RhoGTPази и инфламазоми: Пазители на имунитета, предизвикан от ефектор

Резюме

Патогените са развили интелигентни стратегии за нахлуване в гостоприемниците и отвличане на техните имунни отговори. Една такава стратегия е насочването към хостаRhoGTPазиот токсини или вирулентни фактори, за да отвлекат динамичните и имунни процеси на цитоскелета. В отговор на тази микробна атака гостоприемникът е разработил елегантна стратегия за наблюдение на функцията на вирулентни фактори и токсини чрез усещане на необичайната активност наRhoGTPази. Тази вродена имунна стратегия за усещане на бактериален ефектор, насочен към RhoGTPase, изглежда е добросъвестен пример заефекторно задействан имунитет (ETI). Тук разглеждаме наскоро откритите механизми, чрез които гостоприемникът може да усети активността на тези токсини чрез NOD и NOD-подобни рецептори (NLR).

Въведение

Откриването на микроби от вродената имунна система е от основно значение за гостоприемникаимунитет. Последните проучвания подчертаха ролята на вродения имунен мониторинг наRhoGTPазиактивност за усещане на насочване на вирулентни факториRhoGTPази. Това е в контраст с откриването на свързани с микроби молекулярни модели (MAMP) чрез рецептори за разпознаване на образи (PRR), които наблюдават структурните мотиви на микробите [1]. Насочване на вирулентни факториRhoGTPазисе основава на откриването на необичайна активност на гостоприемникаRhoGTPази. Тази функция е свързана сефекторно задействан имунитет (ETI)които първоначално се появяват от фитопатологични изследвания [2,3]. И двете системи играят критични роли: докато усещането на микробни структурни мотиви, експресирани от повечето микроби, би позволило да се усетят всички видове микроби, откриването на микробни вирулентни фактори, експресирани от патогени, би позволило повишен имунен отговор специално срещу патогени.

Изследванията показват, чецистанчеможе да увеличи производството на антитела, които могат да помогнат на тялото да се бори с чужди нашественици като вируси и бактерии. Установено е, че увеличава броя и активността на Т клетките, вид бели кръвни клетки, които са отговорни за подпомагането на тялото да разпознава и да се бори с вредните нашественици.

Кликнете върху Cistanche Tubulosa за имунна система

Питай за още:

david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

Освен това проучванията показват, чецистанчеможе да намали тежестта на настинки, грип и други вирусни инфекции. Установено е, че намалява времето, необходимо на тялото да се възстанови от вирусни или бактериални инфекции.цистанчеможе също така да намали продължителността на треската, причинена от определени вируси, както и да намали риска от развитие на вторични инфекции.

Освен това е известно, че цистанче има противовъзпалителни свойства, които могат да намалят възпалението, свързано с определени заболявания. Проучванията показват също, че дендробиумът може да помогне за подобряване на ефективността на определени антибиотици.

Предложено е ETI да наблюдава функцията на микробните вирулентни фактори (т.е. ефектори и токсини) чрез отчитане на тяхната активност [3–7]. През последните 10 години голям принос за идентифицирането на ETI при животни дойде от изследването на факторите на вирулентност, насочени къмRhoGTPазии тяхното взаимодействие с вродени имунни сензори, като членове на семейството на NOD и NOD-подобен рецептор (NLR).

Повече от 30 фактора на вирулентност са насочениRhoGTPази[8,9]. БозайникътRhoGTPaseсемейството се състои от около 20 члена, а най-добре характеризираните подсемейства са Rho, Rac и Cdc42 [10]. Rho протеините са молекулярни превключватели, които контролират широк спектър от клетъчни процеси, включително възпаление, клетъчна смърт, както и тъканна хомеостаза [11]. Мутации наRhoGTPазиили дисрегулация на техните дейности са свързани с имунни дефицити, неврологични разстройства или рак [12–14]. Насочването наRhoGTPазичрез вирулентни фактори за първи път е показано, че придава на патогените селективно предимство чрез противодействие на вродените имунни отговори. Това включва инхибирането на фагоцитозата и миграцията, както и модулирането на вродените имунни пътища [15]. Патогените са развили множество стратегии за манипулиране наRhoGTPaseцикъл. Те могат да бъдат разделени на 2 групи: RhoGTPase-активиращи токсини и токсини-инактивиращиRhoGTPази. Тук разглеждаме молекулярния механизъм, чрез който имунната система на гостоприемника усеща вирулентните фактори, които са насочениRhoGTPазии обсъдете последиците от тези сензорни механизми.

RhoGTPase-насочени токсини и вирулентни фактори: Отвличане на клетъчно сигнализиране

RhoGTPазиса една от предпочитаните мишени на факторите на вирулентност, вероятно поради критичната им роля във вродените имунни отговори.RhoGTPазиса критични регулатори на вродения имунен отговор чрез техния принос към фагоцитозата и миграцията, както и производството на реактивни кислородни видове чрез NADPH оксидаза [16].RhoGTPазицикъл между активен GTP-свързан и неактивен GDP-свързан етап, който се регулира от GTPase-активиращ протеин (GAP), гуанин нуклеотиден обменен фактор (GEF) и инхибитор на гуанозин нуклеотидна дисоциация (GDI) [17].

Бактериите използват 2 вида стратегии за манипулиране на гостоприемникаRhoGTPази: (1) те използват вирулентни фактори, имитиращиRhoGTPазирегулатори (GAP, GEF или GDI); и (2) те използват вирулентни фактори, надарени с ензимни активности, модифициращи гостоприемникаRhoGTPази[18]. Тези модификации водят до активиране или инхибиране наRhoGTPази, като и двете засягат актиновия цитоскелет и бактериалното поемане от фагоцитни или нефагоцитни клетки. Предимствата на манипулациятаRhoGTPазиза патогени са обстойно проучени [19–21]. Тук, минавайки през огледалото, ще опишем как тези манипулации наRhoGTPазисе усещат от вродената имунна система.

Отчитане на активиране на RhoGTPase за задействане на транскрипционен антимикробен отговор

Микробно активиране наRhoGTPазииндуцира транскрипцията на провъзпалителни цитокини и хемокин-кодиращи гени. Интересно е, че факторът на вирулентност на Salmonella SopE, GEF за Rac и Cdc42, е установено, че активира различни сигнални пътища, сближаващи се с генна транскрипция. Първо, Salmonella, експресираща SopE и SopE2, активира JNK, p38 и Erk MAPK, което води до активиране на NF-кВ [22]. Интересно е, че чрез активиране на Rac1 и Cdc42, SopE показва, че задейства активирането на NOD1 и Rip2, което задвижва производството на цитокини [23]. Съвсем наскоро беше установено, че SopE активира Cdc42-Pak1 ос, водеща до TAK1- и TRAF6-зависимо NF-κB активиране [24]. Необходими са допълнителни проучвания, за да се определи дали тези 3 пътя са взаимосвързани или се появяват отделно по време на инфекцията. Интересен пример за антимикробен отговор, предизвикан отRhoGTPазиактивирането е токсинът CNF1. Токсинът CNF1 на уропатогенната Escherichia coli е деамидаза, за която е доказано, че предизвиква защитен антимикробен отговор чрез активиране на Rac2GTPase, която от своя страна активира IMD-Relish и Rip1/2 киназите-NF-κB сигнални пътища в Drosophila и клетки на бозайници , съответно [4,25].

Усещане на инактивирането на RhoGTPases от инфламазомата на Pyrin

Средният ген (кодиращ протеина Pyrin) е открит чрез участието му в автовъзпалителни синдроми като фамилна средиземноморска треска (FMF) [26,27]. Последните проучвания показват защитна функция на гостоприемника за инфламазомата Pyrin чрез наблюдение на активността на вирулентни фактори, които инактивиратRhoGTPази. Имунното откриване на бактериални токсини, които променят гостоприемникаRhoGTPазие от голямо значение за ограничаване на бактериалната инфекция. Тази система за откриване беше предложена за първи път от проучвания, показващи, че токсините TcdA и TcdB от Clostridium difficile са в състояние да индуцират активиране на каспаза-1 и съзряване на интерлевкин (IL)-1ß [28]. Инфламазомата на Pyrin по-късно беше показана от Шао и колеги като сензор за инхибиращи RhoGTPase токсини. Те разкриха, че не само TcdA и TcdB токсините, но и VopS (от Vibrio parahaemolyticus), IbpA (от Histophilus somni), TecA (от Burkholderia cenocepacia) се откриват от инфламазомата на Pyrin. Трябва да се отбележи, че тези токсини инактивиратRhoGTPазичрез 4 различни механизма: гликозилиране, ADP рибозилиране, AMPилиране и деамидиране [29–32]. Шао и колеги съобщават, че каталитично неактивният мутант на TcdB не е успял да активира инфламазомата, което показва важността на усещането на активност, а не на запазените структурни мотиви. Интересното е, че токсинът TcsL (от Clostridium sordellii), който инактивира Rac и Cdc42, но не и RhoA, не успя да активира инфламазомата на Pyrin, което предполага, че Pyrin следи конкретно състоянието на активиране на RhoA [30]. Сега се приема, че инфламазомата на Pyrin усеща активността наRhoGTPase-инактивиране на вирулентни фактори чрез сигнална каскада, включваща Ser/Thr кинази и модификации на стабилността на микротубулите. В стационарно състояние Pyrin взаимодейства с 14-3-3 протеини, които поддържат рецептора в неактивна форма. Инхибирането на RhoA от токсини води до 14-3-3 дисоциация от пирин по начин, зависим от статуса на фосфорилиране на пирин [31]. Парк и колеги разкриха, че RhoA-взаимодействащите кинази, протеин киназа N1 (PKN1) и N2 (PKN2), фосфорилират човешки пирин върху Ser208 и Ser242 (Ser205 и Ser241 върху миши пирин) и задействат 14-3-3-взаимодействието с пирин за поддържане на неактивен статус на инфламазомата Pyrin [32]. Инактивирането на RhoA от бактериални токсини премахва фосфорилирането на Pyrin върху Ser205/Ser241 от PKN1/2 и последващото 14-3-3 взаимодействие и, като следствие, активира инфламазомата на Pyrin и задейства секрецията на IL-1ß [31, 32] (Фигура 1). Интересно е, че инфекцията с макрофаги от C. difficile, експресираща TcdA и TcdB, предизвиква пироптотична клетъчна смърт по зависим от GSDMD начин [33]. Инактивиране на други вирулентни факториRhoGTPазисе усещат от пириновата инфламазома (Таблица 1). Миши макрофаги, заразени с Yersinia pseudotuberculosis, експресиращи YopE и YopT, 2 фактора на вирулентност, инхибиращи RhoA, задействат Ser205 дефосфорилиране на Pyrin и секреция на IL-1ß [34]. Yersinia предоставя поразителен пример за взаимодействието на вирулентния фактор, което вероятно е резултат от съвместната еволюция гостоприемник-патоген. Наистина, Yersinia инжектира ефектора YopM, който свързва и активира PKN1/2 и RSK киназите, за да задейства Pyrin фосфорилиране, като по този начин предотвратява активирането на Pyrin inflammasome и по този начин противодейства на усещането на Pyrin наRhoGTPase-инактивиращи токсини [35–37]. Интересно е, че факторът на вирулентност YopO (YpkA в Yersinia pestis) има RhoGDI домейн, който инхибира RhoA, както и Rac [38,39]. Допълнителни проучвания ще определят дали може да участва в това взаимодействие чрез задействане на активирането на Пирин. Друга стъпка в този процес на коеволюция гостоприемник-патоген е селекцията на мутации на човешки пирин. Тези мутации правят Pyrin нечувствителен към YopM и може да са били еволюционно избрани да устоят на инфекция от Y. pestis, причинителя на чумата [36]. При индивиди, носещи активиращи Pyrin мутации, повишената активност може да е предоставила селективно предимство срещу патогени [40]. Въпреки това, тези мутации също са отговорни за Pyrin-зависими автовъзпалителни разстройства [32]. Динамиката на микротубулите също играе роля в активирането на инфламазомата на Pyrin. Микротубулите действат след дефосфорилирането и дисоциацията на пирин от 14-3-3 протеини [31,41]. Въпреки клиничното значение на насочените към лекарството микротубули (като колхицин) при Pyrin-зависими автовъзпалителни разстройства, механизмите, включени в регулирането на микротубулите на Pyrin inflammasome, не са напълно разбрани.

Фигура 1. Усещане на RhoGTPase-модифициращи токсини от Pyrin и NLRP3 инфламазоми.(Вляво) Инфламазомата на пирин се активира в отговор на инхибирането на RhoA от няколко бактериални токсина. В стационарно състояние активният RhoA индуцира активирането на PKN1/2, който фосфорилира (P) пирин (върху Ser205 и Ser241) и задейства 14-3-3—взаимодействие с пирин, за да поддържа пирина неактивен. Инхибирането на RhoA от фактори на вирулентност нарушава това взаимодействие, което води до активиране на пирин инфламазома и последващо съзряване на IL-1ß и разцепване на GSDMD в GSDMD-N. GSDMD-N се закотвя към плазмената мембрана и предизвиква секреция на IL-1ß и пироптотична клетъчна смърт. Участието на ESCRT-медиирано възстановяване на мембраната по време на пирин-зависима пироптоза все още не е определено. (Вдясно) Инфламазомата NLRP3 усеща активиране на Rac2 от бактериални вирулентни фактори. След активирането на Rac2, Pak1/2 киназите фосфорилират (P) NLRP3 върху Thr659, което позволява сглобяването на инфламазома и последващото съзряване на IL-1ß. В този контекст секрецията на IL-1ß е независима от GSDMD и не предизвиква клетъчна смърт, но може да включва друг GSDM и/или ESCRT-зависим механизъм за възстановяване на мембраната. GSDM, газдермин; GSDMD, gasdermin D; IL, интерлевкин.

Усещане за активиране на RhoGTPase чрез NLRP3 инфламазома

През 2004 г. Tschopp и колеги установиха, че NLRP3 може да се сглоби в NLRP3-ASC-Caspase-1 инфламазома, която е отговорна за автовъзпалителни разстройства [42]. Допълнителни проучвания разкриват, че NLRP3 инфламазомата играе роля в метаболитни заболявания като диабет, атеросклероза и подагрозен артрит [43–46]. Смята се, че основната физиологична функция на инфламазомата NLRP3 е да усеща сигнали за опасност, предизвикани от патогени и метаболитни процеси. Наскоро се появи приносът на инфламазомата NLRP3 в защитата на гостоприемника срещу инфекциозни агенти. Инфламазомата NLRP3 се активира от няколко тригера, като образуващи пори токсини, извънклетъчен АТФ, кристални структури и увреждане на митохондриите, но нейната роля в ETI едва наскоро се появи от изследването на RhoGTPase-активиращи токсини [45,47–50]. NLRP3 се регулира чрез фосфорилиране и убиквитиниране, които контролират неговата стабилност и субклетъчна локализация, конформационни промени и взаимодействието му с протеини, свързани с инфламазома, като адапторния протеин ASC и регулаторния протеин Nek7 [51]. Nek7 взаимодейства с богатото на левцин повторение (LRR) на карбоксилния край на NLRP3 и предизвиква конформационна промяна, която е от съществено значение за олигомеризацията на NLRP3 и сглобяването на инфламазома [52–54].

Токсинът CNF1 е добросъвестен RhoGTPase-активиращ токсин, кодиран от уропатогенна Е. coli. Интересно е, че е доказано, че CNF1 предизвиква възпалителен имунен отговор in vivo и целулоза, като се използват множество модели, включително Drosophila, мишка и човек [4,25,55,56]. Този CNF1-задейства защитаимунитети индуциран бактериален клирънс са наблюдавани както по време на системни инфекции с Drosophila, така и по време на бактериемия при мишки. Докато CNF1-имунният отговор при Drosophila беше ограничен до транскрипционната експресия на антимикробния пептид, CNF1-експресиращият E. coli задейства отговор при мишки в зависимост от Caspase-1 и IL{{3 }} сигнализиране [4,25]. Активиране както на CNF1 токсина, така и на вирулентния фактор SopERhoGTPазисе съобщава, че предизвикват активиране на каспаза-1 и съзряване и секреция на IL-1ß, но засегнатата инфламазома беше идентифицирана едва наскоро. Инфламазомата NLRP3 е сензорът наRhoGTPaseактивиране, индуцирано от CNF1, SopE и DNT токсини [47] (Таблица 1). Инфламазомата NLRP3 специфично усеща активирането на Rac2. Надолу по веригата на активирането на Rac2, p21-активираната киназа (Pak) 1 и Pak2 са необходими за NLRP3 инфламазомно усещане на CNF1, SopE и DNT активности. Регулирането на киназите Pak1/2 на NLRP3 инфламазомно активиране зависи от K плюс ефлукса и се осъществява чрез NLRP3 фосфорилиране върху Thr659, което позволява набирането на Nek7 и инфламазомното сглобяване и активиране. По време на инфекции с мишки както NLRP3, така и Pak1 химическото инхибиране или генно нокаутиране предотвратяват CNF1-индуцирания бактериален клирънс по време на бактериемия. За разлика от други NLRP3 възпалителни активатори, CNF1-задействаната IL-1ß секреция е GSDMD независима и не индуцира пироптотична клетъчна смърт (Фигура 1). Ще са необходими допълнителни проучвания за определяне на механизмите, включени в секрецията на IL-1ß надолу по веригата на индуцираната от токсиниRhoGTPaseактивиране. Вълнуваща възможност би било участието на други GSDM в CNF1-задействаната секреция на IL-1ß, съчетана с механизъм за инхибиране на клетъчната смърт за контролиране на баланса между клетъчна смърт и възпаление, както е описано за GSDMD и ESCRT машини който контролира възстановяването на мембраната [57,58]. В макрофагите, получени от човешки моноцити, усещането на CNF1 токсина през оста Pak/NLRP3 е запазено. Необходими са обаче допълнителни проучвания, за да се определи ролята на Pak и NLRP3 по време на инфекция при хора и дали недостатъците на сигналната ос на Pak / NLRP3 са свързани с повишена чувствителност към инфекция. NLRP3 усещането на фактори на вирулентност, активиращи RacGTPases, може по-добре да обясни съвместното съществуване в една и съща бактерия на вирулентни фактори с антагонистични активности спрямо RacGTPases, като например в Salmonella със SopE и SptP, съответно, GEF и GAP за RacGTPases [59].

Заключителни бележки

Pyrin и NLRP3 възпалителна защита наRhoGTPазисподелят поразителни молекулярни прилики като участието на Ser/Thr кинази и точни места на фосфорилиране за контролиране на активирането на инфламазома. Интересно е, че PKN фосфорилирането инхибира инфламазомата, докато фосфорилирането на Pak активира инфламазомата. Фината настройка на тези Rho-регулирани вродени имунни сензорни механизми вероятно е от съществено значение за приемника да се справи с микробна инфекция и възпаление. Причината, поради която вродената имунна система на гостоприемника използва 2 различниинфламазомиза наблюдениеRhoGTPaseдейност остава открит въпрос. Единственият лесен отговор е, че охраната наRhoGTPазие от решаващо значение за оцеляването на гостоприемника по време на инфекция.

Благодарности

Благодарим на Патрик Мънро за критичното им четене на ръкописа. Ние благодарим на Аби Кътрис от Службата за международна научна видимост на Universite´ Lazure Coˆte d'Azur за професионалното езиково редактиране.

Препратки

1. Janeway CA. Приближаване до асимптотата? Еволюция и революция в имунологията. Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 1989 г.; 54 (Pt 1): 1–13.

2. Джоунс JDG, Dangl JL. Имунната система на растенията. Природата. 2006 г.; 444: 323-329.

3. Stuart LM, Paquette N, Boyer L. Имунитет, задействан от ефектор срещу задействан от шаблон: как животните усещат патогените. Nat Rev Immunol. 2013; 13: 199-206.

4. Diabate M, Munro P, Garcia E, Jacquel A, Michel G, Obba S, et al. Escherichia coli-хемолизин противодейства на антивирулентния вроден имунен отговор, предизвикан от Rho GTPase активиращ токсин CNF1 по време на бактериемия. PLoS Pathog. 2015 г.; 11:e1004732.

5. Fischer NL, Naseer N, Shin S, Brodsky IE. Имунитет, предизвикан от ефектор, и отчитане на патогени в метазои. Nat Microbiol. 2020 г.; 5: 14–26.

6. Stuart LM, Boyer L. RhoGTPases—NODes за имунитет, предизвикан от ефектор при животни. Cell Res. 2013; 23:980-981.

7. Vance RE, Isberg RR, Portnoy DA. Модели на патогенеза: разграничаване на патогенни и непатогенни микроби от вродената имунна система. Cell Host Microbe 2009; 6: 10–21.

8. Aktories K. Бактериални протеинови токсини, които модифицират регулаторните GTPases на гостоприемника. Nat Rev Microbiol. 2011 г.; 9: 487–498.

9. Gala´n JE. Общи теми в дизайна и функционирането на бактериалните ефектори. Микроб клетъчен гостоприемник. 2009 г.; 5: 571-579.

10. Burridge K, Wennerberg K. Rho Rac заемат централно място. клетка. 2004 г.; 116: 167-179.

11. Jaffe AB, зала A. RHO GTPASES: Биохимия и биология. Annu Rev Cell Dev Biol. 2005 г.; 21:247-269.

12. Лугарис В, Баронио М, Гацурели Л, Бенвенуто А, Плебани А. RAC2 и първични човешки имунни дефицити. J Leukoc Biol. 2020 г.; 108: 687-696.

13. El Masri R, Delon J. RHO GTPases: от нови партньори до сложни имунни синдроми. Nat Rev Immunol. 2021 г.

14. Клейтън NS, Ридли AJ. Насочване към Rho GTPase сигнални мрежи при рак. Front Cell Dev Biol. 2020 г.; 8:222.

15. Бродски IE, Medzhitov R. Насочване на имунни сигнални мрежи от бактериални патогени. Nat Cell Biol. 2009 г.; 11: 521-526.

16. Бокоч Г.М. Регулиране на вродения имунитет от Rho GTPases. Trends Cell Biol. 2005 г.; 15: 163-171.

17. Bishop AL, Hall A. Rho GTPases и техните ефекторни протеини. Biochem J. 2000; 348: 241-255.

18. Popoff MR. Бактериалните фактори използват еукариотни Rho GTPase сигнални каскади, за да насърчат инвазията и пролиферацията в техния гостоприемник. Малки GTPases. 2014 г.; 5.

19. Финлей Б.Б. Стратегии за бактериална вирулентност, които използват Rho GTPases. Curr Top Microbiol Immunol. 2005 г.; 291:1-10.

20. Schlumberger MC, Hardt WD. Задействана фагоцитоза от Salmonella: бактериална молекулярна мимикрия на активиране/дезактивиране на RhoGTPase. Curr Top Microbiol Immunol. 2005 г.; 291:29-42.

21. Boquet P, Lemichez E. Фактори на бактериална вирулентност, насочени към Rho GTPases: паразитизъм или симбиоза? Trends Cell Biol. 2003 г.; 13: 238-246.

22. Bruno VM, Hannemann S, Lara-Tejero M, Flavell RA, Kleinstein SH, Gala´n JE. Ефекторите на секреция на Salmonella Typhimurium тип III стимулират вродените имунни отговори в култивираните епителни клетки. PLoS Pathog 2009; 5:e1000538.

23. Keestra AM, Winter MG, Auburger JJ, Fra¨ßle SP, Xavier MN, Winter SE, et al. Манипулирането на малки Rho GTPases е индуциран от патоген процес, открит от NOD1. Природата. 2013; 496: 233-237.

24. Sun H, Kamanova J, Lara-Tejero M, Gala´n JE. Salmonella стимулира провъзпалителната сигнализация чрез p21-активирани кинази, заобикаляйки вродените имунни рецептори. Nat Microbiol. 2018 г.; 3:1122-1130.

25. Boyer L, Magoc L, Dejardin S, Cappillino M, Paquette N, Hinault C, et al. Произведените от патогени ефектори задействат защитен имунитет чрез активиране на ензима Rac2 и IMD или Rip киназния сигнален път. Имунитет. 2011 г.; 35: 536-549.

26. Jamilloux Y, Magnotti F, Belot A, Henry T. Пириновата инфламазома: от усещане на RhoA GTPases, инхибиращи токсини, до задействане на автовъзпалителни синдроми. Pathog Dis. 2018 г.; 76.

27. Centola M, Aksentijevich I, Kastner DL. Синдроми на наследствена периодична треска: Молекулярен анализ на ново семейство от възпалителни заболявания. Хум Мол Генет. 1998 г.; 7: 1581-1588.

28. Ng J, Hirota SA, Gross O, Li Y, Ulke-Lemee A, Potentier MS, et al. Индуцираното от токсин Clostridium difficile възпаление и чревно увреждане се медиират от инфламазомата. Гастроентерология. 2010 г.; 139:542–552, 552.e1–3.

29. Aubert DF, Xu H, Yang J, Shi X, Gao W, Li L, et al. Ефектор тип VI на Burkholderia дезаминира Rho GTPases, за да активира пириновата инфламазома и да предизвика възпаление. Микроб клетъчен гостоприемник. 2016 г.; 19: 664-674.

30. Xu H, Yang J, Gao W, Li L, Li P, Zhang L, et al. Вродено имунно усещане на бактериални модификации на Rho GTPases от Pyrin inflammasome. Природата. 2014 г.; 513: 237-241.

31. Gao W, Yang J, Liu W, Wang Y, Shao F. Специфичното за мястото фосфорилиране и динамиката на микротубулите контролират активирането на пирин инфламазома. Proc Natl Acad Sci US A. 2016; 113: E4857–4866.

32. Парк YH, Wood G, Kastner DL, Chae JJ. Активиране на инфламазома на пирин и RhoA сигнализиране при автовъзпалителни заболявания FMF и HIDS. Nat Immunol. 2016 г.; 17:914-921.

33. Kanneganti A, Malireddi RKS, Saavedra PHV, Vande Walle L, Van Gorp H, Kambara H, et al. GSDMD е критичен за автовъзпалителна патология в миши модел на фамилна средиземноморска треска. J Exp Med. 2018 г.; 215:1519-1529.

34. Медичи NP, Rashid M, Bliska JB. Характеризиране на дефосфорилирането на пирин и активирането на инфламазома в макрофагите, задействани от Yersinia ефекторите YopE и YopT. Инфектирайте Имун. 2019 г.; 87.

35. Chung LK, Park YH, Zheng Y, Brodsky IE, Hearing P, Kastner DL, et al. Факторът на вирулентност на Yersinia YopM отвлича киназите на гостоприемника, за да инхибира задействаното от ефектор тип III активиране на пириновата инфламазома. Микроб клетъчен гостоприемник. 2016 г.; 20: 296-306.

36. Park YH, Remmers EF, Lee W, Ombrello AK, Chung LK, Shilei Z, et al. Древни семейни мутации на средиземноморска треска в човешки пирин и резистентност към Yersinia pestis. Nat Immunol. 2020 г.; 21:857–867.

37. Ratner D, Orning MPA, Proulx MK, Wang D, Gavrilin MA, Wewers MD, et al. Ефекторът на Yersinia pestis YopM инхибира активирането на пирин инфламазома. PLoS Pathog. 2016 г.; 12:e1006035.

38. Dukuzumuremyi JM, Rosqvist R, Hallberg B, Akerstro¨m B, Wolf-Watz H, Schesser K. Yersinia протеин киназа A е фактор на гостоприемника, индуцируем RhoA/Rac-свързващ вирулентен фактор. J Biol Chem. 2000 г.; 275:35281-35290.

39. Домингес Р. Подривните бактерии разкриват нови трикове в техния арсенал за отвличане на цитоскелет. Nat Struct Mol Biol. 2015 г.; 22: 178-179.

40. Schnappauf O, Chae JJ, Kastner DL, Aksentijevich I. Pyrin Inflammasome в здравето и болестта. Преден имунол. 2019 г.; 10:1745.

41. Van Gorp H, Saavedra PHV, de Vasconcelos NM, Van Opdenbosch N, Vande Walle L, Matusiak M, et al. Фамилните мутации на средиземноморска треска премахват задължителното изискване за микротубули при активиране на инфламазома на Pyrin. Proc Natl Acad Sci US A. 2016; 113: 14384-14389.

42. Agostini L, Martinon F, Burns K, McDermott MF, Hawkins PN, Tschopp J. NALP3 образува IL-1 -обработваща инфламазома с повишена активност при автовъзпалително разстройство на Muckle-Wells. Имунитет. 2004 г.; 20: 319-325.

43. Ridker PM, Everett BM, Thuren T, MacFadyen JG, Chang WH, Ballantyne C, et al. Противовъзпалителна терапия с Canakinumab за атеросклеротично заболяване. N Engl J Med. 2017 г.; 377:1119-1131.

44. Masters SL, Dunne A, Subramanian SL, Hull RL, Tannahill GM, Sharp FA и др. Активирането на инфламазомата NLRP3 чрез островен амилоиден полипептид осигурява механизъм за повишен IL-1 при диабет тип 2. Nat Immunol. 2010 г.; 11: 897-904.

45. Martinon F, Pe´trilli V, Mayor A, Tardivel A, Tschopp J. Свързаните с подагра кристали на пикочна киселина активират NALP3 инфламазомата. Природата. 2006 г.; 440: 237-241.

46. ​​Алена Гребе, Флориан Хос, Айке Лац. NLRP3 инфламазома и пътят на IL-1 при атеросклероза. Circ Res. 2018 г.; 122: 1722-1740.

47. Dufies O, Doye A, Courjon J, Torre C, Michel G, Loubatier C, et al. Escherichia coli Rho GTPase-активиращ токсин CNF1 медиира NLRP3 инфламазомна активация чрез p21-активирани кинази-1/2 по време на бактериемия при мишки. Nat Microbiol. 2021; 1–12.

48. Hornung V, Bauernfeind F, Halle A, Samstad EO, Kono H, Rock KL, et al. Кристалите на силициев диоксид и алуминиевите соли медиират активирането на възпаление на NALP-3 чрез фагозомна дестабилизация. Nat Immunol. 2008 г.; 9: 847-856.

49. Mariathasan S, Weiss DS, Newton K, McBride J, O'Rourke K, Roose-Girma M, et al. Криопиринът активира инфламазомата в отговор на токсини и АТФ. Природата. 2006 г.; 440: 228-232.

50. Zhou R, Yazdi AS, Menu P, Tschopp J. Роля на митохондриите в активирането на инфламазома на NLRP3. Природата. 2011 г.; 469: 221-225.

51. Yang Y, Wang H, Kouadir M, Song H, Shi F. Последните постижения в механизмите на активиране на възпаление на NLRP3 и неговите инхибитори. Клетъчна смърт Dis. 2019 г.; 10:128.

52. He Y, Zeng MY, Yang D, Motro B, Nu´ñez G. Nek7 е основен медиатор на активирането на NLRP3 след изтичането на калий. Природата. 2016 г.; 530:354-357.

53. Sharif H, Wang L, Wang WL, Magupalli VG, Андреева L, Qiao Q, et al. Структурен механизъм за NEK7- лицензирано активиране на NLRP3 инфламазома. Природата. 2019 г.; 570:338-343.

54. Shi H, Wang Y, Li X, Zhan X, Tang M, Fina M и др. Активирането и митозата на NLRP3 са взаимно изключващи се събития, координирани от NEK7, нов инфламазомен компонент. Nat Immunol. 2016 г.; 17:250.

55. Mu¨ller AJ, Hoffmann C, Galle M, Broeke AVD, Heikenwalder M, Falter L, et al. Ефекторът S. Typhimurium SopE индуцира активиране на каспаза-1 в стромални клетки, за да инициира чревно възпаление. Микроб клетъчен гостоприемник. 2009 г.; 6: 125-136.

56. Hoffmann C, Galle M, Dilling S, Ka¨ppeli R, Muller AJ, Songhet P, et al. В макрофагите активирането на каспаза-1 от SopE и секреторната система тип III-1 на S. Typhimurium може да продължи в отсъствието на флагелин. ПЛОС ЕДИН. 2010 г.; 5.

57. Ru¨hl S, Shkarina K, Demarco B, Heilig R, Santos JC, Broz P. ESCRT-зависимото възстановяване на мембраната регулира негативно пироптозата след активирането на GSDMD. Наука. 2018 г.; 362:956-960.

58. Evavold CL, Ruan J, Tan Y, Xia S, Wu H, Kagan JC. Порообразуващият протеин Gasdermin D регулира секрецията на интерлевкин-1 от живи макрофаги. Имунитет. 2018 г.; 48:35–44.e6.

59. Fu Y, Gala´n JE. Протеинът на салмонела антагонизира Rac-1 и Cdc42, за да медиира възстановяването на клетката гостоприемник след бактериална инвазия. Природата. 1999 г.; 401: 293-297.

Поискайте още: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501