Микроглия на ретината и мозъка при множествена склероза и невродегенерация Част 1

Резюме:

Микроглиите са резидентните имунни клетки на централната нервна система (ЦНС), включително ретината. Подобно на мозъчната микроглия, микроглията на ретината е отговорна за наблюдението на ретината, бързо реагирайки на промените в околната среда чрез промяна на морфотипове и функции. Микроглията се активира при възпалителни реакции при невродегенеративни заболявания, включително множествена склероза (МС).

Нашият мозък е сложен орган, съдържащ голямо разнообразие от неврони и невронни вериги. Връзките между тези структури са ключови за това как работи паметта. Когато научим нещо ново или изпитаме нещо ново, мозъкът съхранява съответната информация в синапсите между невроните. С течение на времето връзките между синапсите постепенно се укрепват, което е дългосрочна памет.

Ако централната ни нервна система е в дисбаланс, това ще се отрази на паметта ни. Най-често срещаният пример е загубата на памет при възрастните хора. Това състояние често се дължи на смъртта на невроните и отслабването на връзките между невроните поради стареене. В допълнение, някои неврологични заболявания също могат да попречат на нормалната функция на мозъка, като по този начин засягат нашата памет. Но тези проблеми не са необратими и могат да се използват научни методи за подобряване и защита на паметта.

Можем да подобрим здравето на централната нервна система и да подобрим паметта, като променим начина си на живот. Примерите включват редовна физическа активност, адекватен сън, здравословна диета и упражнения за мозъка. Тези мерки не само помагат за поддържане на физическото здраве, но също така насърчават здравето на мозъка и намаляват загубата на невротрансмитери, като по този начин подобряват паметта.

Като цяло има силна връзка между централната нервна система и паметта. Трябва да обърнем внимание на нашите жизнени навици, за да поддържаме мозъка си възможно най-здравословен и да използваме това като основа за поддържане на паметта си. Вижда се, че трябва да подобрим паметта си. Cistanche може значително да подобри паметта, тъй като месната паста е традиционен китайски лечебен материал с много уникални ефекти, един от които е подобряване на паметта. Ефикасността на мляното месо идва от различни активни съставки, които съдържа, включително карбоксилна киселина, полизахариди, флавоноиди и др. Тези съставки могат да насърчат здравето на мозъка по различни канали.

Щракнете върху познайте краткосрочната памет как да подобрите

Когато се активира от стресови стимули, микроглията на ретината променя своята морфология и активност с полезни или вредни последици. В този преглед ние описваме характеристиките на микроглията на ЦНС, включително тези в ретината, с акцент върху тяхната морфология, състояния на активиране и функция при здраве, стареене, МС и други невродегенеративни заболявания като болестта на Алцхаймер, болестта на Паркинсон, глаукома, и ретинит пигментоза, за да се подчертае тяхната активност в състояние. Ние също така обсъждаме противоречиви открития в литературата и потенциалните начини за намаляване на несъответствията в бъдеще чрез използване на стандартизирана методология, напр. автоматизирани алгоритми, за да позволим по-цялостно разбиране на тази вълнуваща област на изследване.

Ключови думи:

ретина; микроглия; невродегенерация; множествена склероза; микроглия на ретината; морфотип на микроглия.

1. Въведение

Микроглиите са резидентни имунни глиални клетки на централната нервна система (ЦНС). Те динамично се изместват в различни морфологии, които също са свързани със специфични състояния на активиране, които могат да бъдат свързани с невропротективни и/или невротоксични функции в отговор на стимули, нараняване или обида [1–6]. Тези морфологични и функционални промени са от съществено значение за поддържане на здрава ЦНС, като допринасят за хомеостазата [2,7,8]. Въпреки това, появяващите се доказателства започнаха да показват участието на микроглията в заболяването, при което микроглиалната дисфункция може да бъде причинена от заболяване и/или да причини увеличени патологии, свързани със заболяването [2].

Независимо от това, точната степен на участие и механизмите за това как микроглията може да повлияе на здравето и болестта е неизвестна и в момента се изследва. Целта на този преглед беше да се събере информация за характеристиките на микроглията на ЦНС, включително тези в ретината, с акцент върху техните състояния на активиране, морфология и функция, относно здравето и болестта. В първия раздел сме събрали обширно описание на основните характеристики на микроглията в общата ЦНС и ретината.

Ние също така обясняваме някои от микроглиалните промени, които се случват по време на нормалното развитие и процеса на стареене. В следващия раздел обсъждаме текущото разбиране на множествената склероза (МС) като автоимунно заболяване, изненадващо често срещаните очни прояви на МС, микроглия при МС и накрая микроглия при други невродегенеративни заболявания. И накрая, ние даваме представа защо може да има противоречиви констатации относно характеристиките на ЦНС и микроглията на ретината. Тук предлагаме различни методи за експериментиране, като например използване на автоматизирани алгоритми в светлината на получаването на по-убедителни и последователни резултати.

2. Микроглия

ЦНС е изградена от няколко различни типа клетки, 5–10% от които са микроглия, резидентните имунни клетки [9]. Първоначално се смяташе, че микроглиите съществуват като неподвижни или „почиващи“ клетки, които непрекъснато изследват своята микросреда за всякакви стимули или наранявания, които могат да бъдат вредни [5]. Обратно, по-нови открития предложиха обяснения за техните динамични свойства. Микроглията може да преминава в различни морфологични състояния, наричани морфотипове. Всеки морфотип е свързан с различни състояния на активиране, които също са свързани с уникални функции, необходими за запазване на физиологично „нормална“ среда [5].

След като микроглиите се активират от тяхното състояние на покой, те могат допълнително да се диференцират в два основни фенотипа: M1 и M2 [6]. Въпреки че липсва разбиране на специфичните механизми, които индуцират тази диференциация, M1 и M2 микроглиите също са свързани с различни цитокини, хемокини и трофични фактори [6]. Провъзпалителните реакции са свързани с "класически" активираната М1 микроглия, която насърчава невровъзпалението като отговор на инсулт или нараняване, създавайки невротоксична среда и премахвайки дисфункционални фрагменти от клетъчни остатъци [6]. Това може да възникне в резултат на възпалителни фактори като интерлевкин-1ß (IL-1ß), тумор некрозис фактор-алфа (TNFalpha) и индуцируема азотен оксид синтаза (iNOS) [6,10] .

Обратно, „алтернативно“ активираната М2 микроглия е известна като отговорна за противовъзпалителните реакции, които насърчават невропротективни и възстановителни процеси [6,10]. Съвсем наскоро бяха открити поне още три субфенотипа от типа M2 (M2a-c) [11], при което, по-специално, типът M2a отделя противовъзпалителни фактори като IL-10 и инсулин-като като растежен фактор-1 (IGF-1), насърчаващ отстраняването на клетъчните остатъци и неврозащитата [6,11,12].

Твърди се, че M2b се стимулира от възпалителни фактори като IL-1ß и липополизахариди (LPS), които също могат да увеличат експресията на IL-10 [11]. Установено е, че тези M2b микроглии имат фагоцитни свойства в мозъци, моделирани за болестта на Алцхаймер (AD) и експресират високи нива на CD64 [11]. M2c „придобиват дезактивиране“ от IL-10 или глюкокортикоиди, от своя страна увеличавайки експресията на растежни фактори като TGFß [11]. Въпреки тези разлики, активирането на M1 и M2 е функционално необходимо, за да се гарантира отстраняването на дисфункционални клетки или вредни агрегати от клетъчни остатъци [6]. M1 микроглията обикновено участва в изчистването на клетъчни остатъци и този възпалителен отговор трябва да се контролира от M2 микроглия, за да се избегне ненужно продължително възпаление [6].

Често при патологични процеси типичният баланс на M1 и M2 поляризацията, наблюдаван при нормални условия, може да бъде засегнат [6]. Това може да доведе до изчистване на здрави клетки поради прекомерно възпаление на M1 и ефектът на овлажняване на M20 на M1s може да бъде претоварен, причинявайки допълнително увреждане [6]. Това често се случва при невродегенеративни заболявания и следователно са предложени някои терапевтични кандидати, които са насочени към M1 и M2 поляризацията [13]. Въпреки това, има и появяващи се доказателства, които предполагат, че M1/M2 поляризацията може да е остаряла. За първи път беше въведен и използван за приспособяване на по-лесни методи за интерпретация на данни [14].

Въпреки това, последните технологични постижения разкриха припокриващи се морфологични и генетични характеристики между типовете M1/M2, което предполага необходимост от преоценка на типовете микроглия [14]. Съвсем наскоро свързаната с болестта микроглия (DAM) също беше разпозната като уникален тип микроглия, наблюдаван при заболяване [14]. DAM се характеризират с микроглия, която експресира ниски нива на наблюдаващи и хомеостатични гени и високи нива на маркери, свързани с дегенерация, като задействащи рецептори, експресирани върху миелоидни клетки 2 (TREM2) [14,15].

По отношение на морфологията има около пет основни микроглиални морфотипа, които са разпознати, включително разклонени, хиперразклонени, активирани, амебоидни и пръчковидни типове. При неподготвени или "неактивни" условия микроглията изглежда "разклонена". Те са разпределени равномерно като „мозайка“, като всяка се състои от малко и кръгло клетъчно тяло, към което са прикрепени няколко тънки и дълги израстъци, които постоянно се разширяват и прибират, за да улеснят функциите си за наблюдение (Фигура 1) [2,5,16] .

Експериментално in vivo изобразяване на мозъка показа, че тези динамични процеси са в близост до неврони, глия и кръвоносни съдове, което предполага, че микроглията активно си сътрудничи с други части на кората, за да поддържа физиологично нормална среда на ЦНС [17]. Понякога разклонената микроглия може да разпознае промените в микросредата и да реагира, като се промени в "хиперразклонена" микроглия, обикновено дефинирана от по-изобилни процеси, които са по-дълги и по-дебели, прикрепени към по-големи, лобуларни и неправилно оформени клетъчни тела (Фигура 1) [16,18] ]. Повечето видове първична "неразклонена" микроглия, включително хиперразклонени клетки, са разпръснати в ЦНС в неправилно и "групирано" разпределение [2].

Хипер-разклонената микроглия може също да премине в активирана форма при излагане на значително вредни стимули, които също имат подобни клетъчни тела като хипер-разклонените клетки, докато имат много по-малко процеси, които са по-дебели и по-къси (Фигура 1) [2,16,19] . Когато вредните стимули са екстензивно удължени, активираната микроглия може да се превърне в "амебоидно" състояние с по-кръгла, по-голяма и по-правилно оформена клетка и много малко или никакви процеси (Фигура 1) [16,18]. Наскоро преоткрит морфотип е "пръчковидна" микроглия, характеризираща се с дълго клетъчно тяло с форма на наденица с няколко израстъка, които може не винаги да надхвърлят дължината на разклонената микроглия (Фигура 1) [20,21].

Въпреки че появяващите се доказателства показват, че микроглиите на пръчките се локализират близо до неврони и се подреждат по протежение на нервните влакна, тяхната точна функция все още не е открита [20–23]. Последният тип е амебоидната микроглия, често наричана фагоцитен тип, който се придвижва към мястото на увреждане и фагоцитира мъртви или умиращи неврони и клетъчни остатъци (Фигура 1) [5,24]. Наскоро появилите се доказателства доведоха до теория, че хипер-разклонените, активираните и пръчковидни морфотипове могат да бъдат "преходни" форми, които съществуват между разклонените и амебоидните състояния [5,25].

2.1. Микроглия на ретината

Ретината е съществена част от ЦНС. Поради своята прозрачност за светлината е възможно да се използват по-малко инвазивни методи за изобразяване с висока разделителна способност за визуализиране на ретината [26,27]. Той е известен предимно с участието си в преобразуването на светлинната енергия в електрически сигнали [28]. При хората ретината се развива от първия месец ембриологично до края на първата година, произлизайки от невроектодермата [28,29]. Ретината се състои от няколко отделни слоя, като най-вътрешният слой е слой от нервни влакна на ретината (RNFL), след това слой от ганглийни клетки (GCL), вътрешен плексиформен слой (IPL), вътрешен ядрен слой (INL), външен плексиформен слой (OPL), външния ядрен слой (ONL) и крайния слой пигментния епител на ретината (RPE) (Фигура 2) (29). В тези слоеве съществуват няколко вида клетки, включително амакринни клетки, клетки на Мюлер, астроцити, хоризонтални клетки , пръчковидни и колбичкови фоторецептори и биполярни клетки, всички от които могат да бъдат намерени и в останалата част от ЦНС [29].

Приблизително 0.2% от всички клетки на ретината са направени от микроглия, от които 50% обикновено се намират в IPL, докато останалите се намират в OPL (Фигура 2) [2]. Чрез развитие и хомеостаза микроглията динамично се движи през различните слоеве на ретината, въпреки че избягва ONL [2]. Освен това, много заболявания на ретината и модели на увреждане на ретината показват, че микроглията може да мигрира към областта на дегенерация, да се активира и да пролиферира [30,31], както е описано по-подробно по-късно. Въпреки че микроглията на ретината и мозъка се развива от примитивния жълтъчен сак, външният вид на всеки морфотип може да варира в зависимост от региона на ЦНС [10].

Например микроглията в стриатума, хипокампуса и фронталния кортекс има по-големи клетъчни тела с повече процеси в сравнение с тези в малкия мозък [32]. Освен това има доказателства, че различни слоеве на мозъчната кора съдържат микроглия с различни размери [32]. Появата на морфотип може също да варира в зависимост от използваните методи или осите на дисекция. Например, разклонената микроглия може да изглежда хоризонтално разклонена, която при наблюдение на напречно сечение изглежда като една хоризонтално дълга клетка, докато при наблюдение на цяла планина изглежда като и като споменатото по-горе стандартно морфологично описание на разклонена микроглия [2,33 ].

Когато микроглиите са подготвени и станат хиперразклонени, техните процеси се простират радиално, достигайки през различни слоеве, което е по-визуализируемо при дисекция на напречното сечение в сравнение с наблюденията на целия план [2,33]. Въпреки тези разлики е установено, че микроглиите на ретината и мозъка споделят експресията на няколко транскрипционни фактора [2]. Многобройни изследвания също успяха да наблюдават всеки морфотип както в мозъка, така и в ретината [2,4,5,22,33,34]. Въпреки това, все още не е ясно дали всеки морфотип в двата региона на ЦНС споделя едни и същи характеристики [2].

2.2. Молекулярни маркери и стимули, влияещи върху микроглиалната морфология

Подобно на мозъка, индивидуалните микроглиални морфотипове в ретината могат да бъдат резултат от микроглиални отговори на различни цитокини, хемокини или свързани с увреждане молекулярни модели, присъстващи в неговата микросреда, което предполага хетерогенност в микроглиалната генетична експресия [9]. Например се казва, че разклонената микроглия има силни експресии на P2RY12, което често се свързва с функции за наблюдение, докато е установено, че амебоидната микроглия експресира високи нива на CD68 - прословут маркер за фагоцитоза [35,36].

Диференциалните нива на експресия на микроглиалните йонни канали и повърхностните рецептори също могат да взаимодействат с такива молекули (напр. цитокини) в микроглиалната микросреда, което води до микроглиални промени, включително плътност, пространствено разпределение, състояние на активиране и морфотип и патогенеза на заболяването [9,37]. Например, трансформиращият растежен фактор бета (TGFß) е важен микроглиален цитокин, плейотропно участващ във физиологичното развитие на невроните и съдовете на ретината [37]. Ma et al., наблюдават iba-1 положителна микроглия, от цели монтирани ретини на тамоксифен-индуцирана аблация на TGFßR2 (TGFß рецептор) в 2-месечни Cx3cr1CreER/+, Tgfbr2flox/flox мишки [37 ].

Морфологията на микроглията изглеждаше разклонена на 1 ден след аблация на TGFßR2 (PTA), която след това стана по-малко разклонена с "запушени" процеси за 2-5 дни PTA и накрая се появи с дълги процеси, които бяха подравнени по протежение на кръвоносните съдове на ретината за 3-10 седмици PTA [37]. Анализите на полимеразна верижна реакция в реално време (RT-PCR) на TGFßR2 аблирана микроглия на ретината разкриха намалена експресия на растежни фактори (напр. BDNF, PDGFA) и повишена експресия на маркери за активиране на възпаление (напр. MHCII, CD68). Това не се наблюдава при здрави микроглии.

Освен това, докато животните с аблация на TGFßR2 не показват ефекти върху васкулатурата на ретината, те са имали изтъняване на ретината и увеличени нива на патологична хороидална неоваскуларизация в отговор на нараняване [37].

2.3. Екстрацелуларни везикули: Ефекти върху микроглия

Ретиналната (и мозъчната) микроглия също секретира екстрацелуларни везикули (EVs), които са свързани с мембрана частици, съставени от иРНК, миРНК, ДНК, цитокини, липиди и протеини, разглеждани като биопсия на нейната първоначална клетка [6,38,39] . EV участват в комуникацията от клетка към клетка, като транспортират своите неврозащитни/токсични компоненти в отговор на вътреклетъчни и извънклетъчни знаци, докато се движат през кръвния поток и цереброспиналната течност (CSF), за да достигнат до други клетки в близка и далечна близост [6, 38,39].

EVs include exosomes and exosomes, which consist of apoptotic bodies and microvesicles [39]. Firstly, many endosomal vesicular bodies fuse to form exosomes (40–160 nm in size) which are then released for intercellular communication [39]. Secondly, microvesicles instead originate from the plasma membrane undergoing outward budding (100–1000 nm) [38]. Finally, apoptotic bodies are >1000 nm по размер и форма чрез мембранно образуване на мехурчета от разпадаща се, напр. микроглия на ретината [38]. Компоненти на апоптотичните тела като фосфатидил серин модулират микроглиалната фагоцитоза [38,39]. В резултат на тези разнообразни характеристики, микроглиалните EV наскоро започнаха да се изследват за невродегенеративни заболявания.

2.4. Микроглия и стареене

Микроглиалните клетки в ретината на новородени и постнатални плъхове имат кръгла или амебоидна форма и показват псевдоподални процеси, участващи във фагоцитозата на клетъчните остатъци и ремоделирането на синапса в развитието [2]. Постоянно, с наближаването на втората и третата седмица от постнаталния период, телата на микроглиалните клетки стават по-малки с фини разклонения [2], приемайки силно разклонен фенотип с напредъка в развитието на мозъка [40]. Тази прогресия се отразява и в областите на мозъка, включително малкия мозък, което предполага, че микроглията участва активно чрез съзряването на ЦНС.

Проучване изследва характеристиките на кортикалната микроглия при стари възрастни (24 месеца) и млади възрастни мишки (6 месеца), за да открие намалена микроглиална плътност и неравномерно разпределени клъстери [41]. Изследванията на ретиналната микроглия обаче разкриха някои противоречиви резултати.

Първо, бяха изследвани подобни възрастови групи мишки като предишното проучване (18-24 месеца срещу 3-4 месеца), за да се установи, че по-възрастните имат значително повишена плътност на ретиналната микроглия в сравнение с тази на по-млади възрастни мишки [42]. Това предполага, че микроглиалните отговори на стареенето може да са специфични за региона. По-нататъшна инспекция на изобразяване на ретината в реално време показа, че повечето от старите възрастни микроглии изглежда имат по-малко и по-къси процеси, което предполага активирана или амебоидна микроглия, отколкото тези при младите мишки [42].

Установено е, че те са подредени в мозаечно разпределение. Едно по-скорошно проучване разглежда разликите в морфологичната и маркерната експресия на цялата монтирана микроглия на ретината при стари (15 месеца) и млади (възрастта не е посочена) мишки [43]. За разлика от резултатите от Damani et al., това проучване не открива значителни разлики в iba-1 положителната плътност на микроглията на ретината и площта, покрита от процесите между двете възрастови групи, докато областта на клетъчната сома в OPL, IPL, NFL и GCL и броят на вертикалните процеси се е увеличил значително [42,43].

В допълнение, младите клетки на микроглия експресират предимно P2RY12 и не CD68, докато остарелите микроглии са CD68+ и изглеждат амебоидни [43]. Вместо това тези резултати предполагат, че със стареенето микроглията може да промени своята морфология и генетичен профил, за да се приспособи към процеса на стареене [43]. FernándezAlbarral et al. обаче не разкриват точните възрасти, видовете мишки или използваните методи за количествено определяне. Такива разлики между проучванията могат да повлияят на резултатите.

Остарелите микроглии стават по-малко динамични, показвайки значително по-бавна подвижност на процесите в сравнение с тези в по-младите им колеги, което вероятно компрометира способността им непрекъснато да изследват и взаимодействат с околната среда [42]. Постморталните хипокампални и кортикални изследвания при „млади“, „средни“ или „стари“ (20–69 спрямо 70+ спрямо 90+ години) възрастни разкриват повече регионално специфични микроглиални отговори на стареене [4]. Установено е, че пръчковидната микроглия е значително по-изобилна в „средата“ в сравнение с „младите“ възрастни, въпреки че това се наблюдава само в хипокампуса, докато „старите“ възрастни имат само значително увеличение на пръчките в хипокампуса [4]. Други кортикални и хипокампални проучвания откриват подобни микроглиални тенденции с възрастта, което предполага, че остарялата микроглия може да има намалени способности за наблюдение, необходими за поддържане на здрава ЦНС, което от своя страна може да увеличи риска от развитие на невродегенеративни заболявания [44–46].

Миелинизираните аксони на невроните са съществена характеристика на ЦНС, която позволява ефективна проводимост на потенциала за действие [47]. Докато миелинът се произвежда от много олигодендроцитни клетки, той претърпява постоянно обновяване, като остатъците от миелин се отстраняват директно и индиректно се заместват от микроглия [47,48]. Въпреки това се предполага, че промените в образуването на миелинови остатъци със стареенето могат също да доведат до свързана с възрастта дисфункция на имунните клетки на ЦНС, като микроглия [49]. Следователно с възрастта има повече увредени молекули, свързани с миелин, и е необходима по-висока скорост на оборот на миелиновия протеин [49].

Това води до повишена скорост на разграждане на миелин, причинявайки обременително натрупване на миелин, който след това образува неразтворими лизозомни агрегати в клетките на микроглията [49]. TREM2 се експресира върху повърхностните мембрани на микроглиални клетки; обаче, неговият дефицит или мутация може да доведе до заболяване, причинено от прекомерна демиелинизация [50]. Полиани и др. установиха, че "остарели" мозъци с дефицит на TREM2 имат демиелинизация с дистрофична и амебоидно изглеждаща микроглия [50]. Също така се казва, че TREM2-позитивната амебоидна микроглия може след това да се трансформира в различни форми, тъй като започва да произвежда фактори като TNF и IL-1, които се считат за „про-регенеративни“ фактори [48 ].

По този начин извънклетъчният матрикс се модифицира, за да предизвика модифициране на извънклетъчния матрикс за привличане и активиране на олигодендроцитни прекурсорни клетки (OPC), които след това ремиелинизират аксона [48]. Освен това беше установено, че здравите микроглиални отговори на демиелинизация увеличават експресията на гени, свързани с активиране, фагоцитоза и липиден метаболизъм, докато тези на TREM2 дефицитна микроглия не са [50]. Други проучвания показват, че въпреки че изчистването на остатъци от микроглиална фагоцитоза е по-значимо с увеличаване на възрастта, "по-младата" миелинова фагоцитоза е по-ефективна, отколкото с "по-стария" миелин [51]. Тези свързани с възрастта промени също са свързани с по-честата поява на "дистрофична" неразклонена микроглия [51]. Все още няма много изследвания на микроглиалната фагоцитоза на ретината, свързана с миелинови остатъци, вероятно поради липсата на миелин в самата ретина.

С остаряването микроглиалните популации стават дистрофични и претърпяват структурни и морфологични промени. Цитоплазмата започва да се фрагментира и техните клетъчни процеси постепенно губят фините разклонения и показват сфероидни отоци [52]. В допълнение, тяхната конститутивна микроглиална функция започва да намалява и показва анормални реакции на микроглиално увреждане. Тези промени, съчетани с промени в стареенето на молекулярната и генната експресия в микроглиите, водят до тяхната намалена способност за поддържане на хомеостаза в имунната среда и това може да допринесе за невронни увреждания, когнитивен спад и заболявания, свързани с възрастта [5,27,53– 55].

2.5. Генетични фактори: Ефекти върху стареещата микроглия

Възрастта е добре известен рисков фактор за невродегенеративни заболявания [56–58]. Следователно, промяната на генната експресия в стареещата ретина стана от значителен интерес. Например, Chen et al. изследват общата РНК на ретината на 3-месечни и 20-месечни C57BL/6 мишки [57]. С нарастването на възрастта 298 гена, включително тези, свързани с отговора на стреса и синтеза на гликопротеини, са били регулирани нагоре повече от два пъти, докато 137 гена, включително тези, свързани с имунните и защитните реакции, също са били регулирани надолу повече от два пъти [57]. ].

В допълнение, RT-PCR анализите показват увеличения на възпалителни цитокини-, хемокини- или гени, свързани с активиране на комплемента, напр. хемокин (CC мотив) лиганд 2 (CCL2), CCL12 или компонент на комплемента 3 (C3) [57]. След това авторите предположиха, че това може да отразява микроглиално активиране, което беше подкрепено от имунохистологичното наблюдение на изолектин В4+ амебоидна микроглия в IPL само на възрастни мишки [57]. Друго проучване успя да изследва конкретно транскрипционните промени в стареещата микроглия на ретината чрез сравняване на РНК, извлечена от изолирана микроглия на ретината на 3-, 12-, 18- и 24-месец- стари мишки C57BL/6 [58].

Общо 719 диференциално експресирани гена бяха идентифицирани и бяха функционално свързани с микроглиална имунна регулация, напр. IL3 и IL7, ангиогенеза, напр. васкуларни ендотелни растежни фактори и трофични растежни фактори, напр. невротрофин [58]. Интересно е, че подобно на Chen et al., експресията на C3, ген, свързан със свързана с възрастта дегенерация на макулата (AMD), се увеличава с възрастта, което предполага, че свързаните със стареенето транскрипционни промени на ретиналната микроглия могат да допринесат за патогенезата на AMD [58].

3. Множествена склероза

3.1. Множествена склероза

Множествената склероза (МС) е хронично възпалително заболяване на ЦНС, засягащо приблизително 100000 пациенти в Обединеното кралство и 2500000 пациенти в световен мащаб [59]. Интересното е, че може да засегне до три пъти повече жени, отколкото мъже, със средна възраст на начало в ранна зряла възраст [60]. Докато първоначалните записи на патофизиологични характеристики, свързани с МС, датират от 1838 г., техните патологични и клинични прояви са идентифицирани за първи път като „МС“ през 1863 г. от Jean-Martin Charcot [61].

Оттогава сложните патологии на МС са разкрити. Често срещаните симптоми на МС включват очния път като изтъняване на RNFL, оптичен неврит (ON), характеризиращ се с възпалително увреждане на зрителния нерв, и увеит, характеризиращ се с вътреочно възпаление на стъкловидното тяло, ретината и увеалния тракт [62–66]. Също така се съобщава, че такива промени в ретината могат да настъпят преди промени в останалата част от ЦНС при много невродегенеративни заболявания, включително МС [26].

Тези скорошни открития доведоха до голям интерес към изследванията на ретината. Въпреки сложните процеси, включени в развитието на МС, това е заболяване, дефинирано от автоимунни отговори чрез активиране на имунни клетки като Т-лимфоцити, В-лимфоцити, клетки от микроглия и макрофаги, демиелинизация, ремиелинизация и невродегенерация [12,67–69].

Добре призната хипотеза за МС е, че тя се развива през две основни фази. Първо, Т-клетките и В-клетките медиират възпалителните реакции чрез освобождаване на цитокини, които индуцират активиране на възпалителни клетки като микроглия зад „затворена“ кръвно-мозъчна бариера (BBB) ​​[68,70–72]. След това хроничното възпаление може да доведе до митохондриална дисфункция, причинявайки енергиен дефицит. Второ, невропротективните сигнали се отменят, което нарушава способността за възстановяване на демиелинизация, увредени аксони и невродегенерация [68,70]. В резултат на това има значителни блокажи на аксоналната проводимост, при което в крайна сметка пациентът остава с необратими лезии на ЦНС, като BBB, което го кара да стане "пропусклив" [68]. Това обаче остава теория поради появили се наскоро доказателства, показващи, че някои пациенти реагират по-добре на терапевтични средства, които са насочени към В-клетките, за разлика от тези, които са насочени към Т-клетките [70]. Въпреки че има множество изследвания, използващи непрекъснато развиващи се методи, липсва консенсус поради противоречиви научни резултати [73].

3.2. Подвидове множествена склероза

Съществува спектър от тежест на симптомите и скоростта на прогресия, отразяващи хетерогенността на МС [70]. Най-ранното представяне на пациенти с МС може да бъде разпознато като клинично изолиран синдром (CIS) [67]. Пациентите с CIS имат монофазни и монофокални симптоматични епизоди, изпитващи например атаксия, фотофобия или арефлексия, които продължават между 24 часа на 3 седмици [67]. Първично прогресивната МС (ППМС) засяга около 15% от пациентите с МС, които обикновено изпитват постоянен и прогресивен влошаване на здравето [74]. Прогресивно-рецидивиращата МС (PRMS) е най-рядко срещаната форма на МС, която засяга само около 5% от пациентите, които изпитват стабилно влошаване на здравето с неочаквани пикове на влошаване и възстановяване [74]. Рецидивираща МС (RRMS) е по-честа форма, засягаща 80–90% от пациентите, които изпитват непредвидени скокове на инвалидност [70].

Обикновено тези пикове са последвани от пълно възстановяване, но с напредването на възрастта на пациентите и напредването към по-късни етапи, тези възстановяване стават по-частични [70,74]. Това може да бъде оправдано от много пациенти с RRMS, които продължават да развиват вторично прогресираща MS (SPMS), където пациентите могат да получат по-малко пикове на увреждане и да започнат да имитират траекторията на заболяването на PPMS [70,74]. Напоследък по-широките интереси в генетичните изследвания позволиха разпознаването на специфични за МС алели и генни варианти, особено чрез проучване за асоцииране в целия геном [70,75]. Големи количества данни са приспособени към по-сложни анализи, които разкриват, че специфични генни варианти са свързани с различните видове МС [76]. Тези генни варианти са открити предимно физически и функционално близо до имуномодулаторни гени, свързани с патогенезата на МС [70,75].

Въпреки това, профилите на тези подтипове са само описателни, тъй като липсват достатъчно доказателства, за да се направят точни патофизиологични разграничения [77]. Например, голяма част от пациентите с МС изпитват асимптоматични фази, при които свързаните с МС лезии и други патофизиологични промени могат да настъпят тихо [78]. Някои изследвания на мозъка след смъртта дори показват, че има отличителни патологии, свързани с МС, наблюдавани при субекти, които са били считани за „здрави“ през живота си [78]. Съвсем наскоро препратките към тези подтипове се развиха, разграничавайки активността на заболяването или липсата на активност на заболяването с подробности за „напрежения“ или стабилно прогресиране и наблюдения на нови лезии на ЦНС [77].

For more information:1950477648nn@gmail.com