрез поддържане на хомеостаза, транспортиране на хранителни вещества и неврогенеза в здрави мозъци30. Важно е, че все повече изследвания показват, че дисфункционалните неневронални клетки като микроглия и астроцити директно допринасят за невродегенерация и клетъчна смърт (т.нар. неклетъчно-автономна невродегенерация) при различни невродегенеративни заболявания.

В мозъка микроглиите са резидентните макрофаги и първичните имунни клетки. Следователно те играят важна роля в невронните заболявания. Скорошен анализ на едноклетъчна РНК на имунни клетки на централната нервна система (ЦНС) в модели на AD откри провъзпалителна сигнатура, присъстваща в свързаната с плака микроглия, известна също като свързана с болестта микроглия (DAM), която може да играе както токсична, така и защитна роля в AD31–34. DAM са наблюдавани и при други невродегенеративни състояния, включително стареене, ALS и фронтотемпорална деменция (FTD)33. Реактивната микроглия се представя в мозъци на AD след смъртта и е доказано, че насърчава синаптична загуба и невровъзпаление при AD35,36.

Нововъзникващите проучвания предполагат, че дисрегулацията на невровъзпалението се модулира от TREM2 и ApoE, които в крайна сметка допринасят за синаптична загуба в множество AD модели 33, 37–40. Освен това, неефективното изчистване на микроглия от патологични протеини играе неблагоприятна роля в разпространението на тау при тауопатия и AD41. Поляризацията на микроглията към невропротективен M2 тип подобрява неврологичните дефицити при пост-исхемичен инсулт чрез активиране на AMP-активирана протеин киназа (AMPK) и еритроиден 2-свързан фактор 2 (Nrf2) или пероксизомен пролифератор-активиран рецептор гама коактиватор 1 (PGC-1 ) невропротективни пътища42,43. Много гени, свързани с PD, включително -синуклеин, PINK1 и паркин, се експресират в глиалните клетки. Мутирали генни продукти участват в микроглиалната дисфункция по време на патогенезата на PD44. Също така е установено, че микроглията модулира предаването на -синуклеин в мозъка45,46. Скорошна пространствена транскриптомия на пациенти с ALS и модели на мишки разкри, че промените в експресията на микроглиален ген предхождат и допринасят за загубата на моторни неврони 47.

Съответно, доказано е, че фармакологичното блокиране на неврегулинови (NRG) рецептори, присъстващи в микроглията (свързано с прогресията на заболяването ALS), забавя развитието на заболяването в модел на мишка SOD1-ALS 48. В обобщение се смята, че микроглията има както полезни и вредни функции при невродегенеративни заболявания. По този начин, индуцирането на DAM или хомеостатичен микроглиален подпис и последващото предотвратяване на невротоксичен микроглиален подпис могат да бъдат обещаващи терапевтични стратегии за невропротекция при невродегенеративни заболявания, но факторите, свързани с хетерогенния микроглиален фенотип, ще трябва да бъдат дефинирани по-подробно.

Астроцитите са най-изобилната популация от глиални клетки в ЦНС и изпълняват широк спектър от хомеостатични функции. Следователно, не е изненадващо, че загубата на нормална астроцитна функция е включена в патогенезата на невродегенеративните заболявания. Проучване от 2017 г. показа, че активираната микроглия индуцира образуването на невротоксични реактивни астроцити чрез секретиране на интерлевкин 1 (IL-1), фактор на туморна некроза (TNF-) и C1q49. Тези реактивни астроцити са открити в мозъци след смъртта на човешки невродегенеративни заболявания, включително AD, PD, ALS и HD49. Приносът на реактивните астроцити към невродегенерацията е определен в модели на заболяване на PD50, AD51, ALS52 и MS53. Наличието на реактивни астроцити в многобройни модели на заболяване създава основна възможност за разработване на невропротективни терапии, които могат да бъдат споделени при множество невродегенеративни заболявания. Например, директната превенция на медиирана от микроглия наивна трансформация на астроцити в реактивни астроцити чрез рецепторен агонист на глюкагон-подобен пептид 1 (GLP1) подобрява поведенческите дефицити и невродегенерацията в патологични -синуклеинови миши модели на PD50.

Тази възстановителна интервенция може да се приложи към други модели на невродегенеративни заболявания. GLP1 рецепторните агонисти са защитни при AD миши модели54. Освен това, при миши модели за PD, активирането на рецептор CD44 (експресиран върху астроцити) спомогна за намаляване на активирането на ядрен фактор капа B (NFκB) и възпалителния отговор55. В друго проучване допаминергичните неврони произвеждат високи нива на протеин прокинетицин 2 (PK2)56. Астроцитите имат PK2 рецептори; при свързване на лиганд-рецептор, има намаляване на провъзпалителните фактори и увеличаване на няколко антиоксидантни гена56. Генетичното изчерпване на реактивни астроцити значително удължава преживяемостта при ALS миши модели57.
Инхибирането на реактивността на астроцитите чрез модулиране на JAK2-STAT3 пътя намалява отлагането на амилоид и синаптичните и поведенчески дефицити в миши модел на AD 58. В модели на мишки с исхемичен инсулт нокаутът на освобождаващия глутамат SWELL1 канал, присъстващ в астроцитите, намалява екситотоксичността59. Съвсем наскоро обаче беше установено, че фенотипното разнообразие на астроцитите се наблюдава в мозъците на невродегенеративни заболявания и се простира отвъд фенотипите А1 и А260-65. Следователно е необходимо по-нататъшно изследване, за да се разберат по-добре молекулярните механизми на реактивните астроцити и тяхната специфична роля в рамките на различни невродегенеративни патологии, особено как невротоксичните сигнали се трансдуцират и споделят в множество невродегенеративни състояния.

Изводи

Невродегенеративните заболявания са резултат от няколко фактора, включително генетични мутации, смърт на невронни клетки, митохондриална дисфункция, протеинова агрегация, неправилно рециклиране на протеини и вродени имунни отговори, дължащи се на активиране в глиални клетки. По този начин, невропротекция от клетъчно-автономна невродегенерация може да бъде постигната чрез директно насочване към дегенериращи неврони и от неклетъчно-автономна невродегенерация чрез насочване към техните съседни глиални клетки (Фигура 1). По този начин може да е необходим многостранен подход, насочен както към клетъчно-автономни, така и към не-клетъчно-автономни механизми, за да се предотврати или забави невродегенерацията. През предходното десетилетие последователни и целенасочени проучвания разкриха причинните фактори при невродегенеративните заболявания. Разбирането на молекулярните механизми на невродегенерацията е съществена стъпка напред в разработването на нови невропротективни терапии. През последните няколко години се наблюдава напредък както в изследванията, така и в клиничното разбиране на потенциални нови невропротективни терапии. Благодарение на огромните усилия, тези терапии са напреднали отвъд лабораторията и в етапа на клинично изпитване. Въпреки този напредък, терапиите за предотвратяване или намаляване на прогресията на заболяването и възстановяване на невронната функция остават предизвикателство и постоянен фокус както в изследванията, така и в клиничната практика. По този начин е необходимо по-нататъшно изследване на невродегенеративните пътища и идентифицирането и разработването на невропротективни агенти, за да се разработят обещаващи модифициращи заболяването терапевтични подходи за лечение на невродегенеративно заболяване.

Благодарности

Авторите признават съвместното участие на Фондацията за медицински изследвания на Адриен Хелис Малвин и Фондацията за медицински изследвания на Даяна Хелис Хенри чрез нейния пряк ангажимент в непрекъснатото активно провеждане на медицински изследвания във връзка с болница Джон Хопкинс и Медицинския факултет на университета Джон Хопкинс и програмите на Фондацията за болестта на Паркинсон M-2017, H-2018 и M-2019. Благодарим на Ноел Бърджис (Университет Джон Хопкинс) за помощта с илюстрациите на Фигура 1.

Препратки

Park H, Kam TI, Dawson TM, et al.: Поли (ADP-рибоза) (PAR)-зависима клетъчна смърт при невродегенеративни заболявания. Int Rev Cell Mol Biol. 2020 г.; 353: 1–29. Резюме на PubMed|Издател Пълен текст

2. Wang Y, Kim NS, Haince JF и др.: Свързването на поли(ADP-рибоза) (PAR) с индуциращия апоптоза фактор е критично за PAR полимераза-1-зависима клетъчна смърт (parthanatos). Научен сигнал. 2011 г.; 4(167): ra20. Резюме на PubMed|Издател Пълен текст|Безплатен пълен текст

3. Wang Y, An R, Umanah GK и др.: Нуклеаза, която медиира клетъчната смърт, предизвикана от увреждане на ДНК и поли(ADP-рибоза) полимераза-1. Наука. 2016 г.; 354 (6308): aad6872. Резюме на PubMed|Издател Пълен текст|Безплатен пълен текст|Препоръка за становища на факултета

4. Wang Y, Kim NS, Li X, et al.: Активирането на калпаин не е необходимо за AIF транслокация при PARP-1-зависима клетъчна смърт (parthanatos). J Neurochem. 2009 г.; 110 (2): 687–96. Резюме на PubMed|Издател Пълен текст|Безплатен пълен текст

5. Love S, Barber R, Wilcock GK: Повишено поли (ADP-рибозилиране) на ядрени протеини при болестта на Алцхаймер. мозък. 1999 г.; 122 (Pt 2): 247–53. Резюме на PubMed|Издател Пълен текст

6. Martire S, Fuso A, Rotili D, et al.: PARP-1 модулира индуцираното от амилоид-бета пептид невронално увреждане. PLoS One. 2013; 8(9): e72169. Резюме на PubMed|Издател Пълен текст|Безплатен пълен текст

7. Abeti R, Abramov AY, Duchen MR: Бета-амилоидът активира PARP, причинявайки астроцитна метаболитна недостатъчност и невронална смърт. мозък. 2011 г.; 134 (Pt 6): 1658–72. Резюме на PubMed|Издател Пълен текст

8. Kauppinen TM, Suh SW, Higashi Y, et al.: Поли(ADP-рибоза)полимераза-1 модулира микроглиалните отговори към амилоид. J Невровъзпаление. 2011 г.; 8: 152. Резюме на PubMed|Издател Пълен текст|Безплатен пълен текст

9. Turunc Bayrakdar E, Uyanikgil Y, Kanit L, et al.: Лечението с никотинамид намалява нивата на оксидативен стрес, апоптоза и активност на PARP-1 в A (1-42)-индуциран плъх модел на болестта на Алцхаймер заболяване. Free Radic Res. 2014 г.; 48 (2): 146–58. Резюме на PubMed|Издател Пълен текст

10. Salech F, Ponce DP, SanMartín CD и др.: PARP-1 и p53 регулират повишената чувствителност към окислителна смърт на лимфоцити от пациенти с MCI и AD. Предни стареене Neurosci. 2017 г.; 9: 310. Резюме на PubMed|Издател Пълен текст|Безплатен пълен текст

11. Zhang J, Li X, Kwansa H, et al.: Увеличаване на невронна клетъчна смърт, зависима от поли(ADP-рибоза) полимераза чрез ацидоза. J Cereb Blood Flow Metab. 2017 г.; 37 (6): 1982–93. Резюме на PubMed|Издател Пълен текст|Безплатен пълен текст

12. Jang HR, Lee K, Jeon J, et al.: Поли (ADP-рибоза) лечение с инхибитор на полимераза като нова терапия, намаляваща увреждането на бъбречната исхемия-реперфузия. Преден имунол. 2020 г.; 11: 564288. PubMed Abstract|Издател Пълен текст|Безплатен пълен текст|Препоръка за становища на факултета

13. Li X, Ling Y, Cao Z, et al.: Насочването към програмираната от чревни епителни клетки некроза облекчава тъканно увреждане след чревна исхемия/реперфузия при плъхове. J Surg Res. 2018 г.; 225: 108–17. Резюме на PubMed|Издател Пълен текст

14. Li X, Jiang LH: Множество молекулярни механизми образуват положителна обратна връзка, управляваща индуцирана от амилоид 42 пептид невротоксичност чрез активиране на TRPM2 канала в невроните на хипокампа. Клетъчна смърт Dis. 2018 г.; 9 (2): 195. Резюме на PubMed|Издател Пълен текст|Безплатен пълен текст

15. Kam TI, Mao X, Park H, et al.: Поли (ADP-рибоза) задвижва патологичната синуклеинова невродегенерация при болестта на Паркинсон. Наука. 2018 г.; 362 (6414): eat8407.

For more information:1950477648nn@gamil.com