Бъбречно защитен ефект на сакубитрил/валсартан при пациенти със сърдечна недостатъчност

Hui-Ling Hsieh и др

Сакубитрил/валсартан е комбиниран инхибитор на неприлизин/ангиотензин II рецепторен блокер, предназначен за лечение на сърдечна недостатъчност (СН). Независимо от това, това ебъбречназащитният ефект остава въпрос на дебат. Това ретроспективно кохортно проучване изследвабъбречнапротективен ефект на сакубитрил/валсартан при пациенти със СН. Пациентите със СН на сакубитрил/валсартан или валсартан за > 30 дни бяха съпоставени по пол, възраст, изчислена скорост на гломерулна филтрация (eGFR) и левокамерна фракция на изтласкване (LVEF), за да бъдат включени в анализа. Периодът на проследяване е 18 месеца. Резултатите включват краен eGFR,бъбречнавлошаване на функцията, дефинирано като 20 процента намаление на eGFR, смъртност и хоспитализация, свързана със СН. Всяка група имаше 137 пациенти след съпоставяне. Средната възраст е 72,7 години и 65,7 процента са мъже. Средната eGFR е 70,9 mL/min/1,73 m2 и LVEF е 54,0 процента на изходно ниво. Като цяло, eGFR на групите със сакубитрил/валсартан е значително по-висок от групата на валсартан в края (P< 0.01).="" subgroup="" analysis="" showed="" that="" the="" difference="" in="" egfr="" was="" significant="" in="" subgroups="" with="" lvef≥="" 40%="" or="" egfr≥="" 60="" ml/min/1.73="" m2.="" multivariate="" cox="" regression="" model="" showed="" that="" sacubitril/valsartan="" group="" had="" significantly="" reduced="" risk="" for="" renal="" function="" decline="" (hazard="" ratio:="" 0.5,="" 95%="" confidence="" interval:="" 0.3–0.9).="" kaplan–meier="" curve="" showed="" no="" difference="" in="" the="" risk="" for="" cardiovascular="" mortality,="" all-cause="" mortality,="" or="" hf-related="" hospitalization.="" we="" showed="" a="" renal="" protective="" effect="" of="" neprilysin="" inhibition="" in="" hf="" patients="" and="" specified="" that="" subgroups="" with="" lvef="" ≥="" 40%="" or="" egfr≥="" 60="" ml/min/1.73="" m2="" were="" sensitive="" to="" this="" effect,="" suggesting="" an="" optimal="" subgroup="" of="" this="">

Сърдечната недостатъчност (СН) засяга до 26 милиона пациенти по света и се превърна във важен глобален здравен проблем1,2. В САЩ се предвижда разпространението на СН да нарасне от 2,42 процента през 2012 г. до 2,97 процента през 2030 г., което води до годишни разходи от 69,8 милиарда щатски долара3. В доклад, публикуван от Националното здравно осигуряване на Тайван, над 22000 души от общо 2,3 милиона население на Тайван са били хоспитализирани поради СН през 2014 г. Тези доклади предполагат огромно медицинско бреме, свързано със СН. Друго проучване, проведено в САЩ, показва, че след диагностицирането на СН 83,1% от пациентите са били хоспитализирани поне веднъж. Трябва да се отбележи, че в този доклад само 16,5 процента от хоспитализациите се дължат на HF, а 61,9 процента са били не-сърдечно-съдови хоспитализации, което показва важната роля на несърдечните съпътстващи заболявания при пациенти със HF5.

Щракнете върху Cistanche tubulosa на прах за бъбреци

При пациенти със СН наличието нахронично бъбречно заболяване(CKD) е доказано, че предсказва хоспитализация по всякакви причини, което предполага взаимодействие между дисфункцията на тези два жизненоважни органа 5–8. През 2008 г. беше предложена концепцията за кардиореналния синдром (CRS), която включва 5 типа, класифицирани по различна патофизиология. Сред всички видове CRS тип 2 включва хронична СН, причиняваща прогресия на ХБН, която отговаря на сценария на голяма част от пациентите с комбинирана СН и ХБН9. През последното десетилетие класификацията, патофизиологията, диагностиката и стратегиите за лечение на CRS бяха по-добре признати. Понастоящем основното лечение на CRS е блокадата на оста ренин-ангиотензин-алдостерон, която се основава набъбречнарезултати от голям брой изследвания10. Въпреки това, към днешна дата липсва лечение, специално насочено към свързаната със СН болест на ХБН.

Сакубитрил/валсартан е комбиниран инхибитор на неприлизин/ангиотензин II рецепторен блокер (ARB), който удължава благоприятните ефекти на натриуретичните пептиди и блокира неблагоприятния ефект от натрупването на ангиотензин II11-14. Наскоро клинични изпитвания показаха, че сакубитрил/валсартан превъзхожда инхибитора на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACEI) за подобряване на резултатите при пациенти със сърдечна недостатъчност с намалена фракция на изтласкване (HFrEF) (проучване PARADIGM-HF)15 и понижаване на N-крайния про-В-тип натриуретичен пептид при пациенти, хоспитализирани поради остра декомпенсирана HF16. За вниманието, в проучването PARADIGM-HF групата на сакубитрил/валсартан показва значително по-малко събития набъбречнанамаляване на функцията, което предполага, че инхибирането на неприлизин може да има aбъбречназащитен ефект15. Независимо от това, в проучването PARADIGM-HF, контролната група е лекувана с ACEI ибъбречнарезултатите между двете групи може да са предубедени от диференциалния ефект на ARB и ACEI. Освен това, подобно проектирано проучване, включващо пациенти със СН със средна изчислена скорост на гломерулна филтрация (eGFR) от 58 mL/min/1,73 m2, показва незначителни разлики вбъбречнарезултати, което твърди, че вече съществуващибъбречнаувреждането може да объркабъбречнаефект на сакубитрил/валсартан17. Като такъв, за разкриване набъбречнаефекти от инхибирането на неприлизин, трябва да се направи проучване за сравняване на разликата между сакубитрил/валсартан и валсартан със стратификация по наличието на съществуващо бъбречно увреждане.

В това проучване предположихме, че сакубитрил/валсартан има допълнителнобъбречназащитен ефект в сравнение с валсартан при пациенти с подгрупи от специфични диапазони набъбречнафункция. За тази цел проведохме ретроспективно, надлъжно кохортно проучване, за да включим пациенти със СН на сакубитрил/валсартан или на валсартан. Бъбречните резултати ще бъдат анализирани в подгрупи, стратифицирани по изходната eGFR, за да се идентифицират пациенти, податливи на бъбречния защитен ефект от инхибирането на неприлизин.

Контакт: ali.ma@wecistanche.com

Материали и методи

Дизайн и предмети на обучението.

Това проучване е проведено в болница Wanfang, Медицински университет в Тайпе между 1 януари 2016 г. и 31 октомври 2018 г. Пациенти от амбулаторното отделение, които отговарят на следните 3 критерия, бяха включени в процедурата за съпоставяне: (1) Диагноза на HF, поставена от лекуващ кардиолог, документирано в медицинската документация; (2) Възраст над или равна на 20 години; (3) Използване на сакубитрил/валсартан или валсартан за повече от 30 дни по време на периода на изследването. Диагнозата СН се основава на фокусираната актуализация от 2019 г. на насоките на Тайванското дружество по кардиология за диагностика и лечение на СН. СН се подозира при пациенти с някоя от следните находки: (1) типични симптоми или признаци на СН (напр. умора, диспнея, периферен оток) (2) белодробен оток или кардиомегалия, показани от рентгенография на гръдния кош (3) Т-инверсия или ST-депресия, показана чрез електрокардиограма. След това предполагаемият пациент със СН е подложен на тест за плазмен NT-proBNP. Плазмен NT-proBNP с по-малко или равно на 300 pg/mL изключва диагнозата СН. След това пациентите, диагностицирани със СН, получават ехокардиография за измерване на фракцията на изтласкване на лявата камера (LVEF)18. Решенията за използване на сакубитрил/валсартан бяха по преценка на лекуващите лекари въз основа на индивидуалните изисквания за лечение на СН, независимо от критериите за възстановяване на застрахователните разходи. Допустимите пациенти са били подложени на събиране на данни, необходими за процедурата за съпоставяне, включително пол, възраст, изходна eGFR и LVEF, измерени чрез ехокардиография. Тази процедура за съпоставяне имаше за цел да намери две групи потребители на сакубитрил/валсартан и валсартан с подобна тежест на HF и бъбречна функция в началото. Пациенти с липсващи стойности, краен стадийбъбречназаболяване (ESRD) на изходно ниво и неуспех на съвпадението бяха изключени. След това беше проведено окончателно събиране на данни при пациенти, които са били подложени на успешен процес на съвпадение за 18--месечен период от началото на сакубитрил/валсартан или валсартан, за да се оценят предикторите и резултатите. Медикаменти, различни от сакубитрил/валсартан и валсартан, не са контролирани. Това проучване беше одобрено от комисията по етика и институционалния съвет за преглед на медицинския университет в Тайпе (N202005099) и информираното съгласие беше отменено. Настоящото проучване също беше проведено в съответствие с принципите на Декларацията от Хелзинки от 1975 г., преработена през 2000 г.

Дефиниции на ковариатите и резултатите.

Baseline demographic profiles, laboratory data, and LVEF measurements were defined as values obtained within 3 months before the initiation of sacubitril/valsartan or valsartan treatment. The definition and classification of HF were adapted from the 2019 Focused Update of the Guidelines of the Taiwan Society of Cardiology for the Diagnosis and Treatment of Heart Failure18. In brief, patients with typical symptoms or signs of HF, NT-proBNP >300 pg/mL и ехокардиографски LVEF < 40="" процента="" се="" определят="" като="" hfref;="" пациенти="" с="" типични="" симптоми="" или="" признаци="" на="" hf,="" ехокардиографска="" lvef="" по-голяма="" или="" равна="" на="" 40="" процента="" и="" ключови="" ехокардиографски="" промени="" на="" hf="" се="" определят="" като="" hf="" със="" запазена="" фракция="" на="" изтласкване="" (hfpef)19.="" и="" двата="" типа="" се="" считат="" за="" допустими="" hf="" в="" настоящото="">

Други съпътстващи заболявания, включително захарен диабет (DM), хипертония и предсърдно мъждене (AFib) бяха определени според диагнозата, документирана в медицинските досиета. Трябва да се отбележи, че както пароксизмалната, така и персистиращата AFib се считат еднакво за AFib в настоящото проучване. Пациентите, които са завършили процеса на съвпадение, са проследени за нивото на серумния креатинин, eGFR и LVEF на 3, 6, 12 и 18 месеца. В настоящото проучване ехокардиографската LVEF е измерена от лекуващи кардиолози и eGFR е изчислена по уравнението, предложено от ChronicБъбрекСътрудничество по епидемиология на заболяванията през 2009 г.20.

Крайната точка на проследяването включва спиране на сакубитрил/валсартан или валсартан и смърт поради каквато и да е причина. Пациентите, достигнали крайни точки преди 18 месеца проследяване, са цензурирани в статистиката, включваща анализи на преживяемостта. Основният резултат от настоящото проучване бешебъбречнавлошаване на функцията, дефинирано като намаление на eGFR, по-голямо или равно на 20 процента по всяко време през периода на проследяване. По-специално, всякаквибъбречнафункционален спад, който е отзвучал за 3 месеца, се определя като остърбъбрекнараняване и не се брои като крайни събития. Вторичните резултати включват разлики в нивата на eGFR, LVEF, хемоглобин и серумен калий между двете групи, смърт от сърдечно-съдови причини, смърт от всякакви причини и хоспитализация, свързана със СН. Причината за смъртта и хоспитализацията се основава на диагнозата в медицинските досиета от индексираното резюме за освобождаване от отговорност.

Статистически анализ.

Continuous variables with normal distribution were presented as a mean ± standard deviation, and continuous variables that deviated from normal distribution were presented as the median and interquartile range. Statistical analyses for continuous variables with normal distribution were conducted using a two-tailed t-test for independent samples. Statistical analysis for the difference of a single sample at two-time points was conducted by using a t-test for dependent samples. For continuous variables that deviated from a normal distribution, Wilcoxon-Mann–Whitney two-sample tests were used. Normality of data distribution was tested by using Kolmogorov–Smirnov test, in which P-value >0.05 посочено нормално разпределение. Категориалните променливи бяха представени като честота и процент. Статистическите анализи на категоричните променливи бяха извършени с помощта на теста хи-квадрат.

Променливите, включващи повтарящи се измервания, включително eGFR, LVEF, нива на хемоглобин и серумен калий, измерени на 3, 6, 12 и 18 месеца, бяха анализирани чрез използване на обобщено уравнение за оценка (GEE)21,22. В анализ, включващ GEE, липсващите данни бяха управлявани от настройката по подразбиране на статистическия софтуер. Трябва да се отбележи, че липсващите данни бяха напълно случайни и по този начин не повлияха на модела23.

Анализ забъбречнасъбитията на спад бяха проведени чрез използване на пропорционален регресионен модел на Кокс, в който връзката между предикторите и резултатите беше изразена като съотношение на риска (HR) с 95 процента доверителен интервал (CI). Анализите за сърдечно-съдова смъртност, смъртност от всякаква причина и хоспитализация, свързана със сърдечна недостатъчност, бяха проведени чрез използване на криви на Kaplan-Meier с log-rank тест. P стойности<0.05 were="" considered="" significant.="" statistical="" analysis="" was="" performed="" using="" sas="" 9.4="" (sas="" institute="" inc,="" cary,="" nc,="">

За да се оцени възможността за оставащи объркващи фактори и да се подобри вътрешната валидност на нерандомизираното проучване, беше извършен анализ на фалшификация 24, 25. В нашето проучване ние оценихме случаите на рак, пневмония и фрактури като фалшиви резултати, които нямат биологично правдоподобен ефект върху намаляването на eGFR, смърт от сърдечно-съдови причини, смърт от всякакви причини и хоспитализация, свързана със СН.

Участие на пациента и обществеността.Това изследване е направено без участието на пациента.

Етично одобрение.Този ръкопис е оригинален и не е разглеждан за публикуване или публикуван на друго място под каквато и да е форма или език. Данните и текстът в този ръкопис са представени напълно без разделение. Резултатите са представени ясно, честно и без измислици, фалшификации или неподходящо манипулиране на данни.

Резултати

Базови характеристики.

По време на периода на проучването 227 пациенти, предписани със сакубитрил/валсартан, и 23 945 пациенти, предписани с валсартан, отговарящи на критериите за включване, бяха включени за съвпадение. След изключване на пациенти с липсващи стойности, необходими за съпоставяне, 221 пациенти в групата на сакубитрил/валсартан и 14 030 пациенти в групата на валсартан остават да преминат процедурата за съпоставяне (допълнителна таблица 1). След съвпадение по пол, възраст, eGFR и LVEF, 173 пациенти бяха избрани във всяка група. След изключване на пациенти с липсващи данни и ESRD на изходно ниво, 137 пациенти останаха във всяка група за проследяване на резултатите (допълнителна фигура 1).

Сред включените пациенти средната възраст е 72,7 ± 14,9 години и 65,7 процента са мъже. Средният eGFR е 70.9 ± 24.7 mL/min/1.73 m2 и LVEF е 54.0 ± 15.7 процента на изходно ниво. Частите от ЗД или хипертония не се различават значително между двете групи. Групата на сакубитрил/валсартан има значително повече пациенти с AFib и повече предишни хоспитализации, свързани със СН. Изходната eGFR и серумният креатинин не се различават значително между двете групи (Таблица 1). Що се отнася до ехокардиографските измервания, групата на сакубитрил/валсартан има малко по-висок краен систолен диаметър на лявата камера от групата на валсартан. В противен случай LVEF, относителната дебелина на стената, индексът на маса на лявата камера заедно с други ехокардиографски измервания, заедно с честотата на клапните дефекти не се различават значително между двете групи (Таблица 2). Употребата на -блокери, нитроглицерин, амиодарон, аспирин, клопидогрел, ривароксабан, фебуксостат, статин и ивабрадин е значително по-голяма в групата на сакубитрил/валсартан (Таблица 3). Въпреки че съпоставихме LVEF в опит да включим пациенти с подобна тежест на HF, по отношение на разликата в пациентите с AFib, предишна хоспитализация, свързана със HF, и медикаментозен профил, пациентите от групата на сакубитрил/валсартан може да имат по-висока тежест на HF в сравнение с пациентите на групата на валсартан.

Ефект на сакубитрил/валсартан върху eGFR спрямо валсартан.

Тъй като включените пациенти бяха съпоставени, стойностите на eGFR на двете групи бяха равни в началото (70.9 ±24.7 mL/min/1.73 m2). След 18 месеца проследяване, eGFR намалява съответно до 69,4 mL/min/1,73 m2 в групата на сакубитрил/валсартан и 63,9 mL/min/1,73 m2 в групата на валсартан. Намаляването на eGFR и в двете групи беше значително в сравнение със съответните изходни стойности (P < 0.01,="" допълнителна="" фигура="" 2).="" разликата="" в="" egfr="" между="" двете="" групи="" беше="" анализирана="" чрез="" използване="" на="" gee,="" която="" стана="" значима="" на="" 18="" месеца,="" показвайки,="" че="" egfr="" на="" групата="" на="" сакубитрил/валсартан="" е="" 7,2="" (95="" процента="" ci:="" 2,9–11,5)="" ml/min/1,72="" m2="" по-висока="" от="" тази="" от="" групата="" на="" валсартан="" (р=""><0.01, фиг.="" 1а).="" разликата="" в="" нивата="" на="" lvef,="" хемоглобина="" и="" серумния="" к="" между="" двете="" групи="" не="" е="" значима="" през="" целия="" период="" на="" изследването="" (фиг.="">

След това разликата в eGFR беше анализирана отделно в подгрупи със запазена и намалена LVEF. При пациенти с LVEF по-голяма или равна на 40 процента, разликата в eGFR се увеличава с времето и eGFR на групата на сакубитрил/валсартан е 8,2 (95 процента CI: 3,8–12,6) mL/min/1,72 m2 по-висока от тази на групата на валсартан (P <0.01, фиг.="" 2a).="" при="" пациенти="" с="" lvef="">< 40="" процента,="" разликата="" в="" egfr="" не="" се="" различава="" значително="" между="" групата="" на="" сакубитрил/валсартан="" и="" групата="" на="" валсартан="" (фиг.="" 2в).="" тези="" открития="" предполагат,="" че="" сакубитрил/валсартан="" проявява="" протективен="" бъбречен="" ефект="" при="" пациенти="" с="">

Диференциален ефект на сакубитрил/валсартан върху eGFR спрямо валсартан в подгрупи, стратифицирани по изходната eGFR.

За да се изследват диференциалните ефекти на сакубитрил/валсартан върху eGFR при пациенти с различни степени набъбречнаувреждане, пациентите са разделени на три подгрупи според изходната eGFR: eGFR По-голяма или равна на 60 mL/min/1,73 m2, eGFR на<60 to="" ≥30="" ml/min/1.73="" m2,="" and="" egfr="" <="" 30="" ml/min/1.73="" m2.="" in="" patients="" with="" egfr="" ≥="" 60="" ml/min/1.73="" m2,="" the="" difference="" between="" the="" two="" groups="" expanded="" with="" time="" and="" was="" significant="" at="" 18="" months,="" showing="" that="" the="" sacubitril/valsartan="" group="" had="" egfr="" of="" 8.0="" (95%="" ci:="" 1.3–14.6)="" ml/="" min/1.73="" m2="" significantly="" higher="" than="" that="" of="" valsartan="" group="" (p="0.02," fig.="" 3a).="" in="" patients="" with="" egfr="" of=""><60 to="" ≥30="" ml/min/1.73="" m2,="" the="" sacubitril/valsartan="" group="" had="" egfr="" of="" 12.7="" (95%="" ci:="" 5.7–19.8)="" ml/min/1.73="" m2="" sig-="" instantly="" higher="" than="" that="" of="" the="" valsartan="" group="" (p="" <="" 0.01,="" fig.="" 3b)="" at="" 18="" months,="" but="" exhibited="" a="" fluctuated="" pattern="" during="" the="" follow-up="" period.="" in="" patients="" egfr="" <="" 30="" ml/min/1.73="" m2,="" the="" difference="" in="" egfr="" was="" insignificant="" between="" the="" two="" groups="" (p="0.94," fig.="" 3c).="" these="" are="" findings="" suggested="" that="" the="" renal="" protective="" effect="" of="" sacubitril/="" valsartan="" was="" significant="" in="" patients="" with="" egfr="" ≥="" 60="" ml/min/1.73="" m2.="" in="" patients="" with="" egfr="" of=""><, 60="" to="" ≥30="" ml/="" min/1.73="" m2,="" the="">бъбречназащитният ефект на сакубитрил/валсартан може да бъде по-малко сигурен за по-дълъг период.

Ефект на сакубитрил/валсартан върху риска от влошаване на бъбречната функция.

Дефиницията набъбречнавлошаването на функцията е намаление на eGFR, по-голямо или равно на 20 процента в сравнение с изходните стойности. В тази част от анализа всички демографски, лабораторни променливи и лекарства бяха оценени чрез едномерна пропорционална регресия на Кокс и тези с едномерна P стойност<0.05 were="" included="" in="" the="" multivariate="" cox="" proportional="" regression="" model="" for="">бъбречнаупадък на функцията. Сред всички налични демографски и лабораторни променливи, възрастта и нивото на хемоглобина са достатъчни, за да бъдат включени в многовариантния модел (допълнителна таблица 2). Сред наличните лекарства, употребата на β-блокери, статини и сакубитрил/валсартан (по отношение на употребата на валсартан) показва значението, което трябва да бъде включено (допълнителна таблица 3). Въпреки това, тъй като употребата на β-блокери и статини е силно свързана с употребата на сакубитрил/валсартан (както е показано в таблица 3), тези две лекарства не са включени в мултивариантния модел, за да се избегне мултиколинеарност. Окончателният мултивариантен пропорционален регресионен модел на Cox включва възраст, ниво на хемоглобин и сакубитрил/валсартан или група с валсартан. Той показа, че групата на сакубитрил/валсартан има значително намален риск забъбречнафункционален спад в сравнение с групата на валсартан (Таблица 4).

Ефект на сакубитрил/валсартан върху смъртността и хоспитализацията, свързана със СН.

Като цяло в края на проучването имаше 21 смъртни случая по всякаква причина и 17 смъртни случаи от сърдечно-съдови заболявания. По време на периода на проучването 42 пациенти са имали хоспитализация, свързана със СН (Таблица 5). Рискът от сърдечно-съдова смъртност, смъртност от всякакви причини и хоспитализация, свързана със СН, не се различават значително между групата на сакубитрил/валсартан и групата на валсартан (фиг. 4A–C). Както беше посочено по-рано, въпреки че двете групи са съпоставени по отношение на LVEF, по отношение на по-висок AFib, предишна хоспитализация, свързана със СН, и различен лекарствен профил, пациентите от групата на сакубитрил/валсартан може да имат по-висока тежест на СН в сравнение с пациентите от групата на валсартан . В резултат на това, въпреки че рискът от смъртност не се различава значително между двете групи, резултатът предполага благоприятния ефект на сакубитрил/валсартан при пациенти със СН по отношение на намаляването на смъртността и процента на хоспитализация.

Анализ на фалшификациите.

Анализът на резултатите от фалшифицирането беше извършен чрез използване на кривата на Каплан-Майер с логаритмичен тест. Всички резултати от фалшифициране не показват разлика между групата на сакубитрил/валсартан и групата на валсартан, което предполага ниска вероятност от ефект на отклонение (допълнителна фигура 3).

Дискусия

В обобщение, настоящото проучване включва две групи пациенти със СН на сакубитрил/валсартан или валсартан, които са съпоставени по пол, възраст, изходна eGFR и LVEF. След 18 месеца от периода на проследяване групите на сакубитрил/валсартан имат значително по-нисък декремент на eGFR, особено в подгрупите с HFpEF или изходна eGFR по-голяма или равна на 60 mL/min/1,73 m2. В допълнение, групата на сакубитрил/валсартан има по-малкобъбречнасъбития за намаляване на функцията. Като цяло нашите констатации предполагат независимостбъбречназащитен ефект на инхибиране на неприлизин. По отношение на риска от смъртност и хоспитализация, свързана със СН, няма значителна разлика между двете групи, което може да се обясни с факта, че по-голямата част от пациентите в това проучване са имали запазена EF.

В рандомизирано двойно-сляпо проучване, проведено от UK HARP-III Collaborative Group, Haynes et al. сравняват разликата в eGFR между пациенти на сакубитрил/валсартан и на ирбесартан. Това проучване включва пациенти с ХБН с няколко случая на СН и изходната eGFR е 20 до 60 mL/min/1,73 m2. eGFR, измерен на 12 месеца, не се различава значително между двете групи26. Дървесните фактори могат да допринесат за отрицателни резултати в това проучване. Първо, около 40 процента от пациентите в това проучване са имали eGFR < 30="" ml/min/1,73="" m2,="" които="" са="" били="" по-малко="" чувствителни="">бъбречназащитен ефект на сакубитрил/валсартан, както е показано в нашето проучване. Напротив, по-голямата част от пациентите, включени в настоящото проучване, са имали eGFR по-голяма или равна на 60 mL/min/1,73 m2, които са били по-чувствителни към бъбречния протективен ефект на сакубитрил/валсартан. Второ, 12 месеца проследяване може да са недостатъчни, за да се наблюдава значителна разликабъбречнафункционален спад, тъй като значителната разлика в eGFR е настъпила на 18 месеца в настоящото проучване. По същата причина подобни проучвания, проведени за по-кратки периоди, разкриха отрицателни резултати върху бъбречните резултати16,17. Трето, само 3-4 процента от участниците в това предишно проучване са имали СН. Напротив, настоящото проучване включва изключително пациенти със СН (HFpEF, 77,4 процента; HFrEF, 22,6 процента). Тази разлика в статуса на HF може да допринесе за различните резултати за бъбреците между двете проучвания. Също така, различните бъбречни резултати предполагат, чебъбречназащитният ефект на инхибирането на неприлизин може да бъде ограничен до пациенти със HF, особено при тези с HFpEF.

Независимо дали инхибирането на неприлизин има независимобъбречназащитният ефект е бил въпрос на дебат. Във вторичен анализ на проучването PARADIGM-HF, включващо 8399 пациенти с 44-месечен период на проследяване, групата на Zile заключава, че добавянето на инхибиране на неприлизин отслабва намаляването на бъбречната функция при пациенти със СН със ЗД27. Независимо от това, контролната група от изпитванията PARADIGM-HF е лекувана с еналаприл ибъбречнаРезултатът от това проучване може да бъде предубеден от разликата между валсартан и еналаприл, а не от ефекта на инхибирането на неприлизин. Резултатът от настоящото проучване, в което контролната група е била на валсартан, може да послужи като подкрепяща информация забъбречназащитен ефект на инхибиране на неприлизин.

Резултатите от настоящото проучване не показват значителна разлика между сакубитрил/валсартан и валсартан по отношение на сърдечно-съдовата смъртност, смъртността по всякаква причина и хоспитализацията, свързана със СН. Едно обяснение за резултата може да бъде, че групата на сакубитрил/валсартан е имала по-висока тежест на HF в началото, отколкото групата на валсартан в това проучване, както беше посочено по-рано. Второ обяснение може да бъде, че нашето проучване включва твърде много пациенти със запазена EF. В проучването PARADIGM-HF, което включва пациенти със HFrEF, сакубитрил/валсартан значително намалява риска от смърт и хоспитализация за HF15. Независимо от това, в проучването PARAGON-HF, което включва пациенти със HFpEF, сакубитрил/валсартан не подобрява значително смъртността или хоспитализацията по каквато и да е причина28. Според резултатите от тези две изпитвания благоприятният ефект на сакубитрил/валсартан върху HF е ограничен до пациенти с HFrEF. Това може също да обясни финансирането на сърдечно-съдовата смъртност, смъртността от всякакви причини и хоспитализацията, свързана със СН, в настоящото проучване.

Настоящото проучване показа, че сакубитрил/валсартан имабъбречназащита, особено при пациенти с HFpEF. В проучването PARAGON-HF, което изследва ефекта на сакубитрил/валсартан спрямо валсартан при пациенти с HFpEF, средната изходна стойност на eGFR е 62–63 mL/min/1,73 m2, а бъбречният съставен резултат е поява на бъбречен спад, по-голям или равен до 50 процента, развитие на ESRD, смърт порадибъбречнапровал. В този процес настъпването набъбречнасъставният резултат не се различава значително между двете групи. Независимо от това, нежеланото бъбречно събитие (повишен серумен креатинин по-голям или равен на 2.0 mg/dL) е значително по-малко в групата на сакубитрил/валсартан28. Резултатите от това изпитване заедно с нашето финансиране предполагат, че сакубитрил/валсартан може да има бъбречен защитен ефект при пациенти с HFpEF.

Едно от ограниченията на настоящото проучване беше ретроспективният дизайн, който ни ограничаваше да контролираме всички фактори, свързани със HF. Въпреки че съпоставихме пациентите по възраст, пол, LVEF и eGFR, тежестта на HF, класифицирана от New York Heart Association Function Class, липсваше. В нашата кохорта групата на сакубитрил/валсартан имаше повече пациенти с AFib и предишна хоспитализация, свързана със СН, което предполагаше по-висока тежест на СН. Независимо от това, въпреки по-високата тежест на HF в групата на сакубитрил/валсартан, нашият резултат показа превъзходенбъбречнарезултати в тази група, което предполага нейнотобъбречназащитен ефект при пациенти със СН. Второ ограничение беше, че албуминурията не беше включена в променливите на резултатите поради голяма част от липсващите стойности, което беше основен резултат в повечето рандомизирани контролирани проучвания. Това ограничение също ни направи неспособни да дефинираме ХБН етапи 1 и 2 в това проучване. Трето ограничение беше малкият брой случаи, което ограничаваше статистическата мощ. Четвърто ограничение беше единствената етническа принадлежност в това проучване, което ограничи валидността на прилагането на нашия резултат към неазиатски пациенти. Освен това, ехокардиографското измерване на E/E' отсъства в нашите данни, което ограничава нашата оценка на диастолната дисфункция.

В заключение, това ретроспективно кохортно проучване показва бъбречен защитен ефект от инхибирането на неприлизин при пациенти със СН, по-специално в подгрупи с HFpEF или изходна eGFR по-голяма или равна на 60 mL/min/1,73 m2. Резултатите от настоящото проучване предполагат, че сакубитрил/валсартан може да бъде оптимално лечение за пациенти със СН с eGFR по-голяма или равна на 60 mL/min/1,73 m2. За потвърждаване на констатациите от настоящото проучване, клинично изпитване, което включва пациенти, податливи на негобъбречнав бъдеще е необходим защитен ефект.

Препратки

1. Амбрози, APet al.Глобалното здравно и икономическо бреме на хоспитализациите за сърдечна недостатъчност: поуки, извлечени от регистрите на хоспитализирани сърдечна недостатъчност.J. Am. Coll. окrdiol. 63(12), 1123–1133 (2014).

2. Savarese, G. & Lund, LH Глобално бреме за общественото здраве от сърдечна недостатъчност.окrd. FaI л. Rev. 3(1), 7–11 (2017).

3. Вирани, SSet al.Статистика за сърдечни заболявания и инсулт — актуализация за 2020 г.: доклад от Американската сърдечна асоциация.CirculatiНа 141(9), e139–e596 (2020).

4. Ву, CKet al.Тайвански сърдечни регистри: влиянието му върху грижите за сърдечно-съдови пациенти.J. Am. Coll. окrdiol. 71(11), 1273–1283 (2018).

5. Dunlay, SM, Redfield, MM, Weston, SAet al. Хоспитализации след диагностициране на сърдечна недостатъчност. Общностна перспектива.J. Am. Coll. Cardiol. 54 (18), 1695–1702 (2009).

6. Къртис, LHet al.Ранни и дългосрочни резултати от сърдечна недостатъчност при възрастни хора, 2001–2005 г.Arch. Intern. Med. 54(18), 1695–1702 (2008).

7. Braunstein, JBet al.Несърдечната коморбидност увеличава предотвратимите хоспитализации и смъртността сред бенефициентите на Medicare с хронична сърдечна недостатъчност.J. Am. Coll. окrdiol. 42(7), 1226–1233 (2003).

8. Jencks, SF, Williams, MV & Coleman, EA Повторни хоспитализации сред пациенти в програмата Medicare за такса за услуга.N. инжl. J. Mизд. 360(14), 1418–1428 (2009).

9. Ронко, К.et al.Кардиоренален синдром.J. Am. Coll. окrdiol. 52(19), 1527–1539 (2008).

10. Рангасвами, Дж.et al.Кардиоренален синдром: класификация, патофизиология, диагностика и стратегии за лечение: научно изявление от Американската сърдечна асоциация.CirculatiНа 139(16), e840–e878 (2019).

11. Wilkins, MR, Redondo, J. & Brown, LA Семейство натриуретични пептиди.Lанcet 349(9061), 1307–1310 (1997).

12. De Bold, AJ Предсърден натриуретичен фактор: хормон, произвеждан от сърцето.Science 230(4727), 767–770 (1985).

13. Бенини, А.et al.Вазопептидазният инхибитор възстановява баланса на вазоактивните хормони при прогресираща нефропатия. Kidney Int. 66 (5), 1959–1965 (2004).

14. Kostis, JB, Packer, M., Black, HRet al. Омапатрилат и еналаприл при пациенти с хипертония: сърдечносъдово лечение с омапатрилат срещу еналаприл (OCTAVE).Am. J. Hypertens. 17 (2), 103–111 (2004).

15. Макмъри, JJVet al.Инхибиране на ангиотензин-неприлизин срещу еналаприл при сърдечна недостатъчност.N. инжl. J. Med. 371(11), 993–1004 (2014).

16. Веласкес, EJet al.Инхибиране на ангиотензин-неприлизин при остра декомпенсирана сърдечна недостатъчност.N. инжl. J. Med. 380(6), 539–548 (2019).

17. Yazdani, B., Lutz, N. & Krämer, BK Инхибиране на ангиотензин-неприлизин при сърдечна недостатъчност със запазена фракция на изтласкване.N. Eнгl.J. Med. 382(12), 1180–1183 (2020).

18. Уанг, CCet al.2019 фокусирана актуализация на насоките на Тайванското дружество по кардиология за диагностика и лечение на сърдечна недостатъчност.Acta окrdiol. Sin. 35(3), 244–283 (2019).

19. Флорея, В.Гet al.Сърдечна недостатъчност с подобрена фракция на изтласкване: клинични характеристики, корелати на възстановяване и оцеляване.Circ. Heart FaI л. 9(7), e003123 (2016).

20. Леви, ASet al.Ново уравнение за оценка на скоростта на гломерулна филтрация.Ann. Intern. Med. 150(9), 604–612 (2009).

21. Хардин, JW Обобщени уравнения за оценка (GEE). вEncyclопedia of Statistics in Beхаvioral Science. (Wiley, Чичестър, 2005 г.).

22. Zeger, SL & Liang, KY Продължителен анализ на данни за дискретни и непрекъснати резултати.Biomeтрics 42(1), 121–130 (1986).

23. Алойзио, KMet al.Анализ на частично наблюдавани клъстерирани данни с помощта на обобщени уравнения за оценка и множество импутации.Stata J. 14(4), 863–883 (2014).

24. Pizer, SD Тестване на фалшифициране на методи за инструментални променливи за сравнително изследване на ефективността.Health Serv. Res. 51(2), 790–811 (2016).

25. Dusetzina, SB, Brookhart, MA & MacIejewski, ML Контролни резултати и експозиции за подобряване на вътрешната валидност на нерандомизирани проучвания.Health Serv. Res. 50(5), 1432–1451 (2015).

26. Хейнс, Р.et al.Ефекти на сакубитрил/валсартан спрямо ирбесартан при пациенти с хронично бъбречно заболяване: рандомизирано двойно-сляпо проучване.CirculatiНа 138(15), 1505–1514 (2018).

27. Пакър, М.et al.Ефект на инхибирането на неприлизин върху бъбречната функция при пациенти с диабет тип 2 и хронична сърдечна недостатъчност, които получават целеви дози инхибитори на системата ренин-ангиотензин: вторичен анализ на проучването PARADIGM-HF.Lанcet Diабetес Ендоcринеl. 6(7), 547–554 (2018).

28. Соломон, SDet al.Инхибиране на ангиотензин-неприлизин при сърдечна недостатъчност със запазена фракция на изтласкване.N. инжl. J. Mизд. 17, 1609–1620 (2019).

Благодарности

Благодарим на пациентите, техните семейства и техните лекари за техния принос към това проучване.

Авторски принос

Всички автори концептуализираха и проектираха изследването; HLH, SCH и CTL изготвиха статията; SCH, WCH, YMS, FYL, CMS, PHH и CTL преразгледаха проучването; HLH, CYC и CTL извършиха обработка на данни; HLH, SCH, YCC и CTL извършиха официалния анализ; Всички автори одобриха окончателната версия на ръкописа и бяха отговорни за целостта и точността на работата.

Финансиране

Финансовата подкрепа за тази работа е предоставена от болница Wan Fang, Медицински университет в Тайпе (109-wf-swf-05); Министерството на науката и технологиите на Тайван (MOST 108-2633-B-009-001); Министерството на науката и технологиите на Тайван (MOST 104-2314-B-075-047); Министерството на науката и технологиите на Тайван (MOST 106-2314-B-350-001-MY3); програмата за нови биоинженерни и технологични подходи за решаване на два големи здравни проблема в Тайван, спонсорирана от Програмата за академични постижения на Министерството на науката и технологиите на Тайван (MOST 106-2633-B-009-001); Министерството на здравеопазването и социалните грижи (MOHW106-TDU-B-211-113001); и обща болница за ветерани в Тайпе (V105C-0207, V106C-045). Тези финансиращи агенции не са имали влияние върху дизайна на изследването, събирането или анализа на данни, решението за публикуване или подготовката на ръкописа.

Конкуриращи се интереси

Авторите декларират липса на конкуриращи се интереси.