Роля на NLR в регулирането на сигнализирането на интерферон тип I, защитата на гостоприемника и толерантността към възпаление, част 2

2.6. NLRP11

Най-новото допълнение към списъка на NLRP протеини с регулаторни ефекти върху сигнализирането на IFN тип I е NLRP11. Неговият ген е разположен в генен клъстер заедно с NLRP8 и NLRP13 и лежи антипаралелно в съседство с известния регулатор на IFN отговор тип I NLRP4. Следователно се спекулира, че NLRP11 може да споделя функционални прилики с NLRP4. Наистина, NLRP11 наскоро беше идентифициран като отрицателен регулатор на IFN отговор тип I. Доказано е, че свръхекспресията на NLRP11 инхибира SeV и поли(I:C) индуцирани IFN-отговори в THP-1 клетки [170,171]. Qin и др. предложи свързването на NLRP11 към MAVS-свързаната сигналозома и последващо дестабилизиране на адапторния протеин TRAF6 като регулаторен механизъм [171], но ние показахме, че NLRP11 също така инхибира TBK1-индуцирани IFN отговори от тип I, аргументирайки се за алтернативен механизъм, действащ надолу по веригата на активирането на TRAF6 [170]. Все още знаем малко за физиологичната роля на NLRP11 и изглежда, че хомолог на NLRP11 липсва при мишки [209]. Високата експресия на NLRP11 в В-клетките [170] може да подсказва за ролята на NLRP11 при В-клетъчни тропични вирусни инфекции.

Регулаторите на отговора на интерферон тип I (IFN) (IRF) са ключов клас цитокини, участващи в различни биологични процеси, включително имунни отговори. Връзката между IRF и имунитета е тясна.

Членовете на семейството на IRF включват 10 протеина, включително IRF1 до IRF10, които играят важна роля в имунния отговор. IRF1, IRF3 и IRF7 играят важна роля при вирусна инфекция, апоптоза, туморогенеза и клетъчна пролиферация. IRF3 и IRF7 могат да активират транскрипцията на тип I IFN по време на вирусна инфекция, да насърчат пролиферацията и диференциацията на имунните клетки и да подобрят устойчивостта на организма към патогени. В допълнение, IRF1 и други IRF също играят важна роля в активирането и регулирането на Т клетките, имунното отслабване и автоимунните заболявания.

Проучванията показват, че при отсъствието на членове на семейството на IRF, устойчивостта на тялото към патогени ще бъде засегната и лесно ще възникнат проблеми като инфекция и тумори. В допълнение, някои IRF също са свързани с появата и развитието на автоимунни заболявания. Следователно изследването на връзката между IRF и имунитета ще помогне да се разкрие механизмът на имунния отговор на организмите и ще предостави нови идеи и методи за лечение на болестта. От тази гледна точка трябва да подобрим имунитета. Цистанче може значително да подобри имунитета. Cistanche също има антивирусни и противоракови ефекти, които могат да засилят способността на имунната система да се бори и да подобри имунитета на организма.

Кликнете върху ползите за здравето от цистанче

2.7. NLRP12

NLRP12 е друг регулаторен NLR протеин с множество функции при бактериални, паразитни и вирусни имунни отговори. Може да образува инфламазома [210], която се активира при инфекция с бактерии като Yersinia pestis [211] или протозои като Plasmodium [212]. Обратно, намалените нива на NLRP12 корелират с по-високи нива на IL-1 в модел на диета с високо съдържание на мазнини на затлъстяване [213], а Silveira et al. наблюдава повишено производство на IL-1 и активност на каспаза-1 в инфектирани с Brucella abortus миши BMDM от Nlrp12−/− животни [214]. Освен ролята си в сигнализирането на инфламазома, NLRP12 притежава противовъзпалителни функции в различни пътища. Той инхибира MAPK сигнализирането и регулира отрицателно каноничния, както и неканоничния NF-κB път [214–217]. При хората значението на NLRP12 като противовъзпалителен регулатор се подчертава от наблюдението, че редки мутации в NLRP12 причиняват фамилен простуден автовъзпалителен синдром (FCAS) [218].

Предполага се, че NLRP12 функционира като миелоидна контролна точка за индукция на IFN от РНК вируси. В отговор или на VSV инфекция, или на агониста на RIG-I 50ppp-dsRNA и късия поли(I: C), дефицитът на NLRP12 в човешки и миши DCs води до повишено производство на IFN- и свързаните с него цитокини, включително TNF [173]. In vivo, Nlrp12−/− мишки показват повишен тип I IFN и TNF отговор към VSV инфекция, което води до по-нисък вирусен товар и по-бързо възстановяване [173]. Механично, NLRP12 отслабва медиираното от RIG-I имунно сигнализиране чрез насърчаване на RNF125-медиирано разграждане на RIG-I. Той допълнително засилва K63-свързаното убиквитиниране на RIG-I от TRIM25, предотвратявайки неговото активиране [173]. Експресията на повечето NLRs се регулира нагоре при микробна инфекция. Обратно, експресията на NLRP12 се регулира надолу по време на VSV инфекция, като по този начин позволява стабилен IFN отговор [173]. Намалената експресия при микробни стимули също беше показана за инхибиторния протеин NLRC3 [186].

В обобщение, доминиращият инхибиторен ефект на NLRP12 върху индукцията на тип I IFN вероятно е медииран от намеса в RIG-I сигнализирането. Това е в съгласие с инхибиторната функция на NLRP12 върху NOD2, която действа в синергия с MAVS и TBK1 [174] (вижте също глава за NOD2 сигнализиране).

2.8. NLRP14

Функцията на NLRP14 във вродения имунитет досега не е добре проучена. NLRP14 се експресира в тестисите и яйчниците [219,220] и неговият дефицит причинява репродуктивен провал при мъжки и женски мишки [220]. Мутациите в гена NLRP14 също са свързани с безплодието при мъжете [219]. Механично беше показано, че NLRP14 защитава HSPA2, специфичен за тестисите HSP70 член, важен за диференциацията на зародишните клетки и сперматогенезата, от протеазомно-медиирано разграждане чрез набиране на ко-шаперона BAG2 [221].

Неподходящото усещане на цитозолните нуклеинови киселини може да доведе до автоимунни реакции. Инхибирането на усещането за нуклеинова киселина е особено важно по време на оплождането, когато ДНК на сперматозоидите присъства в цитоплазмата на ооцита. Чрез извличане на данни за секвениране на РНК и избиране на кандидат-гени, специфично експресирани в зародишни клетки и регулирани надолу след оплождането, Abe et al. идентифицира NLRP14 като предполагаем чувствителен регулатор на нуклеинова киселина [175]. В ооцитите инжектирането на siRNA, насочена към NLRP14, води до абортирано оплождане и ранно развитие на ембриона [222]. Абе и др. може да покаже, че трансдукцията на HEK293T клетки с NLRP14 значително намалява ISRE и NF-кВ-медиираната промоторна активация в контекста на STING, TRIF, TBK1 и IRF3, но не и IRF7 [175].
CRISPR/Cas9 индуцира KO на NLRP14 в HEK293T клетки, стабилно експресиращи STING и siRNA нокдаун в първични човешки бронхиални епителни клетки (HBEC), което доведе до подобрено ДНК и РНК усещане, както и до увеличена секреция на тип I IFNs и антивирусен имунитет. Механично, NLRP14 е насочен към TBK1 за убиквитиниране и разграждане. Следователно, NLRP14 също уврежда RIG-I- и MAVS-индуцираното сигнализиране. В отрицателна обратна връзка, адаптерните молекули STING и MAVS медиират протеазомното разграждане на NLRP14, което може да е важно за възстановяване на усещането за нуклеинова киселина след оплождане [175].

Взети заедно, тези открития показват, че NLRP14 играе важна роля в сперматогенезата и отрицателния контрол на цитозолното ДНК усещане в ооцитите по време на оплождането, въпреки че последното се основава на едно изследване и очаква валидиране в други системи.

3. Синергичен ефект на NLRs върху отговорите на тип I IFN при нуклеинови киселини и бактериално усещане

3.1. NOD1

NOD1 е основателят на фамилията NLR [108,223] и действа като цитозолен сензор на запазения компонент на бактериалната клетъчна стена -D-глутамил-мезо-диаминопимелинова киселина (iE-DAP), открита в Грам-отрицателни и някои Грам-положителни бактерии [ 106,110]. Той е широко експресиран в различни типове клетки [108], където е локализиран в мембраните, главно плазмените мембрани [224–226]. Освен за отчитане на бактерии, NOD1 също е предложен като сензор за малка активност на GTPase и смущения на F-актина, причинени от бактериални инфекции [227–229]. NOD1 индуцира NF-κB сигнализиране чрез активиране на неговата серин/треонин-протеин киназа 2 (RIPK2), взаимодействаща с адапторния протеинов рецептор [230] и е важна за бактериалния клирънс също чрез намеса в автофагията [226].

Лечението с IFN- и поли(I:C) може да повиши експресията на NOD1 в няколко типа клетки, включително невронни прогениторни клетки на възрастни мишки [123]. Следователно нивото на транскрипт на NOD1 се индуцира от HCV [231], норовирус [232] и инфекция с човешки цитомегаловирус (HCMV) [124].

NOD1 обикновено е свързан към активиране на NF-кВ чрез RIPK2, но може също така да активира експресията на IFN-ген, както е показано от генни репортерни анализи, използващи стимулация с убита от топлина Legionella pneumophila [125]. In vivo, лечението на мишки с NOD1 лиганд FK156 води до високи нива на серумен IFN-, което не се наблюдава при Nod1-мишки с дефицит [126,127]. По време на инфекция с Helicobacter pylori, NOD1 допринася за епителната индукция на тип I IFN. В този процес активирането на NOD1 от iE-DAP може да доведе до взаимодействието на RIPK2 с TRAF3, което от своя страна активира както TBK1, така и IKKε [126]. В HT29 клетки на дебелото черво, стимулирането с iE-DAP води до ядрена транслокация на IRF7 и IRF9, но не и IRF3. Експресията и ядрената транслокация на комплекса ISGF3 могат да бъдат индуцирани от NOD1 [126,127]. Три-DAP стимулацията на човешки фибробласти на препуциума има защитен ефект срещу HCMV, но не и HSV-1 инфекция.

Предварителното лечение с Tri-DAP повишава IFN отговора и потиска репликацията на HCMV, докато нокдаунът на NOD1 води до намален IFN отговор [124]. Индукцията на NOD1 на IFN- зависи от RIPK2, тъй като нокдаунът на RIPK2 не предоставя защитните ефекти на индуцираната от Tri-DAP IFN- експресия по време на HCMV инфекция. Междувременно мутацията на CARD на NOD1 (E56K) е достатъчна, за да притъпи секрецията на IFN тип I чрез прекъсване на взаимодействието с RIPK2 [124]. Интересно е, че образуването на комплекс между NOD1 и dsRNA може да бъде демонстрирано чрез експерименти за съвместно утаяване [231]. Докато NOD1 може да взаимодейства с MDA5 и TRAF3 в клетки на бозайници, рибният NOD1 може директно или индиректно да свързва вирусна РНК [233]. Въпреки това, тъй като компонентите на бактериалната клетъчна стена са широко присъстващи в повърхностните води [234], е добре да се предположи, че този ефект може също да разчита на PGN-медиирано активиране на NOD1.

Взети заедно, тези данни показват, че NOD1 е свързан с тип I IFN отговори; обаче, молекулярните подробности за този път остават неуловими. Трябва да се отбележи, че остава да се установи какви типове клетки могат да индуцират NOD1-зависими IFN отговори от тип I. В човешки миелоидни THP1 клетки, например, NOD1-лигандът не успява да индуцира производството на индуцирания от IFN цитокин IP10 [126]. Освен това, в еозинофилите активирането на NOD1 или NOD2 не води до индукция на IFN- [128]. Обсъдените по-горе констатации показват, че ефектите на NOD1 върху отговора на IFN от тип I се задействат от бактериално PGN активиране, което предполага, че NOD1 е важен фактор за свързване на бактериалното и вирусното разпознаване. При вирусна инфекция, индуцирането на RIPK2-зависимо NOD1 сигнализиране може да бъде от физиологично значение за по-високата смъртност и заболеваемост, свързани с вторична бактериална инфекция [232].

3.2. NOD2

Членът на семейството NLR NOD2, който е тясно свързан с NOD1 [235], е цитозолният сензор за компонента на бактериалната клетъчна стена мурамил дипептид (MDP) [107,111]. За разлика от широко изразения NOD1, експресията на NOD2 е по-ограничена до определени типове клетки [236–238]. NOD2 активира NF-кВ пътя през RIPK2 [235,239] и може да индуцира ксенофагия чрез набиране на автофагичния протеин ATG16L1 при бактериално предизвикателство [226]. Мутациите в LRR домейна на NOD2 са силно свързани с болестта на Crohn (CD) [111,236,240,241]. Освен това, NOD2 се свързва със синдром на Blau [242] и атопичен дерматит [243]. Що се отнася до NOD1, тип I IFN-индукция от NOD2 изисква RIPK2 [129]. Противно на класически приписаната му роля като бактериален сензор, Sabbah и колеги описаха алтернативна функция за NOD2 като сензор за вирусна ssRNA. Механично, NOD2 сигнализира чрез MAVS, за да индуцира активиране на IRF3 и последваща секреция на тип I IFN [130]. Активирането на оста NOD2–RIPK2 от вирусна РНК също беше потвърдено независимо [244]. Освен това, NOD2 допринася за ограничаването на HCMV чрез индукция на интерферони тип I [131]. Освен активиране от вируси, NOD2 може също така да увеличи отговорите на IFN тип I при бактериални предизвикателства. Тук усещането на продукти на бактериално лизозомно разграждане от NOD2 води до сигнална каскада, която индуцира транскрипция на тип I IFN от IRF5 [129,132–134] в синергия с други PRR сигнални пътища [245].

Докато MDP стимулацията сама по себе си не води до NOD2-зависимо активиране на IFN-репортерен ген, индуцираната от вируса на болестта шап IFN- и ISG15 транскрипция се намалява чрез siRNA-медиирано нокдаун на NOD2 [135], което предполага синергичен ефект. Това също е документирано в дебелото черво на мишки, където NOD2 задвижва IFN отговор от тип I, който предизвиква резистентност към микробна колонизация. След това този процес се регулира своевременно от NLRP12, който е насочен към NOD2 за разграждане. [174]. Въпреки това, ролята на NOD2 в индуцирането на IFN-отговори към бактериални патогени изглежда зависи от бактериалния вид, тъй като IFN-отговорите не са нарушени при Nod2−/− мишки след Streptococcus pneumoniae и L. monocytogenes предизвикателство [246,247].

Докато се съобщава за полезна роля на NOD2 по време на инфекция с IAV, това се наблюдава само след допълнителни предизвикателства с MDP [248]. Това е аргумент за синергичен ефект на MDP-индуцираното NOD2 сигнализиране и вирусно отчитане. Съответно, нокаутът на MAVS премахва този положителен ефект, което показва зависимост от RIG-I сигнализиране [248]. Нокдаунът на NOD2 или MAVS също така премахва ефектите от лечението с левкотриен В4 върху IAV инфекция при мишки [249]. Остава да бъде изяснено дали NOD2-индуцираното активиране на RIPK2 се различава между MDP усещането или свързването на вирусна ssRNA.

За разлика от предложената положителна роля на NOD2 в антивирусната защита, отрицателното преслушване между RIG-I и NOD2 беше постулирано от Morosky et al. Те показват взаимодействие на свръхекспресирани RIG-I и NOD2. Докато RIG-I инхибира индуцираното от NOD2- NF-кВ активиране, се наблюдава дозозависимо отрицателно влияние на NOD2 върху индуцираната от RIG-I IFN-промоторна активност [136]. Това беше показано и за риба зебра RIG-I и NOD2 [250]. Основните механизми на тази взаимна отрицателна регулация остават неясни, но може да зависят от експресията на някакъв специфичен за клетъчния тип адапторен протеин. Наистина, полиубиквитинирането на K63- на TRAF6 беше отрицателно регулирано от MDP-индуцираната експресия на IRF4 в клетки, получени от моноцити [251–253].

NOD2 отдавна се смяташе за общ бактериален сензор. Наскоро стана ясно, че NOD2 също допринася за вирусното отчитане. Остава да бъде напълно установено дали ефектът на NOD2 в индуцирането на IFN отговори е директен или индиректен, чрез активиране на NF-кВ пътя и взаимодействие с RIG-I. Последните постижения обаче предполагат, че ефектите са по-скоро синергични и поне отчасти индуцирани от активирането на NOD2 от бактериален PGN. Това добре илюстрира интимното взаимодействие между бактериално и вирусно усещане и има важни последици при инфекциозни заболявания и автовъзпалителни разстройства.

3.3. NLRC4

NLRC4 може също да образува инфламазома, дори ако е нетипична, тъй като не съдържа PYD. Усещането на бактериалните активатори флагелин [254–256] и пръчковия протеин на секреторни системи тип 3 [112] от инфламазомата NLRC4 не се извършва от самия протеин. Вместо това, той разчита на семейството протеини NAIP. Експресията на NAIP се регулира от IFN-регулиран фактор 8 (IRF8), който се регулира директно от тип I IFN сигнализация [257,258]. Съответно, загубата на Irf8 понижава експресията на Nlrc4 и Nlrc4 възпалителна активност в миши BMDM [258]. Следователно, функцията на инфламазомата NLRC4 може да бъде повлияна от тип I IFNs, въпреки че авторите откриха, че Irf8 регулира експресията на Naip независимо от сигнализирането на IFN [258].

При мишки Naip5 първоначално е идентифициран като маркер за чувствителност към Legionella pneumophila. Чувствителността към инфекция с Legionella се имитира чрез делецията на Irf1 и Irf8, съответно. Елегантни генетични изследвания разкриха силно генетично взаимодействие между Irf8 и Nlrc4, което предполага, че самата инфламазома NLRC4 може да индуцира IFN отговори от тип I от Irf8 [150]. В съответствие с обсъдената по-горе функция на NOD1 и NOD2 при свързване на бактериалното усещане с антивирусните отговори, в DC, активирането на NLRC4 от бактериален флагелин и последващата секреция на IL-22 и IL-1 води до по-добър контрол на ротавирусна инфекция [259].

3.4. NLRP6

NLRP6 образува инфламазома, участваща в усещането на грам-положителни бактериални патогени и вируси. При активиране, той може да модулира вродения и адаптивен имунитет чрез задействане на производството на IL-1 и IL-18 [260]. По отношение на връзката с отговорите на IFN от тип I, беше показано, че експресията на NLRP6 може да бъде регулирана нагоре чрез сигнализиране на IFN, индуцирано от липотейхоева киселина от L. monocytogenes, която също служи като активатор на инфламазомата NLRP6 [167].

Wang и др. показаха, че NLRP6 допринася за контрола на инфекцията с вируса на енцефаломиокардит (EMCV) и норовирусната инфекция [168]. Функционално, NLRP6 взаимодейства с РНК-хеликазата Dhx15, за да образува сензор за вирусна dsRNA, който впоследствие набира MAVS за индуциране на антивирусен тип I и III IFN отговори [168]. Ще бъде интересно да се изясни дали Dhx15 има специфичност за определени вирусни РНК. Обратно, стимулирането на LPS води до временно подобрена транскрипция на IFN тип I в мишки с нокаут NLRP6 [261].

Понастоящем е необходима повече работа за изясняване на физиологичната роля на NLRP6 в отговорите на тип I IFN. Образуването на комплекс от NLR с DEAD-box хеликаза като сензор за рибонуклеинови киселини обаче може да бъде често срещана тема, тъй като Nlrp9b също използва DEAD-box протеина Dhx9 като сензор за двойноверижна РНК [169], и е доказано, че усещането на вирусна и бактериална РНК от DHX33 подобрява образуването на инфламазома на NLRP3 [262] (виж по-долу).

3.5. NLRP9

NLRP9 е силно експресиран в репродуктивната система [205], където може да образува инфламазома [263,264]. Докато само един NLRP9 ген присъства при хората, има дублирания на този ген, водещи до три паралога (Nlrp9a, Nlrp9b и Nlrp9c) при гризачи [209]. Мишият протеин Nlrp9b се експресира в чревни епителни клетки и допринася за ограничаване на ротавирусната инфекция чрез индуциране на пироптотична клетъчна смърт. Това се медиира от образуването на комплекс с Dhx9, РНК-хеликаза, която разпознава къса dsRNA и медиира образуването на инфламазома чрез набиране на ASC [169]. Тази функция обаче не се споделя от другите Nlrp9 паралози при мишки. Следователно остава да се установи как човешкият NLRP9 допринася за отговорите на тип I IFN.

4. Тип I IFN модулира качеството на отговора на NLR към инфекция

НЛРП3

NLRP3 е един от най-добре характеризираните NLR протеини. Това е цитозолен NLR, образуващ инфламазома [265,266]. Сглобяването на инфламазомата NLRP3 се извършва в перинуклеарната центрозома, центърът за организиране на микротубули (MTOC) на клетката [267]. Преди сглобяването на NLRP3 инфламазомата е необходима стъпка на подготовка. Смята се, че тази стъпка на зареждане функционира чрез различни механизми. Експресията на NLRP3 се регулира нагоре по NF-κB-зависим начин чрез TLR сигнализиране и пост-транслационни модификации, тъй като се съобщава също, че деубиквитинацията и фосфорилирането играят роля в етапа на праймиране [268–270].

Освен класическото праймиране на експресията на NLRP3 чрез NF-κB-зависими механизми, се предполага, че експресията на NLRP3 също се регулира от тип I IFN. Наистина, нокдаунът на секрецията на IFN намалява транскрипцията и активността на NLRP3 [160], докато индуцираният от патоген тип I IFN задейства активиране на неканоничния път на инфламазома чрез регулиране нагоре на каспаза-11 [161,162]. Напротив, други проучвания съобщават за инхибиране на инфламазомата NLRP3 при сигнализиране на IFN тип I. Инфламазомата Nlrp3 може да бъде инхибирана от тип I IFN по два начина. Първо, in vitro лечението с IFN води до намаляване на активирането на каспаза-1 и намалени нива на про-IL-1 и IL-1. Както тип I, така и тип II IFN индуцират експресията на IFN гама индуцируем протеин 16 (IFI16), който е отрицателен регулатор на NLRP3 инфламазомата [271]. Второ, IFN- води до повишена секреция на IL-10, което от своя страна намалява нивата на pro-IL-1 [272]. При мишки се съобщава, че инхибирането на Nlrp3-свързаната инфламазома от IFN- зависи от NO, вероятно медиирано чрез тиолово нитрозилиране на NLRP3 [273].

По отношение на функцията в антивирусните отговори, Nlrp3 защитава мишките срещу някои РНК вируси (IAV и човешки риновирус) чрез регулиране на каспаза -1 [274–276]. Активирането на NLRP3 от вирусни порообразуващи протеини (виропорини) като IVA M2 протеин или коронавирус виропорин 3а е предложен като активиращ механизъм [275,277,278]. NLRP3 може допълнително да действа като сензор на dsRNA [276]. В тези процеси, MAVS е замесен в убиквитинирането на ASC, което води до повишена NLRP3 инфламазомна активност чрез набирането му в митохондриите [279,280].

5. NLR-медиираните заболявания се присъединяват към разширяващия се спектър от интерферонопатии

Генеричният термин „интерферонопатия тип I“ е концептуализиран въз основа на клинични доказателства за биологични прилики между поведението на болестта при няколко автовъзпалителни състояния с конститутивна регулация на производството на IFN тип I, включително синдром на Aicardi-Goutières [281,282]. Неуспехът да се индуцират или поддържат правилно отговорите на IFN от тип I към инфекции или тъканно увреждане върви ръка за ръка с повишена патогенност и заболеваемост от инфекциозни и автовъзпалителни заболявания [283,284]. Това се отразява от факта, че много вируси са развили механизми за укриване, насочени към антивирусните IFN отговори. IFN тип I са намерили своето място в клиниката и се използват като лекарства за борба с вирусни инфекции.

За лечение на инфекции с вируса на хепатит B и хепатит C, IFN- се използва заедно с антивирусна терапия и те са експериментално тествани за други вирусни заболявания [285,286]. Напредъкът в разработването на лекарства и схемите за лечение на вирусен хепатит обаче доведе до замяната на употребата на IFN с по-специфични антивирусни схеми с по-малко странични ефекти [287]. Въпреки малкия принос на адаптивния имунитет, стана ясно, че диапазонът от интерферонопатии е по-широк, отколкото се смяташе досега. Появата на секвенирането на екзома разкри, че мутациите в гените, кодиращи няколко компонента на антивирусния IFN отговор, също могат да причинят интерферонопатии. Изследването на молекулярните двигатели на това заболяване помогна за идентифицирането на сензорната система на цитозолната нуклеинова киселина. Превишаването на отговорите на IFN тип I е силно вредно за гостоприемника и може или да влоши тежестта на заболяването след вирусна инфекция, или дори да доведе до понижена толерантност на тъканта към увреждането, причинено от вируси [288,289].

Следователно е изключително важно отговорите на IFN от тип I да бъдат прецизно регулирани и да могат да бъдат регулирани надолу в подходящ момент. Дали отговорът на IFN от тип I ще бъде полезен или вреден в много случаи зависи от времето и интензивността, както и от правилния контрол и намаляване в подходящ момент. Освен това, поради тяхното действие върху адаптивната имунна система, бета IFNs се използват за лечение на автоимунното заболяване множествена склероза (MS) [290].

Няколко от обсъдените по-горе NLR протеини са идентифицирани като фактори, участващи или водещи до такива патологии. Както е описано подробно по-горе, отрицателен регулаторен ефект на IFN- върху формирането и активирането на инфламазома на NLRP3 е показано в няколко проучвания. Следователно беше предложено участието на инфламазомата NLRP3 в IFN-терапията на пациенти с МС [272,291]. В първичните човешки моноцити след третиране с IFN-, както индуцираната от NLRP3- секреция на IL-1, така и активирането на каспаза-1 са намалени [272].

При мишки експериментален модел на автоимунен енцефаломиелит (EAE), моделиращ МС, механизмът зад ефективното лечение с IFN, е доказано, че се предава чрез медиирано от IFN-рецептор индуциране на Socs1, което допълнително отслабва активирането на Rac1 и намалява производството на радикал кислородни видове (ROS). Смята се, че това от своя страна води до инхибиране на инфламазомата NLRP3. Тази група също съобщава, че терапията с IFN не е ефективна, когато ЕАЕ се индуцира по независим от NLRP3- начин [292]. Асоциацията на NLRs с автовъзпалителни заболявания също е в случая с дисрегулацията на инфламазомата NLRC4 при синдром на активиране на макрофагите, заболяване, което се характеризира със силно анормални нива на IL-18 и IFN- [293]. По този начин, медиираният от NLR контрол на отговорите на тип I IFN също се прилага към адаптивното рамо на имунната система. Мутациите на NLRP12 са свързани с FCAS, който се характеризира с периодични епизоди на треска и серозно възпаление [218]. Nlrp12-/- мишките са силно податливи на колит и колоректален рак, свързан с колит [215,294], докато са резистентни на салмонелоза [216]. Норманд и др. разкриха нова функция на NLRP12 като блокер на моноцитна контролна точка за NOD2 сигнализиране [174].

Те биха могли да покажат, че NLRP12 взаимодейства с NOD2 и насърчава K48-свързана полиубиквитация и разграждане на NOD2 в отговор на MDP. Това води до последващо инхибиране на каноничния NF-κB път и потиска активността на JAK/STAT сигналния път. FCAS, причиняваща NLRP12 мутация R284X, не успява да инхибира NOD2-зависимото активиране на NF-κB и TBK1. Nlrp12−/− мишки показват значителна свръхекспресия на ISG в цекума, включително IFN-индуциран протеин 44 (IFI44), IFN-индуциран протеин с тетратрикопептидни повторения 2 (IFIT2), аполипопротеин L9, както и 20 -50 -олигоаденилат синтетаза 2 (OAS2) ) и представени с повишено активиране на STAT1 в цекума, което може да повлияе на устойчивостта на някои чревни вируси, като ендемични норовируси [174].

Освен това, рядък генетичен вариант на NLRP{0}}кодиращия ген, който осигурява намалено потискане на активността на TBK1, присъства с честота от около 1,7 процента в световен мащаб [175]. Нефизиологично високите нива на тип I IFN нарушават образуването на семенни тубули, което води до загуба на зародишни клетки [295], а интраперитонеалното инжектиране на IFN- води до намалена сперматогенеза [296]. В съответствие с тези наблюдения са измерени високи нива на IFN- при безплодни мъже [297], намеквайки за обсъдената по-горе функция на NLR за контролиране на отговорите на IFN в репродуктивната система.

6. Изводи

Функционалният и добре балансиран IFN отговор тип I е фундаментален за много имунологични процеси. Неуспехът да се индуцират, поддържат или правилно контролират отговорите на IFN тип I води до нарушен контрол на инфекцията и имунопатологията в крайните краища, а смущенията в отговорите на IFN тип I са свързани с нерегулиран имунен баланс във вроденото и адаптивното рамо.

Членовете на NLR фамилията протеини наскоро се появиха като регулатори на IFN отговорите от тип I и могат да допринесат отрицателно и положително за резултатите от сигнализирането (Фигура 2, Таблица 1). Освен това, някои NLRs могат да действат като директни или индиректни сензори на вируси или могат да индуцират тип I IFN сигнализиране към инфекциозни предизвикателства. По този начин образуването на комплекс с хеликази на DEAD-box се появява като общ механизъм за непряко отчитане на вирусни нуклеинови киселини, илюстрирано с Nlrp9b и NLRP6. Остава да се установи дали и кои хеликази на DEAD-box могат също да отчитат отчитането на вирусна РНК от NOD2, NLRC4 или NLRP12.

Обсъдените по-горе примери разкриват, че гореспоменатите NLR фундаментално допринасят за свързването на бактериалното усещане и антивирусния имунитет. Това не само трябва да се разглежда в контекста на бактериалната инфекция, но също така се отнася и за толерантността към вирусния компонент на микробиотата. Ролята на тип I IFNs като отрицателни регулатори на производството на IL-1, което се медиира от NLR-съдържащи инфламазоми, става все по-очевидна [272,291,298,299]. Освен това е известно, че интерфероните тип I могат да индуцират противовъзпалителни цитокини (като IL-10) ​​и по този начин могат да потиснат експресията на провъзпалителни цитокини и хемокини, както и на антимикробни пептиди, като по този начин допринасят за качеството на антибактериалните отговори [300]. Ролята на NLR в този контекст едва се появява и ще бъде интересно да се разгледа това по-подробно в бъдеща работа.

Молекулярните подробности за функцията на повечето NLRs в отрицателната регулация на отговорите на тип I IFN все още не са напълно дефинирани. Въпреки това, от сегашния напредък се появяват най-малко два общи механизма на функциите на NLR при IFN сигнализиране от тип I (i) Възпрепятстване на взаимодействието на сигнални адаптери (като TRAF и MAVS) чрез физическо взаимодействие с NLR и (ii) активиране на E 3-лигази от NLRs, което води до протеазомно разграждане на ключови компоненти на сигнализирането на IFN (като TBK1). За тази деградация автофагията може да бъде друг централен център за отвличане [301], който трябва да бъде разгледан в бъдеща работа.

Бъдещите проучвания ще помогнат да се придобият повече знания за основните механизми на това как NLRs действат в отговорите на IFN тип I и ще доведат до по-добро разбиране на ролята на NLRs при инфекциозни и автовъзпалителни заболявания. В дългосрочен план това ще помогне да се определят нови цели за по-добра терапевтична интервенция. За последното, връзката между бактериалното активиране на NLRs и антивирусните отговори изглежда обещаващ път, когато се обмисля целева интервенция на микробиома на червата.

Авторски принос:

Концептуализация, ИК, НМ, МК и ТАК; писане - оригинални чернови, IK, TW, NM; писане—преглед и редактиране, IK, NM, MC и TAK Всички автори са прочели и са съгласни с публикуваната версия на ръкописа.

Финансиране:

Йоанис Кинес признава подкрепата на Landesgraduiertenförderung на Баден-Вюртемберг.

Конфликти на интереси:

Авторите декларират липса на конфликт на интереси.

Препратки

1. Негиши, Х.; Танигучи, Т.; Yanai, H. Интерфероновият (Ifn) клас цитокини и фамилията на транскрипционния фактор на Ifn регулаторния фактор (Irf). Cold Spring Harb. Перспектива. Biol. 2018, 10, a028423. [CrossRef] [PubMed]

2. Конклин, окръг Колумбия; Грант, FJ; Риксън, MW; Kindsvogel, W. Interferon-Epsilon; ZymoGenetics: Сиатъл, Вашингтон, САЩ, 2003 г.

3. Диас, OM; Bohlander, S.; Allen, G. Номенклатура на човешкия интерферон Genesa. J. Interferon Cytokine Res. 1996, 16, 179–180. [CrossRef] [PubMed]

4. Фльор, Л.; Дейвид, У.; Нардели, Б.; Царева, Т.; Mather, D.; Фън, П.; Семенюк, М.; Тейлър, К.; Бюргин, М.; Чинчила, Д.; et al. Интерферон-К, нов тип I интерферон, експресиран в човешки кератиноцити. J. Biol. Chem. 2001, 276, 39765–39771.

5. Котенко, В.С.; Gallagher, G.; Баурин, В.В.; Луис-Антес, А.; Шен, М.; Шах, NK; Langer, JA; Шейх, Ф.; Dickensheets, H.; Donnelly, RP Ifn-Lambdas посредничат за антивирусна защита чрез отделен клас Ii цитокинов рецепторен комплекс. Нац. Immunol. 2003, 4, 69–77. [CrossRef]

6. Прокунина-Олсон, Л.; Мучмор, Б.; Танг, В.; Pfeiffer, RM; Парк, Х.; Dickensheets, H.; Hergott, D.; Портър-Гил, П.; Муми, А.; Кохаар, И.; et al. Вариант преди Ifnl3 (Il28b), създаващ нов интерферонов ген. Ifnl4 е свързан с нарушен клирънс на вируса на хепатит С. Нац. Женет. 2013, 45, 164–171. [CrossRef]

7. Uzé, G.; Lutfalla, G.; Gresser, I. Генетичен трансфер на функционален човешки интерферон алфа рецептор в миши клетки: клониране и експресия на неговата cDNA. Cell 1990, 60, 225–234. [CrossRef]

8. Новик, Д.; Коен, Б.; Rubinstein, M. Човешкият интерферон алфа/бета рецептор: Характеризиране и молекулярно клониране. Cell 1994, 77, 391–400. [CrossRef]

9. Домански, П.; Witte, М.; Kellum, M.; Рубинщайн, М.; Хакет, Р.; Пита, П.; Colamonici, OR Клониране и експресия на дълга форма на бета субединицата на интерферон алфа бета рецептора, която е необходима за сигнализиране. J. Biol. Chem. 1995, 270, 21606–21611. [CrossRef]

10. Коен, Б.; Новик, Д.; Барак, С.; Rubinstein, M. Лиганд-индуцирана асоциация на компонентите на рецептора на интерферон тип I. Mol. клетка. Biol. 1995, 15, 4208–4214. [CrossRef]

11. Мюлер, М.; Briscoe, J.; Laxton, C.; Guschin, D.; Ziemiecki, A.; Silvennoinen, O.; Harpur, AG; Barbieri, G.; Witthuhn, BA; Schindler, C.; et al. Протеин тирозин киназата Jak1 допълва дефекти в интерферон-алфа/бета и -гама сигнална трансдукция. Nature 1993, 366, 129–135. [CrossRef]

12. Веласкес, Л.; Fellous, M.; Старк, GR; Pellegrini, S. Протеин тирозин киназа в интерферон алфа/бета сигнален път. Cell 1992, 70, 313–322. [CrossRef]

13. Домански, П.; Фиш, Е.; Nadeau, OW; Witte, М.; Platanias, LC; Ян, Х.; Кролевски, Дж.; Пита, П.; Colamonici, ИЛИ Регион от бета субединицата на рецептора на интерферон алфа, различен от каре 1, взаимодейства с Jak1 и е достатъчен за активиране на Jak-Stat пътя и предизвикване на антивирусно състояние. J. Biol. Chem. 1997, 272, 26388–26393. [CrossRef] [PubMed]

14. Ян, Х.; Кришнан, К.; Greenlund, AC; Гупта, С.; Лим, JT; Schreiber, RD; Шиндлер, CW; Krolewski, JJ Фосфорилиран интерферон-алфа рецептор 1 субединица (Ifnar1) действа като докинг място за латентната форма на 113 Kda Stat2 протеин. EMBO J. 1996, 15, 1064–1074. [CrossRef] [PubMed]

15. Шиндлер, К.; Шуай, К.; Prezioso, VR; Darnell, JE, Jr. Интерферон-зависимо тирозиново фосфорилиране на латентен цитоплазмен транскрипционен фактор. Science 1992, 257, 809–813. [CrossRef] [PubMed]

16. Дарнел, JE, младши; Кер, IM; Stark, GR Jak-Stat пътища и транскрипционно активиране в отговор на Ifns и други извънклетъчни сигнални протеини. Наука 1994, 264, 1415–1421. [CrossRef] [PubMed]

17. Fu, XY Транскрипционен фактор с Sh2 и Sh3 домейни се активира директно от интерферон алфа-индуцирана цитоплазмена протеинова тирозин киназа(S). Cell 1992, 70, 323–335. [CrossRef]

18. Шиндлер, К.; Fu, XY; Импрота, Т.; Aebersold, R.; Darnell, JE, Jr. Протеини на транскрипционния фактор Isgf-3: Един ген кодира протеините 91- и 84-Kda Isgf-3, които се активират от интерферон алфа. Proc. Natl. акад. Sci. САЩ 1992, 89, 7836–7839. [CrossRef]

19. Ерет, БГ; Reichenbach, P.; Шиндлер, У.; Horvath, CM; Фриц, С.; Набхолц, М.; Bucher, P. ДНК свързваща специфичност на различни статистични протеини. Сравнение на in vitro специфичността с естествените целеви места. J. Biol. Chem. 2001, 276, 6675–6688. [CrossRef]

20. Декър, Т.; Лю, DJ; Миркович, Дж.; Darnell, JE, Jr. Цитоплазмено активиране на Gaf, Ifn-Gamma-регулиран ДНК-свързващ фактор. EMBO J. 1991, 10, 927–932. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com