Роля на EIF5A в митохондриалната функция

Моля свържете сеoscar.xiao@wecistanche.comза повече информация

Резюме:Еукариотният фактор за иницииране на транслацията 5A (eF5A) е еволюционно запазен протеин, който свързва рибозомите, за да улесни транслацията на пептидни мотиви с последователни пролини или комбинации от пролини с глицин и заредени аминокиселини. Той също така е свързан с други молекулярни функции и клетъчни процеси, като износ на ядрена иРНК и разпад на иРНК, пролиферация, диференциация, автофагия и апоптоза. Нарастващият интерес към elF5A е свързан с неговата връзка с патогенезата на няколко заболявания, включително рак, вирусна инфекция и диабет. Той също така е предложен като фактор против стареене: нивата му се разпадат в остарелите клетки, докато повишаващите се нива на активен elF5A водят до подмладяване на имунната и съдовата системи и подобрена мозъчна когнитивност. Последните данни свързват ролята на eIF5A при някои патологии с неговата функция за поддържане на здрави митохондрии. Еукариотният фактор за иницииране на транслацията 5A се регулира нагоре при респираторния метаболизъм и неговият дефицит намалява консумацията на кислород, производството на АТФ и нивата на няколко митохондриални метаболитни ензими, както и променя динамиката на митохондриите. Въпреки това, въпреки че всички натрупани данни силно свързват eIF5A с митохондриалната функция, точната молекулярна роля и включените механизми все още не са известни. В този преглед ние обсъждаме констатациите, свързващи eIF5A и митохондриите, спекулираме за неговата роля в регулирането на митохондриалната хомеостаза и подчертаваме неговия потенциал като цел при заболявания, свързани с енергийния метаболизъм.

Ключови думи:elF5A; митохондриите; превод; спермидин; митохондриално дишане; OXPHOS; TCA

Моля, щракнете тук, за да научите повече

1. Молекулярната функция на eIF5A

Въпреки че е открит преди почти 50 години, еукариотният фактор за иницииране на транслация 5A (eF5A) все още е загадъчен в много аспекти. eIF5A е малък, повсеместен и основен протеин, силно запазен в еукариотите и археите [1]. Освен това е много изобилен - той е сред 100-те най-разпространени протеини в Saccharomyces cerevisiae, с приблизително 273 000 копия на клетка, което е почти два пъти повече от броя на рибозомите [2]. Първоначално класифициран като фактор за иницииране на транслацията 3, 4], впоследствие се съобщава, че основните роли на elF5A са да насърчава удължаването на транслацията на иРНК в последователности, кодиращи специфични пептидни мотиви, и да подпомага терминирането чрез стимулиране на хидролизата на пептидил-тРНК [5-11].

При повечето еукариоти eIF5A включва две изоформи, TIF5A и TIF51B в дрождите и EIF5A1 и EIF5A2 при хората, които споделят идентичност на аминокиселинната последователност от повече от 90 процента във всеки организъм и се експресират при различни условия. Тук ние наричаме най-често експресираните изоформи, Tif51A в дрожди и EIF5A1 при хора, като elF5A. Това е единственият известен клетъчен протеин, съдържащ необичайната и незаменима аминокиселина хипузин (Ne-(4-амино-2-хидроксибутил)лизин). Хипузинацията е критична за функцията на eF5A и е резултат от двуетапна посттранслационна реакция, която изисква два ензима, дезоксихипузин синтаза (DHPS) и дезоксихипузин хидроксилаза (DOHH) (Фигура 1). Първо, DHIPS прехвърля аминобутиловата част от полиамина спермидин към е-амино групата на специфичен лизин остатък (Lys51 в дрожди и Lys50 в хора), за да генерира междинен продукт. Второ, DOHH незабавно и необратимо катализира хидроксилирането на дезоксихипузиновия остатък до хипузин, давайки активната hvpusinated и зряла форма на elF5A [12].цистанчСледователно, вътреклетъчният дефиниран elF5A (hyp-elF5A) корелира с клетъчната активност на elF5A. Еукариотният фактор за иницииране на транслация 5A може да претърпи други пост-транслационни модификации, като ацетилиране (в остатъци Lys47 и Lys68), което се предполага, че изключва сричкопренасянето [13,14], или фосфорилиране (в Ser2) [15l, чиято роля е не е напълно разбрано.

Фигура 1. Полиамин-хипузинов път и неговите фармакологични инхибитори. Спермидинов субстрат за elF5A пренасяне се получава чрез превръщането на полиамина орнитин в путресцин от ензима орнитин декарбоксилаза (ODC); след това спермидинът се синтезира от путресцин чрез спермидин синтаза (SPDS). Алтернативно, спермидинът се превръща в спермин чрез спермин синтаза (SPMS). Хипузинова модификация на лизин-50(човек) или лизин-51 (дрожди) остатък на elF5A възниква чрез добавяне на спермидин чрез две последователни ензимни реакции.cistanche АвстралияПърво, деоксихипузин синтазата (DHPS) прехвърля аминобутиловата група на спермидина към аминогрупата на лизина, генерирайки междинен субстрат, който не се натрупва. Второ, деоксихипузин хидроксилазата (DOHH) добавя хидроксилна група и образува хипузиновия остатък на eF5A, който придава активността на протеина. Посттранслационната модификация на elF5A може да бъде потисната от инхибитори на DHPS и DOHH, но също и чрез инхибиране на ODC, ограничаващият скоростта ензим за биосинтеза на спермидин. Обработката на фигурата беше извършена с помощта на софтуера BioRender.

Cistanche може да спре стареенето

По отношение на структурата на elF5A през последните десетилетия [16-18] са публикувани различни изследвания, чиито обекти варират от археи до хора [16-18], показващи как hyp-elF5A се сгъва в структура от два домейна с преобладаващ -листов характер, в която N-терминалната част съдържа уникалната характеристика на eIF5A, хипузиновия остатък [19]. Този остатък е разположен на върха на разширена, неструктурирана и открита бримка (хипусинова бримка), наподобяваща тРНК. След свързване с вече образувания 80S рибозомален комплекс, се предвижда hyp-elF5A да лежи в съседство с tRNA на P-сайта, припокривайки E-сайта [20-22]. По този начин hyp-elF5A предотвратява задържането на рибозомите в специфични последователности, като проектира домейна, съдържащ хипузин, към Р-мястото, за да ограничи пространствено позицията на остатъка, поставен върху него. По-конкретно, hyp-elF5A стимулира синтеза на протеини, като благоприятства образуването на пептидна връзка между критични аминокиселинни остатъци, за които е известно, че са лоши субстрати за реакцията, като участъци от три или повече последователни пролинови остатъци (PPP) или полипролинови мотиви, но също и комбинации от пролин, глицин и заредени аминокиселини [9-11]. По този начин hyp-elF5A подпомага транслацията само на част от общата популация на иРНК, което е негова отличителна черта. Във връзка с основната си роля в транслацията, hyp-elF5A може също да бъде локализиран в ендоплазмения ретикулум (ER), където е свързан с рибозоми, свързани с мембраната на ER, и изглежда, че улеснява съвместното транслационно преместване на някои протеини в спешната помощ, като колаген [23-26].Cistanche ползиПо този начин, блокирането на сричкопренасянето на elF5A регулира нагоре индуцираните от стрес шаперони в дрождите [25] и води до ER стрес в клетките на бозайниците [26,27]. Няколко проучвания показват, че elF5A участва в процеси, които не са пряко свързани с протеиновия синтез. Структурните характеристики на elF5A предполагат, че предлага потенциал за взаимодействие с нуклеинови киселини. С-терминалният домен наподобява студения шоков домен (CSD), често срещан в ДНК- и РНК-свързващите протеини, докато N-терминалът носи хипузиновия остатък, който съдържа два положителни заряда и прилича на спермидин, молекула, за която е известно, че взаимодейства специфично с ДНК и РНК. Наистина се съобщава, че hyp-elF5A се свързва с някои РНК молекули по специфичен за последователността начин [28,29] и подпомага транспорта на новосъздадени иРНК от ядрото към цитоплазмата [28,30]. Освен това, мутанти на eF5A оказват значително влияние върху баланса между набирането на иРНК към рибозоми за транслация и нейното разграждане [24,31,32], което предполага, че elF5A изпълнява функция в стъпките на разпадане на иРНК надолу по веригата на декапинга [24,31]. Археалният IF5A също играе роля в метаболизма на РНК като протеин на лунна светлина, който се свързва с рибозомите, но също така упражнява активност на РНКаза [33].

Както беше посочено по-горе, hyp-elF5A подпомага транслацията на специфични протеини, които съдържат критични мотиви в техните аминокиселинни последователности, въпреки че е вероятно в момента да знаем само малка част от неговите преки цели. По този начин ключовата роля, която elF5A играе в различни клетъчни процеси, се дължи най-вече на широкия спектър от клетъчни функции, които неговите преки мишени представят. Една от основните роли на hyp-elF5A е в клетъчната пролиферация и развитието на животните. Еукариотният фактор за иницииране на транслация 5A и неговото сриване са от съществено значение за клетъчната пролиферация в еукариотите и разрушаването на eIF5A или DHPS гените, както и инхибиторите на DHPS, причиняват спиране на растежа и силни антипролиферативни ефекти, включително апоптоза [13,{{ 9}}]. Hyp-eF5A също медиира ефективна аутофагия чрез транслация на главния транскрипционен фактор на аутофагията TFEB и ATG3 протеина, последният участващ в липидирането на LC3B и образуването на автофагозома [42,43]. Освен това elF5A играе важна роля в правилната организация на цитоскелета и клетъчната форма [44-46] чрез транслацията на формините в еукариотите. В дрождите elF5A е необходим за транслацията на съдържащия полипролин формин Bnil, който участва в поляризиран растеж по време на чифтосване [47]. Съответно е демонстрирана механистична връзка между elF5A и diaphanous, формина, участващ в сглобяването на богат на актин кабел по време на ембрионалното дорзално затваряне на Drosophila и миграцията на неврални стволови клетки [48]. Описано е също, че Hyp-elF5A насърчава клетъчната миграция, инвазия и метастази чрез контролиране на експресията на набор от ключови сигнални молекули, включително RhoA и Rho-асоциирана киназа, два цитоскелетно-регулаторни протеина, участващи в насърчаването на клетъчната миграция [49], и чрез директно регулиране на биосинтезата на MYC при специфични мотиви на пауза [50]. По-конкретно, доказано е, че изоформата EIF5A2 насърчава епително-мезенхимния преход в няколко вида ракови клетки [5]. Еукариотният фактор за иницииране на транслация 5А също е замесен в регулирането на апоптозата, но включеният механизъм изглежда заплетен, като се има предвид, че тази функция изглежда противоположна на насърчаването на пролиферацията [52-54]. Наскоро беше установено, че в отговор на стреса hyp-elF5A насърчава транслацията на туморния супресор и проапоптотичния фактор р53, който съдържа полипролинови мотиви, чувствителни към действието на elF5A [55] и работи като транскрипционен фактор, отговарящ за задействане на различни антипролиферативни програми.

Съществената роля, която eF5A играе в посочените клетъчни процеси, включва този протеин в патогенезата на голямо разнообразие от човешки заболявания. Все повече доказателства сочат, че hyp-elF5A играе важна роля в модулирането на разпространението на вируса. Той е определен като съществен кофактор на човешкия имунодефицитен вирус тип 1 (HIV-1)Rev транспортен фактор. Чрез специфично Rev свързване, той участва в транслокацията на несплайсирани вирусни иРНК през ядрената обвивка [56] и може да се държи като нуклеоцитоплазмен совалков протеин [57]. Въпреки че ХИВ е първият вирус, за който се предполага, че изисква elF5A, този фактор също участва в репликацията на други вируси, като вируса Марбург (MARV) и вируса Ебола [58]. Втората човешка патогенеза с добре дефинирана връзка с elF5A е диабетът. В миши модели на диабет, hyp-elF5A в панкреасните островни клетки е отговорен за транслацията на индуцирани от цитокини транскрипти, както и за активирането и пролиферацията на Т хелперни клетки [41,59,60]. Двата паралогични гена, кодиращи elfF5A, EIF5A и EIF5A2, се експресират при различни условия. EIF5A1 се експресира повсеместно във всички тъкани и клетъчни типове на бозайници, докато EIF5A2 показва ограничена експресия в здрава тъкан (като е почти неоткриваема), но е свръхекспресиран в определени тъкани или ракови клетки. Свръхекспресията на двете изоформи elF5A е наблюдавана при няколко тумора и предизвиква клетъчна миграция, инвазия и ракови метастази (вижте преглед [51] за подробности), но EIF5A2 се счита за потенциален онкоген и диагностичен или прогностичен маркер [61,62], тъй като свързва се с лоша преживяемост, напреднал стадий на заболяването, слаб отговор на химиотерапевтични лекарства и метастази. Генетичните варианти на elF5Agenes са идентифицирани като основа на някои редки разстройства на неврологичното развитие при хората [63].

Инхибирането на функцията elF5A се очертава като потенциална цел за лечение на гореспоменатите заболявания. Инхибирането на eIF5A пренасянето може да се постигне с помощта на DHPS инхибитори, като GC7(N1-гуанил-1,7-диамонхептан), деоксиспергуалин или семапимод; DOHH инхибитори, като циклопирокс, деферипрон или мимозин; или инхибитори на орнитин декарбоксилаза (ODC), като DFMO (дифлуоро метил орнитин) (Фигура 1). DFMO е необратим инхибитор на ODC, който е ограничаващият скоростта ензим на биосинтезата на полиамини. Следователно, DFMO действа за намаляване на нивата на полиамини и не инхибира специфично eIF5A сричкопренасянето [64]. DFMO е използван за намаляване на репликацията на няколко РНК вируса, включително ебола, денга, зика, полиомиелит и коксаки вирус [58,65] и при превенция/терапия на рак [66]. Деферипрон и неговият структурен аналог, циклопирокс, се използват съответно при лечение на претоварване с желязо и гъбични инфекции. И трите инхибитора на DOHIH обаче влияят върху активността на други ензими, като ензима пролин хидроксилаза [37]. Сред известните инхибитори на DHPS, GC7, производно на диаминохептан, е най-ефективният инхибитор (K; стойност за GC7, 0.01 uM, в сравнение с Km за спермидин, 4,5 uM)[67] и днес се използва широко за инхибират депуринацията на elF5A в клетки на бозайници [68,69]. Понастоящем няма инхибитори, които да действат директно върху elF5A или, по-селективно, върху elF5A2: това е възможен път за бъдещи изследвания и разработки.

И накрая, ролята на elF5A при стареенето е обстойно изследвана през последното десетилетие. elF5A е замесен в дългосрочната памет, адаптивния имунен отговор, сърдечно-съдовата функция и митохондриалната функция; неуспехите на тези процеси са отличителни белези на стареенето [70]. В този преглед ние се фокусираме върху връзката между eF5A и митохондриалния метаболизъм, както и свързаните с митохондриите заболявания, с намерението да предоставим обобщение на последните данни, свързващи elF5A с митохондриите в различни организми.

2. Митохондриален метаболизъм при здраве и болест

Митохондриите са основните производители на енергия под формата на АТФ, който е необходим за ключови клетъчни процеси. Като такива, те са от съществено значение за еукариотния живот. Митохондриите произлизат от ендосимбиозата на о-протеобактерии и са домакини на няколко метаболитни пътя, като цикъла на трикарбоксилната киселина (TCA), -окисление и липиден синтез.цистанчен холестеролЦикълът TCA и веригата за транспортиране на електрони (ETC) генерират ATP от редокс градиента [71]. Тези двуслойни субклетъчни органели съдържат в своя собствен геном (mtDNA)8 или 13 протеин-кодиращи гена (съответно в огромен и човешки), които кодират критични протеини, главно замесени в окислителното фосфорилиране (OXPHOS) [72]. Този геном се репликира и транскрибира независимо от ядрения геном, но и двата генома трябва да работят заедно, за да осигурят правилната функция на клетката. Около 1500 ядрено-кодирани протеини са насочени към митохондриите, което изисква сложна система за импортиране, обработка и сглобяване [73]. Чрез обработката на кислород, за да осигурят енергия за клетъчната функция, митохондриите са се превърнали в централни играчи в аеробния живот и са критични в много аспекти на здравето, болестите и стареенето [74-76]. Когато електроните избягат като страничен продукт от окислителното дишане и частично намалят кислорода, митохондриите генерират реактивни кислородни видове (ROS). Това се случва дори при нормални условия на ефективно намаляване на кислорода [77,78]. При болестни условия митохондриите стават дисфункционални и обикновено проявяват три основни увреждания: излишно излъчване на ROS, несвързан OXPHOS и анормално усвояване на Ca2 [79,80]. Тези дефекти предизвикват увреждане на макромолекулите и промени в енергийното снабдяване, редокс средата, митохондриалното сигнализиране и жизнеспособността на клетките. За да смекчат тези негативни ефекти, митохондриите са разработили различни пътища за контрол на качеството, за да поддържат критичните си функции и да намалят митохондриалния стрес. Ключов път за контрол на качеството е митофагията, специфичното автофагично отстраняване на митохондриите [81].Cistanche deserticola странични ефектиОсвен това, митохондриите показват много динамична природа чрез процеси на сливане и делене, което им позволява да се адаптират към различни стресове чрез ремоделиране на митохондриални мрежи [82,83]. Друг основен път за контрол на качеството е отговорът на стреса, причинен от дефекти на импортиране и промяна на липидния метаболизъм, който се състои от индуциране на компоненти на реакцията на топлинен шок и затихване на транслацията [84]. В допълнение, митохондриите могат да усетят неправилно нагъване на матричния протеин и да индуцират адаптивна транскрипционна програма, за да осигурят поддържането на митохондриална протеостаза [85]. Когато клетъчното увреждане е твърде голямо, митохондриите играят важна роля в сигнализирането на апоптотична клетъчна смърт [86].

Функцията на митохондриите намалява по време на стареенето на мозъка [87-89], но също и в стареещите мускули, сърце, черен дроб и мастни тъкани [90]. По този начин в остарелите клетки има намаление на броя и плътността на митохондриите, както и на производството на митохондриална биогенеза [91] и капацитет/активност на дихателната верига [92,93]. Старите клетки също показват променена митохондриална динамика, спад в митофагията и системите за контрол на качеството на митохондриите и повишено увреждане на mtDNA [83,94]. Като се има предвид нейната съществена роля в клетките, митохондриалната дисфункция може в крайна сметка да повлияе на няколко биологични процеса и се очертава като важен признак на метаболитни, сърдечно-съдови, възпалителни и невродегенеративни заболявания; рак; и много заболявания, свързани с възрастта [95-99]. Поради това е важно да се разберат механизмите на митохондриалната биология, за да се позволи разработването на ефективни лечения.

3. Експресията на elF5A изоформите реагира различно на клетъчното метаболитно състояние

Повечето еукариоти съдържат два паралогични гена, кодиращи две силно хомоложни изоформи на elF5A. Тези два гена показват ясно диференциран модел на експресия при бозайници и дрожди, което предполага различна функционална специализация, която обаче все още не е ясно документирана в молекулярно отношение. Най-актуалната информация за диференциалната регулация на изоформите на elF5A е получена от проучвания при дрожди и показва влиянието на клетъчното метаболитно и респираторно състояние.

Адаптирането на клетъчния метаболизъм към външните обстоятелства е важно за повечето организми и особено за дрождите, които се справят с непрекъснато променяща се среда. Експресията на elF5A изоформите показва модел на противоположна регулация при ферментационни и респираторни условия. Клетките на дрождите са склонни към ферментативен, а не към респираторен метаболизъм. Въпреки че е енергийно по-малко ефективна от дишането, по отношение на производството на АТФ, ферментацията позволява на клетъчните дейности да протичат с по-високи темпове и дава възможност за по-конкурентен растеж и оцеляване. Този предпочитан ферментативен метаболизъм се открива и в ракови клетки на бозайници, в които увеличаването на биомасата е приоритет [100].

Гените на дрождите за гликолиза и ферментация се индуцират в присъствието на кислород и глюкоза, докато гените, участващи в използването на алтернативни източници на въглерод, включително респираторни ензими от цикъла TCA, ETC и OXPHOS, са обект на потискане на глюкозата [{{0} }]. Високите нива на глюкоза поддържат активността на протеин киназа А и насочват сигналните пътища към рапамицин комплекс 1 (TORC1), насърчавайки пролиферацията, като същевременно инхибират митохондриалното дишане. При тези условия TIF51A е конститутивно експресиран, докато TIF51B е слабо експресиран, като е почти неоткриваем. Подобно на други протеини, участващи в транслацията [104-106], Tif51A е силно активен и положително регулиран от TORC1, за да свърже биосинтетичната активност с изобилната наличност на хранителни вещества [107]. След като глюкозата стане ограничена и с достатъчно кислород, клетките на дрождите превключват своя метаболизъм към аеробно дишане. По време на този преход експресията на TIF51A се увеличава два до четири пъти [107, както и тази на гените, участващи в цикъла TCA, ETC и OXPHOS [101-103,108,109], докато експресията на TIF51B непрекъснато намалява. Тъй като концентрацията на глюкоза спада, TORC1 се инактивира, което води до бавно намаляване на транслацията и синтеза на рибозомни компоненти [104-106]. Това означава, че клетъчният растеж е бавен и е необходима по-малко цитоплазмена транслация, но, изненадващо, се изисква повече протеин elF5A [107]. Съответно, при експоненциален растеж при неферментативни условия, като глицерол или етанол, нивата на иРНК на TIF51A също са значително повишени в сравнение с нивата по време на експоненциален растеж на глюкозата, докато нивата на TIF51B се регулират надолу [107]. Основните фактори, участващи в метаболитното препрограмиране на дрожди между двете алтернативни физиологични състояния, ферментация и дишане, са протеин киназа А, Snf1 и хем/кислород-отзивчивите транскрипционни фактори Hap1 и комплекса Hap2/3/4/5. При прехода Hap1 и Hap4 се индуцират и регулират нагоре гени, участващи в респираторни процеси, като цикъла TCA, ETC и OXPHOS [101, 110-113]. Hap1 също е транскрипционният фактор, участващ в регулирането на експресията на TIF51A след метаболитното преминаване към респираторен растеж; тази регулация е загубена в hap1 мутант [107]. Hap1 реагира на повишаването на клетъчните нива на хема, причинено от увеличения метаболитен поток в цикъла на ТСА, произведен при респираторни условия [108,109,111,114]. Забележително е, че генетичната регулация на elF5A е ясно различна от тази на други транслационни фактори. Експресията на повечето транслационни фактори намалява след тази метаболитна промяна, но Tif51A показва уникална и двойна регулация с първоначално намаление, причинено от инактивиране на TORC1 и последващо прогресивно увеличение чрез действието на Hap1 [107)]. Това ясно подчертава съществената роля на elF5A в респираторния процес.

Обратно, високите нива на кислород/хем водят до потискане на TIF51B чрез синергичното действие на двата ДНК-свързващи репресорни протеини Rox1 и Mot3 [115-118], като Rox1 се активира от свързан с хем Hap1 [110]. Въпреки това, при хипоксични условия и намалени нива на хем и желязо, експресията на протеин Tif51A спада. Предполага се, че механизмът на тази негативна регулация е комбинацията от намаляване на активността на DOHH, който използва кислород като субстрат при хидроксилиране на eF5A [119], и действието на Hap1, който също може да действа като репресор [107] . От друга страна, Хол, действащ като репресор при хипоксични условия, регулира надолу ROX1, което индуцира експресията на TIF51B [120].

В дрождите, контролът на двете elF5A изоформи от Хол чрез активиране/потискане на TIF51A експресия и Roxy-медиирана репресия/активиране на TIF51B позволява противоположна регулация на два гена само от един транскрипционен фактор. По този начин тази диференциална експресия засяга различни метаболитни резултати, като Tif51A насърчава дишането и Tif51B насърчава анаеробната гликолиза. Трябва да се отбележи, че дрождевият Hap1 протеин не съдържа хомолози в клетки на бозайници, но не може да се изключи съществуването на друг нехомоложен транскрипционен фактор, медииращ подобна регулация на EIF5Al и EIF5A2 човешки изоформи. Наистина има примери за различни експресии на човешки изоформи на eIF5A, свързани с различни метаболитни резултати. В проби от пациенти с човешки хепатоцелуларен карцином (ACC) обикновено показват препрограмиране на вътреклетъчния метаболизъм. EIE5A2 беше регулиран нагоре. Освен това, ектопичната експресия на EIF5A2 в hHCC клетки повишава експресията на гликолизни ензими заедно с лактат дехидрогеназа, насърчавайки анаеробна гликолиза [121]. По този начин усвояването на глюкоза и секрецията на лактат се увеличават чрез регулиране нагоре на гликолитичните ензими, което е най-често срещаното метаболитно препрограмиране на повечето ракови клетки [122].

Освен това, elF5A е идентифициран като основен за експресията на фактор 1, предизвикан от хипоксия при бозайници (HIF-1a), главният регулаторен транскрипционен фактор на клетъчния адаптивен отговор към хипоксия [119]. Еукариотният фактор за иницииране на транслация 5А в неговата ацетилирана форма, която е неактивна, се увеличава при дълги хипоксични периоди и е отговорен за намаляването на активността на HIF-1. Въпреки че механизмът, който е в основата на експресията на eIF5A и HIF-1, все още не е изяснен, тази регулация прави elF5A привлекателна терапевтична цел, тъй като HF-1 медиира адаптивния отговор в хипоксичната среда на туморни сфероиди [119,123].

В обобщение, данните от дрожди и хора подкрепят диференциалната експресия на EIF5A1 и EIF5A2 гени, свързани с метаболитното състояние на клетките, въпреки че не е ясно дали тази диференциална експресия е причина или следствие от метаболитния клетъчен статус. Искаме да подчертаем, че много проучвания, изследващи функцията elF5A в модели на бозайници, използват инхибитора на хипузин GC7, за който към днешна дата се смята, че намалява сричането на двете изоформи на elF5A. Ако всяка изоформа elF5A насърчава различен тип метаболизъм, тоест аеробна или анаеробна гликолиза, резултатите, инхибиращи сриването на двете изоформи едновременно, са по-трудни за тълкуване.

Тази статия е извлечена от Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 1284. https://doi.org/10.3390/ijms23031284 https://www.mdpi.com/journal/ijms