Невроглобин и невропротекция: Ролята на естествените и синтетичните съединения във фармакологичната индукция на невроглобина

Резюме

Невроглобин (Ngb) е 17 kDa мономерен хекса-координиран хем протеин, принадлежащ към семейството на глобин. Ngb се експресира главно в неврони на централната и периферната нервна система, въпреки че умерени нива на Ngb са открити в ненервни тъкани. През последното десетилетие Ngb е изследван за неговата невропротективна роля при голям брой неврологични разстройства като болестта на Алцхаймер, болестта на Хънтингтън, мозъчна исхемия и хипоксия. Този преглед обсъжда и обобщава естествените съединения и малките синтетични молекули, способни да модулират експресията на Ngb, които проявяват защитна роля срещу различни невродегенеративни заболявания.

Невроните са основните единици, които изграждат нервната система и играят много важна роля в човешкия мозък, особено в паметта и ученето. Всички искаме да имаме добра памет, това е много важно в ежедневието или работата. Връзката между невроните и паметта е непрекъснато изследвана и обсъждана от научната общност и много изследвания доказват ключовата роля на невроните в паметта.

Първо, невроните са клетките в нашия мозък, които отговарят за дейността на мисълта. Бързият трансфер на информация между тях и други неврони е от съществено значение по време на ученето и паметта. Когато учат нови знания, невроните коригират начина, по който се свързват, така че информацията да може да се съхранява и извлича по-добре. По този начин невроните могат да играят централна роля в процесите на учене и памет.

Второ, непрекъснатият растеж на невроните може да увеличи нашата памет. Растежът на нови неврони може да подобри ученето и да подобри паметта и мисловните умения. Растежът и регулирането на невроните може също така да укрепи връзките между мозъчните региони, като по този начин насърчава ефективността на паметта и мисленето.

И накрая, много научни изследвания показват, че нашата диета и начин на живот имат пряко въздействие върху растежа на невроните и паметта. Например, приемането на здравословни мазнини, протеини и други хранителни вещества може да засили активността и растежа на невроните. В същото време постоянните упражнения и сън също могат да защитят невроните и да подобрят паметта.

Взети заедно, невроните играят ключова роля в начина, по който учим и запомняме. Като поддържаме добра диета, упражнения и сън, можем да защитим невроните и да подобрим паметта. Паметта е съществена част от нашия напредък и успех. Така че нека ценим нашите неврони повече и да им осигурим възможно най-добрата защита. Вижда се, че трябва да подобрим паметта си. Cistanche може значително да подобри паметта, тъй като месната паста е традиционен китайски лечебен материал с много уникални ефекти, един от които е подобряване на паметта. Ефикасността на мляното месо идва от различни активни съставки, които съдържа, включително карбоксилна киселина, полизахариди, флавоноиди и др. Тези съставки могат да насърчат здравето на мозъка по различни канали.

Щракнете върху познайте 10 начина за подобряване на паметта

Ключови думи:
невроглобин; невроглобинова фармакологична индукция; невропротекция; невродегенеративни заболявания; естествени съединения; синтетични малки молекули; Болест на Алцхаймер; Болест на Хънтингтън.

Въведение

Глобините са хем протеини, които свързват кислорода и присъстват във всички живи организми. Те играят съществена роля в дишането на бактериите, растенията, гъбите и животните и производството на окислителна енергия. В продължение на няколко години хемоглобинът (Hb) и миоглобинът (Mb) бяха единствените два глобина, идентифицирани в гръбначните животни (Pesce et al., 2002). Hb се намира в червените кръвни клетки, той пренася молекулата на кислорода (O2) от белите дробове до всички тъкани и допринася за контролиране на pH на телесните течности. Mb е локализиран в скелетната и сърдечната мускулна тъкан и участва в съхранението и увеличаването на преноса на O2 към митохондриите. В допълнение, Mb е замесен в детоксикацията на азотен кислород и реактивни кислородни видове (Rassaf et al., 2014).

През 2000 г. е открит невроглобин (Ngb), трети тип глобин (Burmester et al., 2000). Ngb е хем протеин, който е силно запазен по време на еволюцията, а човешкият и мишият Ngb имат идентичност на последователността над 90% (Ascenzi et al., 2016). Ngb е широко експресиран в централната и периферната нервна система и няколко проучвания показват, че има основна роля в невропротекция. Този преглед представя естествените и синтетичните съединения, способни да модулират експресията на Ngb и които следователно показват възможна защитна роля срещу различни невродегенеративни заболявания.

Стратегия за търсене

За настоящия преглед потърсихме литературата, използвайки ключови думи като регулиране на невроглобин, фармакологични индуктори на невроглобин и естествени и синтетични съединения при невродегенерация, в PubMed, Google Scholar и SciFinder. В допълнение, ние също използвахме модификации на горните основни ключови думи, за да търсим задълбочено в литературата.

Структура и функции на невроглобина

Ngb, мономерен 151 аминокиселинен протеин, е член на семейство нервни глобини, широко присъстващ в гръбначните животни и предимно експресиран в неврони на централната и периферната нервна система и ендокринната тъкан (Burmester et al., 2000). Глобините са глобуларни металопротеини, които споделят стандартна третична структура, характеризираща се с шест или четири спирали (съответно 3/3 или 2/2-кратна симетрия), които правят сандвич около хем група. Те обратимо свързват O2 чрез порфиринов пръстен, съдържащ желязо.

Човешкият Ngb е широко разпространен в човешкото тяло, включително хипокампуса, таламуса, хипоталамуса, мозъчната кора, малкия мозък, органи с ендокринна функция и клетки на ретината. Установено е, че при церебрална хипоксия и исхемично увреждане, Ngb се регулира нагоре, което предполага невропротективна роля при мозъчни разстройства (Li et al., 2010). Концентрацията на Ngb е различна в различните секции на човешкия мозък (Van Acker et al., 2019). Съобщава се, че свръхекспресията на Ngb е свързана с цитопротективни ефекти върху невроните, антиапоптотични характеристики върху нервната тъкан и защита срещу оксидативен стрес (Ascenzi et al., 2016; Luyckx et al., 2019). Въпреки многобройните проведени проучвания, точните функции на Ngb са предизвикателство за определяне.

Като глобин, основните физиологични функции на Ngb са свързване и транспортиране на O2, изчистване и детоксикация на реактивни видове (включително азотен кислород, въглероден оксид или сероводород), както и отчитане на O2 (Burmester and Hankeln, 2014; Ascenzi et др., 2016 г.; Анна Билска-Вилкош и др., 2017 г.). Ngb има общата глобинова структура, състояща се от осем -спирали, обозначени с A–H, като протетичната група на хема е разположена между спиралите E и F.

Докато в Hb и Mb протеините хем-желязото (хем-Fe) е пентакоординиран, хем-Fe на Ngb е хексакоординиран от четири пиролови N атома в равнината на хема, дисталната His(E7)64 странична верига и проксималната His( F8)96 остатък (Фигура 1). Сравнението на Ngb кристалната структура с висока разделителна способност PDB код: 4MPM (1,74 Å) с другите предишни депозирани структури (човешки и миши, див тип (wt) и мутант) предполага, че гъвкавостта на примката между спиралите C и D е от решаващо значение за способността на Ngb да свързва и стабилизира екзогенни газообразни лиганди (Guimarães et al., 2014).

Наскоро беше съобщено, че Ngb, както и цистатин С, аполипопротеин А1 и транстиретин, имат потенциална защитна роля при болестта на Алцхаймер (AD; Ciccone et al., 2018, 2020a; Van Acker et al., 2019). Преди това in vitro проучвания показаха, че Ngb намалява токсичността на амилоидния (A) протеин в миши неврони и феохромоцитомни клетъчни линии, което предполага, че неговите антиоксидантни свойства могат да предпазват от AD (Khan et al., 2007; Li et al., 2008). Освен това, in vivo изследванията показват, че експресията на Ngb се увеличава при AD (Chen et al., 2012), дори ако точните механизми на защита на Ngb срещу AD остават до голяма степен неизвестни. Експерименти, проведени върху човешкия мозък на пациенти с AD след смъртта, показват повишена регулация на експресията на Ngb в хипокампалната тъкан по време на ранните и умерените стадии на AD, докато концентрацията на Ngb намалява до контролното ниво при напреднал AD (Sun et al., 2013). В друго проучване се предполага, че Ngb чрез неговото активиране от пътя PI3K/Akt инхибира активността на каспазата, поддържаща клетъчното оцеляване, алтернативна възможна стратегия за предотвратяване на прогресията на AD (Li et al., 2016).

Потенциалната невропротективна функция на Ngb също е изследвана при болестта на Хънтингтън (HD), наследствено рядко заболяване, свързано с прогресивна дегенерация на неврони в мозъка (McColgan и Tabrizi, 2018). Съобщава се, че хънтингтин (Htt) и Ngb участват в невропротективната ос, задействана от хормона 17 -естрадиол (E2), защитаващ нервните клетки от апоптоза (Nuzzo et al., 2017), този синергичен път се проваля, когато хънтингтин е мутирал. Започвайки от идеята, че невронната Ngb експресия и HD са тясно свързани, колокализацията и взаимодействието между Ngb и Htt бяха изследвани в wt- и R6/2 мишки модели на HD. Резултатът показа колокализация между Ngb и Htt в wt-мишки, но не и в R6/2 HD модели, поради което се предполага, че взаимодействието Ngb и Htt се медиира от други партньори (Cardinale et al., 2018).

Невропротективната роля на Ngb вероятно е свързана със синергичен механизъм, който включва подобряване на функцията на митохондриите, намаляване на секрецията на реактивни кислородни видове и азотен кислород и инхибиране на вътрешния път на клетъчна смърт (Khan et al., 2007; Li et al., 2008). ; Jin et al., 2009; Raychaudhuri et al., 2010).

Освен това се предполага, че използването на естествени и химически молекули за индуциране на експресията на Ngb при различни патологии, като исхемия, хипоксия, AD и HD, може да бъде нов терапевтичен подход срещу невродегенеративни заболявания (Yu et al., 2009; Jin и др., 2011). Тук обобщаваме естествените и малките синтетични молекули, които са изследвани за тяхната способност да модулират експресията на Ngb.

Фармакологична индукция на Ngb: естествени и синтетични съединения

Различни заболявания и наранявания, които засягат централната нервна система, могат да бъдат отслабени чрез свръхекспресия на Ngb (Greenberg et al., 2008). За съжаление, директното прилагане на рекомбинантен Ngb в терапията не е подходящо, тъй като този протеин е вътреклетъчен и не преминава през клетъчните мембрани, освен при рибките зебра (Watanabe и Wakasugi, 2008). Доказано е обаче, че използването на определени малки молекули (естествени и синтетични), които могат да преминат кръвно-мозъчната бариера (BBB), може да индуцира регулиране нагоре на Ngb, което води до подобряване на резултата от мозъчни травми и невродегенеративни разстройства както в in vitro, така и в in vivo експерименти (Yu et al., 2012).

В допълнителна таблица 1 ние изброяваме естествените и синтетичните молекули, способни да модулират Ngb, докладвани в литературата, доколкото ни е известно. Съединенията са групирани според тяхната химическа структура или функция в шест класа: хелатори на желязо, естествени хормони и производни, растителни производни, къси мастни киселини, нестероидни противовъзпалителни лекарства и антидиабетици. Във всеки клас ние уточняваме произхода, естествен или синтетичен, на докладваните съединения.

Освен това, за обсъжданите съединения, структурата, експерименталните модели и основните клинични употреби са докладвани в допълнителна таблица 1.

Хелатори на желязо

Първата молекула, идентифицирана като Ngb индуктор, беше дефероксамин (Dfx; Допълнителна таблица 1), естествена хелатираща BBB-пресичаща молекула, която се синтезира от Streptomyces pilosus в условия, ограничаващи желязото (Ellenberg et al., 1990; Sun et al., 2001 ). Dfx е лекарство, което намира приложение при лечението или превенцията на претоварване с желязо, свързано с таласемия, и е хелатиращ агент, способен да образува желязо в комплекс, благоприятствайки неговата екскреция (Olivieri and Brittenham, 1997). Показано е, че Dfx повишава експресията на индуцируем от хипоксия ген фактор 1, един от основните транскрипционни фактори за сигнализиране на хипоксия, свързан с експресията на Ngb (Sun et al., 2001).

В литературата се съобщава, че хемин (допълнителна таблица 1), порфирин, съдържащ фери-железен йон с хлориден лиганд, може да индуцира експресията на Hb и Mb (Rutherford et al., 1979; Graber and Woodworth, 1986). Като се започне от структурното и функционално сходство на Ngb с Hb и Mb, се предполага, че хеминът може също да индуцира експресия на Ngb. Тази хипотеза беше потвърдена от in vitro експеримент, при който клетките HN33 (сливане на соматични клетки на миши хипокампален неврон и N18TG2 невробластом), третирани с хемин, показаха повишена регулация на Ngb. Беше хипнотизирано, че механизмът на свръхекспресия може да се регулира от пътя на разтворимата гуанилат циклаза-протеин киназа G (Zhu et al., 2002). Освен това, в едно скорошно проучване е показано, че интравенозното приложение на хемин при животински модели на ретинит пигментоза значително повишава експресията на Ngb в ретината, намалявайки нейната дегенерация (Tao et al., 2018).

Хормони и производни

Няколко проучвания показват, че естрогенните хормони имат важна физиологична роля в мозъка и го предпазват от невродегенеративни разстройства (Vasudevan and Pfaff, 2008). Беше подчертано, че жените в периоди преди или менопауза са по-чувствителни към развитие на AD (Uddin et al., 2020). По-специално, E2 намалява токсичността на А и глутамата (Xu et al., 1998). Концепцията, че ендогенни модулатори като хормони също могат да играят роля в нивата на регулиране на Ngb, подтикна учените да оценят естрогените в няколко инсулта, като се предположи, че Ngb може да участва в пътя на индукция на сигнализация E2.

Първите експериментални доказателства за взаимодействието между Ngb и E2 са докладвани от De Marinis et al. (2010), както е показано в допълнителна таблица 1. Те ​​демонстрираха, че E2 повишава нивата на Ngb до 300% както в SK-N-BE клетъчната линия на човешкия невробластом, така и в хипокампалните неврони на мишка, показвайки, че E2 може да действа като ендогенен модулатор на Ngb експресия (De Marinis et al., 2010, 2013b). Клетките SK-N-BE, съдържащи висок естрогенен рецептор (ER) и ниски нива на ER, бяха стимулирани или със специфичния ER агонист 4,4′,4′′-(4-пропил-[1H]-пиразол -1,3,5-пробен)трифенол или подходящия ER агонист 2,3-бис(4-хидроксифенил)пропионитрил (DPN), за да се оцени ролята на всеки ER подтип в пътят на Ngb, индуциран от E2-. Само DPN симулира ефекта E2 върху нивата на Ngb, потвърждавайки ролята на ER в индукцията на Ngb (De Marinis et al., 2010; допълнителна таблица 1).

Също така, регулирането на експресията на Ngb, индуцирано от Е2, в астроцитите, може да бъде свързано с механизъм, включващ естрогенния рецептор ER (De Marinis et al., 2013a).

Въпреки това, Е2 може също да се свърже с подтипа на ER рецептора, предизвиквайки ефект на оцеляване при рак и експресия на Ngb. Експериментални данни съобщават, че съотношението ER/ER е по-високо при неневронални ракови заболявания (като гърдата и черния дроб), отколкото в нормалната тъкан (Acconcia et al., 2005). По-нататъшни проучвания показват, че E2 индуцира повишена регулация на Ngb както в хепатомни, така и в клетки на аденокарцином на гърдата (MCF-7), които експресират ER рецепторен подтип (Fiocchetti et al., 2014).

В литературата се съобщава за противоречиви резултати относно тестостерона, гонаден хормон. Тестостеронът сам по себе си не повишава експресията на Ngb, нито в SK-NBE клетки, нито в мишки в хипокампални неврони (De Marinis et al., 2010), но в друго проучване беше установено, че когато T98G клетки (модел на човешки астроцитни клетки) са изложен на лишаване от глюкоза, тестостеронът индуцира производството на Ngb. Последният резултат предполага, че тестостеронът може да регулира нивата на невропротективните протеини при условия на клетъчно увреждане (Toro-Urrego et al., 2016; допълнителна таблица 1).

Фукостеролът (Fuc) е фитостерол, присъстващ до голяма степен в кафявите морски водорасли и показва няколко биологични ефекта (противоракови, антидиабетни, антиоксидантни, противогъбични, антихистаминови, антихолинергични, антиадипогенни и др.) (Abdul et al., 2016). В допълнение към споменатите по-рано ендогенни хормони, Fuc е изследван като потенциален регулатор на Ngb (допълнителна таблица 1). Човешка невробластомна клетъчна линия (SH-SY5Y клетки), лекувана с Fuc, показва забележително увеличение на нивата на Ngb информационна РНК (mRNA). Освен това, ако SH-SY5Y клетките са били предварително третирани с Fuc преди лечението с A-индуцирана токсичност, нивата на mRNA на Ngb се повишават значително, което показва, че невропротективният ефект на Fuc е свързан с Ngb регулиране нагоре (Gan et al., 2019).

Тиболон (Tib) е синтетичен BBB-пресичащ стероиден хормон, който се използва при хормонална терапия при менопауза (Kuhl, 2005) и за превенция на остеопороза (Ettinger, 2007; Biglia et al., 2010).

Няколко резултата от експериментални проучвания и клинични изпитвания предполагат, че Tib има невропротективен ефект върху ЦНС (Pinto-Almazán et al., 2017). Tib, като E2, има защитен ефект върху астроцитите поради взаимодействието му с ER и способността му да регулира Ngb иРНК (Avila-Rodriguez et al., 2016; допълнителна таблица 1). Освен това е доказано, че Tib има благоприятен ефект върху BV-2 клетки (използвани като клетъчен модел на микроглия) срещу възпаление и оксидативен стрес, предизвикан от палмитинова киселина. Механизмите, чрез които Tib влияе върху неговата биологична активност, включват активиране на естрогенния път чрез ER и модулиране на нивата на Ngb, както и намаляване на митохондриалното увреждане и възпаление (Hidalgo-Lanussa et al., 2018).

Хормоните на щитовидната жлеза играят важна роля в развитието на мозъка, тъй като те са основни за растежа и диференциацията. Проучване in vivo оценява вариацията на нивата на два глобина, разположени в мозъка: Ngb и цитоглобин. Установено е, че когато плъховете са третирани с високи дози трийодтиронин (Т3), и двата протеина са свръхекспресирани (Oliveira et al., 2015; допълнителна таблица 1). Дори ако това проучване демонстрира увеличаване на експресията на ген и протеин на двата глобина в мозъка, трябва да се направят допълнителни изследвания, за да се изясни точният механизъм, индуциран от хормона Т3. По отношение на Ngb, една хипотеза е, че Т3 може да регулира нагоре експресията на Ngb, индиректно действайки върху индуцируемия от хипоксия ген фактор 1 (Oliveira et al., 2015).

В допълнение към споменатите хормони, еритропоетинът също играе невропротективна роля в индуцирането на повишена регулация на Ngb (Milano и Collomp, 2005). Наскоро in vivo проучване показа, че еритропоетинът може да стимулира експресията на Ngb протеин в мозъка на монголския гербил (Gao et al., 2011).

Както е добре известно, невроналният отговор на хипоксично или исхемично увреждане индуцира експресията на невропротективни протеини като васкуларен ендотелен растежен фактор (VEGF). Проучване, проведено в обогатени с неврони миши цереброкортикални култури, демонстрира, че има положителна корелация между VEGF и Ngb. VEGF регулира нагоре Ngb експресия и Ngb намалява VEGF експресия (Jin et al., 2012).

Растителни производни

Полифенолите са естествени съединения, съдържащи фенолни групи. Те представляват голяма област на изследване в терапиите срещу дегенеративни заболявания, включително невродегенерация и рак (Ortore et al., 2016; Renaud and Martinoli, 2019; Di Meo et al., 2020). Биологичните ефекти се приписват на техните антиоксидантни способности, техните защитни способности върху микроциркулацията и техните естроген-подобни противовъзпалителни действия (Poschner et al., 2019).

Нарингенин (Nar) е флавоноид, до голяма степен изследван за неговия невропротективен потенциал при няколко дегенеративни патологии (Chen et al., 2019a; Ciccone et al., 2020b). Обратно, установено е, че Nar индуцира повишена регулация на Ngb в SK-NBE клетки, взаимодействащи с подтипа ER (De Marinis et al., 2010; допълнителна таблица 1). Интересното е, че в друго проучване Nar ефектът е изследван в клетъчната линия MCF-7 и резултатът показва, че не променя нивото на Ngb протеин (допълнителна таблица 1). Освен това, ако E2 се прилага съвместно с Nar, последният антагонизира E2, предизвиквайки регулиране на Ngb (Cipolletti et al., 2019).

Група от 35 природни съединения беше тествана с помощта на клетъчно базирани репортерни системи (мишки и човешки) за идентифициране на нови Ngb-регулиращи молекули. Установено е, че дайдзеин (Dzn), генистеин, полидатин, биоханин А и особено формононетин водят до повишаване на експресията на Ngb mRNA както в миши, така и в човешки първични неврони (Sun et al., 2001; допълнителна таблица 1). Трябва да се отбележи, че сред петте естествени индуктора биоханин А, формононетин генистеин и Dzn се считат за фитоестрогени. Те са структурно и функционално подобни на естрогенните хормони, като Е2, който по-рано беше споменат като ендогенен регулатор нагоре на Ngb генната експресия в невроните (De Marinis et al., 2010, 2013b). Сред петте нови Ngb активатори, формононетинът показва най-високата способност да индуцира свръхекспресия на Ngb. По-нататъшно изследване показва, че формононетин може да индуцира повишена регулация на Ngb чрез активиране на cAMP отговорния елемент-свързващ протеин (Liu et al., 2016).

Наскоро Dzn и неговите метаболити бяха тествани в ER положителни клетки от рак на гърдата (MCF{{0}} и T47D), за да се оцени възможната корелация между ER активирането и нивата на Ngb (Montalesi et al., 2020; Допълнителна таблица 1 ). Противно на E2, което предизвиква регулиране на Ngb нагоре, лечението на MCF7 и T47D клетки с Dzn (1–10 μM) намалява Ngb под изходните нива, което прави клетките на рака на гърдата по-чувствителни към лечението с паклитаксел. Същият ефект се наблюдава при метаболит Dzn4′-сулфат, приложен в по-ниски концентрации от даидзеин (0,1–1 μM) (Montalesi et al., 2020). Другите изследвани метаболити, Equol (Eq), Dzn-7-сулфат (D7S), D-4′,7- дисулфат и О-дезметиланголезин имат ефект, подобен на E2- , увеличавайки нивата на Ngb пропорционално на използваната концентрация. По-точно, D-4′,7-дисулфат (DDS) и О-дезметиланголезин индуцират повишена регулация на Ngb при ниски концентрации, докато не показват ефект при високи концентрации. Сложността на получените резултати предполага, че Dzn и неговите метаболити вероятно задействат различни пътища на сигнална трансдукция (Montalesi et al., 2020).

Сред естествените полифеноли, ресвератролът (Res) е изследван до голяма степен за неговите многобройни потенциални биологични активности, включително антиоксидантни, противовъзпалителни, противоракови, кардиопротекция, невропротекция и естрогенни/антиестрогенни функции (Chen et al., 2019b; Xiao et al. , 2019; Ахмади и Ебрахимзаде, 2020). Проучванията съобщават, че невронни производни SK-N-BE клетки, в които експресията на ER е по-висока от ER, третирани с Res, показват повишена регулация на Ngb. Този ефект продължава и когато тези клетки са ко-стимулирани с Е2, което показва, че Res е Е2 агонист в присъствието на ER и е Е2 антагонист в присъствието на ER (Cipolletti et al., 2019). Поради няколко доклада, присъстващи в литературата, предполагащи, че Ngb също има защитна роля в раковите клетки (Emara et al., 2010; Ascenzi et al., 2016), Res е тестван в две ER-позитивни клетъчни линии на гърдата (MCF{{ 16}} и T47D). И в двата експеримента Res, действайки върху E2-индуцираната ER сигнална пътека, намалява нивата на Ngb, което прави раковите клетки по-малко резистентни към химиотерапевтичното лекарство паклитаксел (Cipolletti et al., 2019).

В допълнение към Res, кверцетин и 8-пренил-нарингенин са изследвани като модулатори на нивата на Ngb в ER позитивни клетки на рак на гърдата (допълнителна таблица 1). И двамата показват свръхекспресия на Ngb, което предполага, че тяхната роля като E2 агонисти върху ER, без да се намесват в ефекта на E2, ако последният се прилага едновременно (Cipolletti et al., 2019).

В обобщение, Res, Nar, генистеин и Dzn действат като антиестрогенни молекули в присъствието на ER (т.е. клетки от рак на гърдата) и като следствие намаляват пролиферацията на клетки от рак на гърдата, предизвикана от E2-. В съответствие с това, тези полифеноли намаляват нивата на Ngb, което прави раковите клетки по-склонни към клетъчна смърт. Имайте предвид, че различните метаболити на тези съединения (т.е. метаболити на даидзеин) действат различно от техните прекурсори (т.е. даидзеин).

От друга страна, Res и Nar (но също и генистеин) действат като естрогенни молекули в присъствието на ER подтипове (главно експресирани в клетки, получени от неврони), повишавайки нивата на Ngb и защитавайки невроните от увреждане от оксидативен стрес.

За да се открият нови природни съединения, способни да индуцират активиране на Ngb, 457 индонезийски фитохимикали са оценени in silico с помощта на техниката на молекулярно докингване. Съобщава се, че Ngb може да се активира от протеина 14-3-3, но по време на хипоксия протеинът 14-3-3 се измества в ядрата на невроните, намалявайки невропротективната функция на Ngb (Jayaraman et al., 2011). Беше използвано виртуално скринингово проучване за идентифициране на нови съединения, които имитират 14-3-3 протеин в процеса на активиране на Ngb. Сред всички проверени съединения, два фитохимикала: Miraxanthin-III и Strigol (допълнителна таблица 1) дават добри резултати за свързване и подобни конформации в сравнение с избрани 14-3-3 остатъци, което предполага, че и двата естествени продукта могат да се считат за потенциални Ngb активатори ( Пангесту и др., 2018).

Производни на късоверижни мастни киселини

Започвайки от предишни резултати, показващи, че производните на късоверижни мастни киселини индуцират експресия на фетален глобин (Pace et al., 2002), канелената, валпроевата, маслената, левулиновата и янтарната киселина са изследвани в HN33 клетки, за да се изследва дали те могат да действат като регулатор на нивата на Ngb (Jin et al., 2011). Сред скринираните мастни киселини, само канелената и валпроевата киселина показват релевантна индукция на Ngb (Jin et al., 2011; допълнителна таблица 1). Валпроевата киселина е синтетично съединение, присъстващо във формулировката на няколко антиконвулсивни лекарства, докато канелената киселина е естествен продукт, извлечен от канелено масло. Механизмът, чрез който тези мастни киселини могат да регулират експресията на Ngb, не е добре разбран. Проучванията предполагат, че ползата от неврозащитата, предизвикана от валпроевата киселина, се дължи на инхибирането на хистон деацетилазата; но тази биологична активност изглежда не е свързана с индуцирането на Ngb експресия (Jin et al., 2011).

Освен това, поради антиконвулсивната активност на валпроевата киселина бяха тествани други антиконвулсанти, но нито един от тях не показа индукция на Ngb (Jin et al., 2011).

Нестероидни противовъзпалителни средства

Както бе споменато по-горе, Ngb е невропротективен протеин, замесен в AD. Той поддържа оцеляването на невронните клетки in vitro и in vivo, защитавайки мозъка от увреждане, предизвикано от прогресията на AD (Khan et al., 2007; Li et al., 2008; Brittain et al., 2010). В скорошно проучване, съпътстващо лекарство, съставено от ибупрофен и -липоева киселина (IBU-LA), беше изследвано като потенциален индуктор на експресия на Ngb в мозъчен модел на AD на плъх (Zara et al., 2013; допълнителна таблица 1). Както IBU, така и LA вече са показали защитно действие при AD (Weggen et al., 2001; Hager et al., 2007). Съпътстващото лекарство IBU-LA е силно устойчиво на ензимно разграждане; той пресича BBB, благоприятствайки доставката на IBU и LA директно към невроните. Получените резултати показват, че подкожното приложение на IBU-LA гарантира високо ниво на Ngb в мозъка на плъх от AD модела в сравнение с неговия контрол (Zara et al., 2013).

Антидиабетно лекарство

Метформин (Met) е перорално антидиабетно лекарство, широко използвано при лечението на диабет тип -2 (Thomas и Gregg, 2017). Наскоро Met беше изследван за потенциалната му роля при невродегенеративни заболявания (Rotermund et al., 2018). В проучване, проведено върху възрастни плъхове Wistar, животните са третирани с алкохол, за да се предизвика невротоксичност, а Met е приложен перорално в продължение на няколко дни (допълнителна таблица 1). Резултатът показва, че в отговор на мозъчно увреждане, предизвикано от алкохол, Met повишава експресията на Ngb във фронталния лоб (Bonea et al., 2020). Освен това, повишена регулация на Ngb също беше открита при плъхове, третирани само с Met, потвърждавайки антиоксидантните и защитните биологични функции на Met (Bonea et al., 2020).

Заключение

Ngb е глобин, открит преди 20 години. Оттогава Ngb до голяма степен е изследван за няколкото си биологични функции. Значително количество експериментални доказателства показват, че Ngb може да се счита за ендогенна невропротективна молекула, тъй като нейната регулация подобрява критичния профил, който възниква след исхемични инсулти и мозъчни наранявания като цяло. Освен това, няколко проучвания разкриват, че Ngb има защитна роля при неврогенеративни разстройства като AD и HD, където намалената експресия на Ngb е свързана с повишен риск от възникване и еволюция на патологиите.

В този преглед ние събираме и обсъждаме наличните материали за няколко естествени и синтетични съединения, открити досега, които могат да действат като потенциални фармакологични индуктори на Ngb, за да обобщим цялата основна информация по кратък, но изчерпателен начин.

Този преглед подчертава химичните структури, които могат да вдъхновят бъдещи проучвания за проектиране на нови молекули, способни да модулират нивото на Ngb.

Ендогенната невропротекция, предизвикана от свръхекспресия на Ngb, може да представлява печеливша терапевтична стратегия. Освен това, фармакологичната индукция на Ngb от естествени и синтетични молекули може да бъде полезна при лечението на невродегенеративни заболявания, които към днешна дата липсват в ефективни терапии.

Изявление за отворен достъп:

Това е списание с отворен достъп и статиите се разпространяват съгласно условията на лиценза Creative Commons AttributionNonCommercial-ShareAlike 4.0, който позволява на други да ремиксират, променят и надграждат работата с некомерсиална цел, стига като подходящ кредит се дава и новите творения се лицензират при същите условия.

Препратки

1. Abdul QA, Choi RJ, Jung HA, Choi JS (2016) Полза за здравето от фукостерол от морски водорасли: преглед: Полза за здравето от фукостерол. J Sci Food Agric 96: 1856-1866.

2. Acconcia F, Totta P, Ogawa S, Cardillo I, Inoue S, Leone S, Trentalance A, Muramatsu M, Marino M (2005) Преживяемост срещу апоптотичен ефект на 17бета-естрадиол: роля на ER алфа и ER бета активиран негеномен сигнализация. J Cell Physiol 203: 193-201.

3. Ahmadi R, Ebrahimzadeh MA (2020) Resveratrol – Изчерпателен преглед на последните постижения в дизайна и разработването на противоракови лекарства. J Med Chem 200:112356.

4. Ascenzi P, di Masi A, Leboffe L, Fiocchetti M, Nuzzo MT, Brunori M, Marino M (2016) Невроглобин: От структура към функция при здраве и болест. Mol Aspects Med 52:1-48.

5. Avila-Rodriguez M, Garcia-Segura LM, Hidalgo-Lanussa O, Baez E, Gonzalez J, Barreto GE (2016) Tibolone защитава астроцитните клетки от лишаване от глюкоза чрез механизъм, включващ естрогенен рецептор бета и регулиране на експресията на невроглобин. Mol Cell Endocrinol 433:35-46.

6. Biglia N, Maffei S, Lello S, Nappi RE (2010) Тиболон при жени в постменопауза: преглед, базиран на скорошни рандомизирани контролирани клинични проучвания. Gynecol Endocrinol 26:804-814.

7. Bilska-Wilkosz A, Iciek M, Górny M, Kowalczyk-Pachel D (2017) Ролята на хемопротеините: хемоглобин, миоглобин и невроглобин в ендогенните процеси на производство на тиосулфат. Int J Mol Sci 18:1315.

8. Bonea M, Filip GA, Toma VA, Baldea I, Berghain AS, Decea N, Olteanu D, Moldovan R, Crivii C, Vinași RC, Micluția IV (2020) Модулиращият ефект на метформин върху индуцираната от етанол тревожност, редокс дисбаланс и нивата на извънклетъчния матрикс в мозъците на плъхове Wistar. J Mol Neurosci 70: 1943-1961.

9. Brittain T, Skommer J, Raychaudhuri S, Birch N (2010) Антиапоптотична невропротективна роля на невроглобина. Int J Mol Sci 11:2306-2321.

10. Burmester T, Hankeln T (2014) Функция и еволюция на глобините на гръбначните животни. Acta Physiol (Oxf) 211: 501-514

11. Burmester T, Weich B, Reinhardt S, Hankeln T (2000) Глобин от гръбначни животни, експресиран в мозъка. Nature 407:520-523.

12. Cardinale A, Fusco FR, Paldino E, Giampà C, Marino M, Nuzzo MT, D'Angelo V, Laurenti D, Straccia G, Fasano D, Sarnataro D, Squillaro T, Paladino S, Melone MAB (2018) Локализация на невроглобин в мозъка на R6/2 миши модел на болестта на Хънтингтън. Neurol Sci 39:275-285.

13. Chen C, Wei YZ, He XM, Li DD, Wang GQ, Li JJ, Zhang F (2019a) Нарингенинът произвежда неврозащита срещу индуцирана от LPS невротоксичност на допамин чрез инхибиране на активирането на микроглиална NLRP3 инфламазома. Front Immunol 10:936.

14. Chen JY, Zhu Q, Zhang S, Ouyang D, Lu JH (2019b) Ресвератрол в експериментални модели на болестта на Алцхаймер: систематичен преглед на предклиничните проучвания. Pharmacol Res 150:104476.

15. Chen LM, Xiong YS, Kong FL, Qu M, Wang Q, Chen XQ, Wang JZ, Zhu LQ (2012) Невроглобинът отслабва подобно на Алцхаймер tau хиперфосфорилиране чрез активиране на Akt сигнализиране. J Neurochem 120: 157-164.

For more information:1950477648nn@gmail.com