Напредък в изследванията върху механизма на медните йони и бъбречната фиброза през 2023 г

Хроничното бъбречно заболяване (ХБН) е анормална бъбречна структура или функция, причинена от различни причини за повече от или равно на 3 месеца. Независимо от причината, ХБН се характеризира с прогресивна загуба на нефрон, микроваскуларно увреждане, намален регенеративен капацитет, възпаление, оксидативен стрес и метаболитни промени, водещи в крайна сметка до бъбречна недостатъчност и краен стадий на бъбречно заболяване. Епидемиологичните проучвания показват, че от 1990 г. до 2019 г. разпространението на ХБН се е увеличило значително от 6,7% на 10,6%. Сред тях 10% до 15% от пациентите с ХБН са прогресирали до краен стадий на бъбречно заболяване и са се нуждаели от доживотно диализно лечение, което е причинило голяма вреда на обществото и семействата. Нося тежко бреме [1-2]. Бъбречната фиброза е често срещана патологична характеристика и крайна проява на ХБН. Морфологичните му характеристики включват гломерулосклероза, бъбречна тубулна атрофия, интерстициално хронично възпаление и образуване на белег. Причинява се от прекомерно отлагане на компоненти на извънклетъчния матрикс, включително колаген. Към [2~3]. Изследванията върху бъбречната фиброза винаги са били гореща точка в изследванията на ХБН и повече от 50% от изследванията всяка година се фокусират върху бъбречната фиброза.

Кликнете върху Cistanche за бъбречно заболяване

Медта е основен микроелемент за организмите. Като кофактор или структурен компонент на ензимите, той участва в различни жизнени дейности, като отстраняване на свободни от клетки радикали, синтез на съединителна тъкан, образуване на пигменти, имунна регулация и синтез на невромедин [4 ~ 5]. Медта има строги механизми на абсорбция, разпределение и метаболизъм в тялото. Извънклетъчните медни йони съществуват под формата на Cu (II) и могат директно да се свързват с двувалентен метален транспортер 1, но тези медни йони не могат да бъдат директно използвани от клетките [6]. Обикновено се смята, че различните типове клетки имат подобни пътища на усвояване на медта. Двете редуктази на човешки простатни 6-трансмембранни епителни антигени 2 и 3 са отговорни за редуцирането на Cu (II) на повърхността на клетките на бозайниците до Cu (I). )[7]. Тогава Cu(Ⅰ) може да се свърже с меден транспортер 1 (CTR1) и да бъде прехвърлен в клетката.

Три основни протеина транспортират медни йони до субклетъчни органели: (1) Супероксид дисмутаза 1 меден шаперон, който може да достави мед до SOD1. (2) Цитохром с оксидаза меден шаперон (COX17), совалки между цитоплазмата и митохондриите, транспортиращи мед до цитохром оксидаза по два пътя; един транспортира медни йони към цитохром оксидаза липсващ протеин 1 или 2, и двата протеина са разположени на вътрешната мембрана на митохондриите и те пренасят медни йони към медното място А на цитохром с оксидазна субединица 2; другият ще се прехвърли към белтъка на цитохром с оксидазата, цитохром с Протеинът на сглобката на оксидазата може да достави медни йони до мястото на мед В на цитохром с оксидазната субединица 1 [8]. Проучванията съобщават, че протеинът, който транспортира медни йони от цитоплазмата към митохондриите, е неидентифициран меден анионен протеин [9]. (3) Медният транспортиращ антиоксидант протеин 1 може да получи медни йони, доставени от CTR1, и да ги транспортира до Golgi. Медните йони, навлизащи в Голджи, след това осигуряват мед на медните ензими, разположени в Голджи чрез транспортиращия меден йон ATPase пептид и транспортиращия меден йон ATPase пептид, главно включително тирозиназа [10] и супероксид дисмутаза 3 [11], LOX[12] и т.н. Когато има твърде много медни йони в клетката, медният йон, транспортиращ АТФаза пептид/меден йон, транспортиращ АТФаза пептид, може да се премести в клетъчната мембрана, за да изхвърли излишните медни йони от клетката и да поддържа вътреклетъчната медна хомеостаза [13].

Медните йони са свързани с възникването и развитието на фиброза в различни органи. При множество различни органни фибрози, тъканните медни йони се увеличават. Wang и др. установиха, че претоварването с медни йони причинява генерирането на митохондриални реактивни кислородни видове, насърчавайки свързаната с фиброза генна експресия и диференциация на миофибробласти [14]. Натрупването на мед в митохондриите на кардиомиоцитите предизвиква митохондриално увреждане, освобождаване на цитохром с и клетъчна апоптоза, което допълнително води до сърдечно увреждане и влошава сърдечната фиброза [15]. При болестта на Уилсън медните йони се натрупват необичайно в митохондриите. Когато се използват медни хелатори пенициламин или метанектин, митохондриалната структура и функция се подобряват значително и чернодробната фиброза се облекчава [16]. Плазмените медни йони са значително повишени при пациенти с бъбречна недостатъчност, което показва, че медните йони се натрупват до известна степен в тялото, когато бъбречната функция е нарушена [17]. По подобен начин, в модел на диабет на плъх, използването на селективни хелатори на двувалентни медни йони може да инхибира активирането на анормален трансформиращ растежен фактор 1 (TGF- 1) и да подобри бъбречната фиброза [18]. Въпреки това, механизмът, чрез който медните йони причиняват увреждане на бъбречната функция и бъбречна фиброза, е неизвестен.

Изследванията на нашата изследователска група се фокусират главно върху ролята на медните йони и свързаните с тях пътища при бъбречна фиброза. Предишни проучвания установиха, че плазмените медни йони се увеличават значително при пациенти с бъбречна недостатъчност, което показва, че медните йони се натрупват до известна степен в тялото, когато бъбречната функция е увредена [17]. Проведохме предварително проучване на това. Ние открихме, че при плъх модел на бъбречна фиброза, причинена от едностранна обструкция на уретера, съдържанието на мед в бъбречната тъкан е значително повишено; експресията на CTR1 се повишава както при моделите на фиброза, така и в бъбречната тъкан на пациенти с бъбречна фиброза. Подобни резултати са открити при третирани с TGF- 1-бъбречни тубулни епителни клетки и фибробласти. Механично, регулирането нагоре на CTR1 разчита на сигналния път на TGF- 1-Smad3 и резултатите от имунопреципитацията на хроматин също доказват, че Smad може да се свърже с промотора на CTR1 в бъбречните фибробласти. Повишеният CTR1 причинява повишен вътреклетъчен приток на мед. Повишените вътреклетъчни медни йони активират лизилоксидазата (LOX), за да подобрят кръстосаното свързване на колаген и еластин, като по този начин насърчават бъбречната фиброза. Използването на хелатор на медни йони амониев тетратиомолибдат или регулиращ надолу CTR1 за намаляване на вътреклетъчните медни йони може да подобри бъбречната фиброза, предизвикана от едностранна обструкция на уретера, и да инхибира активирането на бъбречните фибробласти, индуцирани от TGF- 1. В обобщение, вътреклетъчното натрупване на мед активира LOX и насърчава омрежването на колаген и еластин, което води до повишена бъбречна фиброза. Инхибирането на вътреклетъчното претоварване с мед може да бъде потенциален начин за намаляване на бъбречната фиброза [5]. Въпреки това, при бъбречна фиброза, разпределението на вътреклетъчните медни йони е неизвестно.

На 17 март 2022 г. изследовател публикува изследователска статия, свързана със смъртта на медта в най-доброто международно академично списание Science [19]. Това изследване потвърждава в човешките клетки, че зависимата от медта клетъчна смърт е нов тип клетъчна смърт, която е различна от известните механизми на клетъчна смърт. Когато познатите методи за клетъчна смърт (като апоптоза, пироптоза, фероптоза) са блокирани, некроза и т.н.), медните йони все още могат да предизвикат клетъчна смърт. Изследователският екип кръсти този метод на клетъчна смърт - медна смърт. Изследователският екип допълнително разкри механизма на смъртта на медта. Тази зависима от медта клетъчна смърт възниква чрез директното свързване на медни йони с мастно ацилирани компоненти в цикъла на трикарбоксилната киселина в митохондриалното дишане, което води до агрегация на мастно ацилирани протеини и последващо желязо-сяра клъстерни протеини се регулират надолу, причинявайки протеотоксични стрес и в крайна сметка клетъчна смърт.

Митохондриите са не само важни резервоари за мед, но и основните органели, използващи мед в клетката. Тъй като бъбречните тубулни клетки изискват голямо количество АТФ, за да поддържат телесните течности и киселинно-алкалния баланс. Следователно бъбреците са богати на митохондрии. Предишни проучвания показват, че апоптотичните тубулни епителни клетки могат да стимулират бъбречна фиброза чрез паракринни профибротични фактори или имунни отговори. Апоптозата се разделя на ендогенни и екзогенни пътища, а митохондриите играят централна роля в процеса на ендогенна апоптоза на клетките. Връзката между претоварването с мед в митохондриите на бъбречните тубулни епителни клетки и митохондриалната функция, клетъчната апоптоза и бъбречната фиброза не е докладвана. Ролята и регулаторният механизъм на хомеостазата на медта в митохондриите трябва да бъдат изяснени.

Нашето последно публикувано изследване доказва, че натрупването на медни йони влияе върху активността на митохондриалния комплекс на респираторната верига IV, причинявайки увреждане на клетките и влошаване на бъбречната фиброза [20]. Митохондриалната структура може да бъде подобрена след лечение с ТМ хелатори. Това изследване се фокусира върху митохондриалното увреждане, медиирано от претоварване с медни йони в митохондриите, изяснявайки специфичните механизми, чрез които натрупването на медни йони в митохондриите при фиброзни условия участва в митохондриалното структурно и функционално увреждане, клетъчна апоптоза и бъбречна фиброза чрез инхибиране на активността на дихателните верижен комплекс IV. Молекулярни механизми. В същото време това проучване изследва важната роля на силно изразения меден транспортер COX17 за облекчаване на интрамитохондриалното претоварване и разширява разбирането за ранния компенсаторен механизъм на бъбречната фиброза.

Въпреки че увеличените медни йони могат да причинят различни форми и различна степен на увреждане на клетките, заслужава да се отбележи, че проучванията са доказали, че умерената клетъчна медна смърт може да облекчи белодробната фиброза чрез инхибиране на активирането на фибробластите [21]. Следователно връзката и механизмът на влияние между претоварването с медни йони и бъбречната фиброза са достойни за по-нататъшно изследване.

Как Cistanche лекува бъбречно заболяване?

Cistanche е традиционно китайско билково лекарство, използвано от векове за лечение на различни здравословни състояния, включително бъбречни заболявания. Извлича се от изсушени стъбла на Cistanche deserticola, растение, произхождащо от пустините на Китай и Монголия. Основните активни компоненти на цистанче са фенилетаноидни гликозиди, ехинакозид и актеозид, за които е установено, че имат благоприятен ефект върху здравето на бъбреците.

Бъбречното заболяване, известно още като бъбречно заболяване, е състояние, при което бъбреците не функционират правилно. Това може да доведе до натрупване на отпадъчни продукти и токсини в тялото, което води до различни симптоми и усложнения. Cistanche може да помогне за лечение на бъбречно заболяване чрез няколко механизма.

Първо, установено е, че цистанче има диуретични свойства, което означава, че може да увеличи производството на урина и да помогне за елиминирането на отпадъчните продукти от тялото. Това може да помогне за облекчаване на тежестта върху бъбреците и предотвратяване на натрупването на токсини. Като насърчава диурезата, цистанхата може също да помогне за намаляване на високото кръвно налягане, често усложнение на бъбречно заболяване.

Освен това е доказано, че цистанче има антиоксидантни ефекти. Оксидативният стрес, причинен от дисбаланс между производството на свободни радикали и антиоксидантната защита на организма, играе ключова роля в прогресирането на бъбречните заболявания. помагат за неутрализиране на свободните радикали и намаляване на оксидативния стрес, като по този начин предпазват бъбреците от увреждане. Фенилетаноидните гликозиди, открити в цистанхата, са особено ефективни при отстраняването на свободните радикали и инхибирането на липидната пероксидация.

Освен това е установено, че цистанхата има противовъзпалителни ефекти. Възпалението е друг ключов фактор за развитието и прогресирането на бъбречно заболяване. Противовъзпалителните свойства на Cistanche помагат за намаляване на производството на провъзпалителни цитокини и инхибират активирането на задължителните пътища на възпалението, като по този начин облекчават възпалението в бъбреците.

Освен това е доказано, че цистанхата има имуномодулиращи ефекти. При бъбречно заболяване имунната система може да бъде нарушена, което води до прекомерно възпаление и увреждане на тъканите. Cistanche помага за регулирането на имунния отговор чрез модулиране на производството и активността на имунните клетки, като Т клетки и макрофаги. Тази имунна регулация помага за намаляване на възпалението и предотвратява по-нататъшно увреждане на бъбреците.

Освен това е установено, че цистанхата подобрява бъбречната функция чрез насърчаване на регенерацията на бъбречните тръби с клетки. Епителните клетки на бъбречните тубули играят решаваща роля във филтрирането и реабсорбцията на отпадъчни продукти и електролити. При бъбречно заболяване тези клетки могат да бъдат увредени, което води до нарушена бъбречна функция. Способността на Cistanche да насърчава регенерацията на тези клетки помага за възстановяване на правилната бъбречна функция и подобрява цялостното здраве на бъбреците.

В допълнение към тези директни ефекти върху бъбреците, е установено, че цистанче има благоприятен ефект върху други органи и системи в тялото. Този холистичен подход към здравето е особено важен при бъбречно заболяване, тъй като състоянието често засяга множество органи и системи. Доказано е, че che има защитни ефекти върху черния дроб, сърцето и кръвоносните съдове, които обикновено са засегнати от бъбречно заболяване. Като насърчава здравето на тези органи, цистанхата помага за подобряване на цялостната бъбречна функция и предотвратява по-нататъшни усложнения.

В заключение, цистанче е традиционно китайско билково лекарство, използвано от векове за лечение на бъбречни заболявания. Активните му компоненти имат диуретично, антиоксидантно, противовъзпалително, имуномодулиращо и регенеративно действие, което спомага за подобряване на бъбречната функция и предпазва бъбреците от по-нататъшно увреждане. , цистанче има благоприятен ефект върху други органи и системи, което го прави холистичен подход за лечение на бъбречни заболявания.