Роля на биомаркерите за стрес на бъбреците в урината за ранно разпознаване на субклинично остро бъбречно увреждане при критично болни пациенти с COVID-19 Ⅲ

4. Дискусия

При постъпване в болница голяма част от пациентите са имали субклинични признаци набъбречни дисфункциитова все още не е такапредставляват AKI. През следващите дни AKI стана често срещано усложнение при нашите пациенти, засягайки 49% по време на хоспитализацията. Тази честота е подобна на тази, наблюдавана в предишни проучвания, съобщаващи за AKI при 50% от пациентите с COVID-19 в интензивното отделение [2]. Установихме, че [TIMP-2] × [IGFBP7] По-голямо или равно на 0,2 (ng/mL)2/1000 е рисков фактор за AKI. В допълнение, анализът на преживяемостта показва, че времето до AKI е значително по-кратко при индивиди с по-висок [TIMP-2] × [IGFBP7]. Доколкото ни е известно, малко проучвания са изследвали ефективността на биомаркерите за прогнозиране на началото на AKI при критично болни пациенти с COVID-19. Малко проучване съобщава, че пациентите с AKI, свързана с COVID-19-и високи нива на [TIMP-2] × [IGFBP7], са по-склонни да преминат към бъбречна заместителна терапия, отколкото тези с AKI, но с нисък [TIMP{ {16}}] × [IGFBP7] [16]. Нашите констатации са в съответствие с предишни доклади, описващи повишени нива на [TIMP-2] × [IGFBP7] като предиктори за неблагоприятни резултати при различни клинични състояния, напр. смърт, диализа или прогресия до тежка AKI при пациенти със септичен шок [17]; AKI при пациенти след големи операции [18]; непосредствен риск от AKI при критично болни пациенти [7]; и AKI при лекувани с платина пациенти в интензивното отделение [19]. Механизмът, който се предлага е, че следпървоначални щети, IGFBP7 и TIMP-2 се експресират в тубулни клетки. IGFBP7 директно повишава експресията на p53 и p21, а TIMP-2 стимулира експресията на p27, което води до преходно спиране на G1 клетъчния цикъл, предотвратявайки деленето на увредени клетки [5]. По този начин, тъй като спирането на G1 клетъчния цикъл е общ отговор на тубулно увреждане, тези биомаркери могат по-добре да отразяват увреждането, независимо от етиологията. TIMP-2 се експресира и секретира преференциално от клетки с произход от дистални тубули, докато IGFBP7 се експресира еднакво във всички видове тубулни клетки, но се секретира за предпочитане от клетки с произход от проксималните тубули. В човешката бъбречна тъкан се наблюдава силно оцветяване на IGFBP7 в областта на границата на луминалната четка на подгрупа от проксимални тубулни клетки, а TIMP-2 се оцветява вътреклетъчно в дисталните тубули [20]. AKI-индуцирана урина [TIMP-2] × [IGFBP7] също се приписва на повишена филтрация, намалена тубулна реабсорбция и изтичане на урина от проксималните тубулни клетки на двете молекули [21].

КОЛКО ВРЕМЕ НЕОБХОДИМО НА CISTANCHE ЗА РАБОТА?

Комбинацията от [TIMP-2] × [IGFBP7] имаше най-добра производителност заПрогноза за AKIпри стойности над 0.2 (ng/mL)2/1000. Това прекъсване се основава на цялостното поведение на биомаркерите при пациентите, които са изследвани тук. Въпреки това, различни гранични стойности за тези биомаркери са докладвани в други проучвания, така че специфични групи пациенти може да изискват идентифициране на оптимални гранични стойности въз основа на техните съответни стойности на AUC, чувствителност, специфичност, PPV, NPV и точност. Граничните стойности могат да бъдат повлияни от тежестта на AKI. Тоест, по-високи граници могат да бъдат открити при пациенти с AKIетапи 2 и 3и по-ниски граници могат да бъдат открити при пациенти сAKI етап 1илисубклинична AKI.Освен това, AKI е сложен синдром, включващ серия от сложни клетъчни и молекулярни пътища и различните гранични стойности могат да отразяват механистични разлики между различните етиологии на AKI [5]. Смята се, че патофизиологичните механизми на AKI при COVID-19 са многофакторни, включително системни имунни и възпалителни реакции, които са предизвикани от вирусна инфекция, системна тъканна хипоксия, намалена бъбречна перфузия, ендотелно увреждане и директна епителна инфекция със SARS-CoV -2 [22].

В нашата кохорта времето до AKI беше значително по-кратко при индивиди с NGAL, по-голям или равен на 45 ng/mL, отколкото при тези с<45 ng/mL, but NGAL was not a risk factor for AKI during hospitalization. The fact that the performance of NGAL was significantly better on day 7 than during the whole hospitalization period, suggests that NGAL has a narrow predictive time window for AKI, and that may explain why it was not a risk factor for AKI during the whole hospitalization. In addition, NGAL has proved to be less discriminating in the development of septic-associated or adult cardiac-surgery-associated AKI than in other types of AKI, possibly because neutrophils themselves may be a source of NGAL in the setting of systemic inflammation [23]. 

Противно на нашите констатации, скорошно кохортно проучване установи, че NGAL в урината > 150 ng/mL предсказва диагнозата, продължителността и тежестта на AKI и острото тубулно увреждане, както и болничния престой, диализата, шока и смъртта при пациенти с остър COVID -19 [24]. Контрастните резултати могат да се обяснят с факта, че някои пациенти в това проучване вероятно са имали AKI, когато са събрани пробите от урина, докато ние включихме само пациенти без AKI по време на вземане на проби от урина. Следователно, средната стойност на NGAL в групата с AKI (50,2 ng/mL) и избраната граница (45 ng/mL) са много по-ниски при нашите пациенти, тъй като те са имали субклинична AKI. В допълнение, не е ясно дали по-голяма част от техните пациенти са имали AKI стадий 2 и стадий 3, докато повечето от нашите пациенти са развили AKI стадий 1 в следващите дни. Това е уместно, тъй като това проучване също съобщава за връзка между нивата на NGAL в урината и тежестта на AKI. В друго скорошно проучване NGAL също беше установено като независим рисков фактор за AKI при пациенти с COVID-19, но това проучване също така включва някои пациенти, които вече са имали AKI, когато са събрани проби от урина [25]. Поради това предполагаме, че при пациенти с COVID-19 по-високите гранични стойности на NGAL изглеждат полезни при прогнозиране на прогресията на AKI, но не и на началото на AKI. Въпреки това, тъй като броят на пациентите в нашето проучване наистина беше малък, ние не бихме отхвърлили възможната независима предсказваща стойност на NGAL, която може би би могла да бъде разкрита чрез добавяне на повече пациенти. Независимо от избраните гранични стойности, нашите констатации са в съответствие с проучване, което отчита значително по-високи нива на NGAL при пациенти с COVID-19 без доказателства за AKI при представяне, които впоследствие са развили AKI етапи 1 до 3 в рамките на седем дни след приема, в сравнение с тези, които не са развили AKI [26]. За разлика от нашите констатации, NGAL в урината, но не и [TIMP-2] × [IGFBP7], независимо прогнозира AKI в група от пациенти с декомпенсирана цироза, което предполага, че трябва да се използват различни биомаркери в различни групи пациенти [27] .

Анализът на преживяемостта показва, че смъртността е по-честа при пациенти, които са развили персистираща AKI по време на хоспитализация. Концепцията, че времето също трябва да се взема предвид при описанието на AKI, а не само тежестта, беше демонстрирана в проучване, в което се съобщава, че продължителността на AKI след операция е независимо свързана с болничната смъртност след коригиране спрямо тежестта на заболяването [28]. Преходното AKI може да отразява временно намаляване на бъбречната функция без структурни увреждания, докато персистиращото AKI би отразявало структурно тубулно увреждане [29]. Въз основа на тези наблюдения, персистиращото AKI се превърна в релевантна крайна точка в последващи проучвания и постоянно се свързва със смъртността [30].

Тъй като изследвахме пациенти с нормална бъбречна функция на изходно ниво, заключенията от това проучване може да не са приложими за пациенти с остро или хронично бъбречно функционално увреждане. Това, за съжаление, е недостатъкът на бъбречните биомаркери, които осигуряват отлична прогноза за развитието на AKI при пациенти с преди това непокътнати бъбреци, но са с ограничена стойност при пациенти с предшестващо бъбречно заболяване. Използването на биомаркери има някои ограничения и трябва да се има предвид, че тяхната стойност за прогнозиране на AKI е ограничена до пациенти, които са критично болни. Когато се използва при пациенти с нисък риск, честотата на фалшивите положителни резултати може да се увеличи. Когато се използва преди да е настъпила вредна експозиция, тестът няма да прогнозира AKI. По подобен начин тестът може да не остане положителен дълго време след нараняване [3]. Ако се получат положителни резултати, тестът трябва да се интерпретира заедно с други клинични фактори и трябва да се обмисли консултация с нефролог. Когато се използват правилно, ръководените от биомаркери интервенции са полезни при превенцията на AKI. Това беше демонстрирано в клинично изпитване, включващо пациенти с висок риск, определени като [TIMP-2] × [IGFBP7] > 0.3, подложени на сърдечна операция. В това проучване прилагането на насоките на KDIGO, състоящи се от оптимизиране на обемния статус и хемодинамиката, избягване на нефротоксични лекарства ипредотвратяване на хипергликемия, доведе до абсолютно намаление на риска от 16,6% при честотата на AKI в сравнение със стандартната грижа [31].

Важно ограничение на нашето проучване беше малкият размер на извадката. Друго ограничение на проучването е, че пациентите с непълни клинични досиета или тези, които са били прехвърлени в други болници поради недостига на легла за интензивно отделение, не са включени в проучването и това може да представлява отклонение при подбора. Като се има предвид, че стандартизираните дефиниции на AKI се основават на sCr и отделяне на урина [32], тогава недостъпността до досиетата на медицинските сестри, които са ограничени до зони с COVID-19, представлява важно ограничение на проучването, тъй като отделената урина не е използвана за диагностицирането на AKI , и sCr не беше коригиран за баланса на течностите. Заслужава да се спомене, че и двете групи имат сходни средни стойности на изходния sCr, но смятаме, че разликите между групите могат да се обяснят с факта, че в групата с AKI стойностите на sCr са по-разпръснати, интерквартилните диапазони са по-широки и индивидите са били по-възрастни. Пациентите с AKI са имали по-високи нива на урея, но не можем да изключим обемно изчерпване в тази група. Липсата на предболнични изходни измервания на sCr също беше ограничение на проучването, тъй като изходните стойности на sCr бяха приблизителни. Едно допълнително ограничение на проучването беше, че нашето проучване беше проведено в национален център за насочване за респираторни заболявания, приемащ непропорционално повече пациенти с тежка форма на COVID-19, и това представлява потенциален източник на пристрастност при насочване.

5. Изводи

Повишените стойности на [TIMP-2] в урината × [IGFBP7] са рискови фактори за AKI, а персистиращата AKI е рисков фактор за смъртност. Тези биомаркери, заедно с клиничната информация, бяха полезни за идентифицирането на субклинична ОПП при критично болни пациенти с COVID-19. Ролята на допълнителните биомаркери и техните възможни комбинации за ранното откриване на AKI при критично болни пациенти с COVID-19 остава да бъде изследвана в големи клинични изпитвания. Предотвратимите причини за AKI трябва да бъдат намалени.

Авторски принос: Концептуализация, GC-A.; методика, LF-H.; софтуер, РО-О.; валидиране, MC-L.; формален анализ, IL-R.; разследване, NC-D.; ресурси, АП-П.; обработка на данни, MG-N.; писмено-оригинална подготовка на проект, CA-dlB и PF-C.; писане-преглед и редакция, CA-dlB; визуализация, DE-I., YL-V., EP-I., CA-dlB и S.Á.-R.; надзор, ПМДР-Е.; администриране на проекти, GC-A.; придобиване на финансиране, S.Á.-R. Всички автори са прочели и са съгласни с публикуваната версия на ръкописа. Финансиране: Тази работа беше подкрепена от средства от мексиканското правителство (Programa Presupuestal P016, Anexo 13 del Decreto del Presupuesto de Egresos de la Federación). Декларация на институционалния съвет за преглед: Проучването е проведено в съответствие с насоките на Декларацията от Хелзинки и е одобрено от институционалния съвет за преглед на Националния институт по респираторни заболявания (одобрение № C26-20; 21 май 2020 г.). Изявление за информирано съгласие: Беше получено информирано съгласие от всички субекти, включени в проучването. Декларация за наличност на данни: Всички данни, генерирани и анализирани по време на това проучване, бяха включени във файл с допълнителни материали (S1 файл необработени данни). Конфликт на интереси: Авторите декларират, че няма конфликт на интереси

Препратки

1. Гарсия, LF имунен отговор, възпаление и клиничният спектър на COVID-19. Преден. Immunol. 2020, 11, 1441. [CrossRef] [PubMed]

2. Надим, М.К.; Forni, LG; Мехта, RL; Конър, MJ, младши; Liu, KD; Остерман, М.; Риммеле, Т.; Zarbock, A.; Бел, С.; Bihorac, A.; et al. Свързано с COVID{1}}остро бъбречно увреждане: Консенсусен доклад на 25-та работна група по Инициатива за качество на острите заболявания (ADQI). Нац. преп. Нефрол. 2020, 16, 747–764. [CrossRef] [PubMed]

3. Ронко, К.; Беломо, Р.; Kellum, JA Остра бъбречна травма. Lancet 2019, 394, 1949–1964. [CrossRef]

4. MacLeod, A. Доклад на NCEPOD за остра бъбречна травма - трябва да се справя по-добре. Lancet 2009, 374, 1405–1406. [CrossRef]

5. Хаасе, М.; Kellum, JA; Ronco, C. Субклиничен AKI: Нововъзникващ синдром с важни последствия. Nat Rev Nephrol. 2012, 8, 735–739. [CrossRef]

6. Кашани, К.; Ал-Хафаджи, А.; Ardiles, T.; Артигас, А.; Bagshaw, SM; Бел, М.; Bihorac, A.; Биркхан, Р.; Сели, CM; Чаула, LS; et al. Откриване и валидиране на биомаркери за спиране на клетъчния цикъл при остро бъбречно увреждане при хора. Крит. грижа. 2013, 17, R25. [CrossRef]

7. Хосте, Е.А.; Маккълоу, Пенсилвания; Кашани, К.; Чаула, LS; Йоанидис, М.; Шоу, AD; Фелдкамп, Т.; Uettwiller-Geiger, DL; Маккарти, П.; Shi, J.; et al. Извличане и валидиране на гранични стойности за клинична употреба на биомаркери за спиране на клетъчния цикъл. Нефрол. Набиране. Трансплантация. 2014, 29, 2054–2061. [CrossRef]

8. Бихорац, А.; Чаула, LS; Шоу, AD; Ал-Хафаджи, А.; Дейвисън, DL; Demuth, GE; Фицджералд, Р.; Gong, MN; Греъм, DD; Gunnerson, K.; et al. Валидиране на биомаркери за спиране на клетъчния цикъл за остро бъбречно увреждане чрез клинично преценяване. Am. J. Respir. Крит. грижа. Med. 2014, 189, 932–939. [CrossRef]

9. Мишра, Дж.; Ма, Q.; Прада, А.; Мицнефес, М.; Захеди, К.; Barasch, J.; Devarajan, P. Идентифициране на липокалин, свързан с неутрофилна желатиназа, като нов биомаркер за ранна урина за исхемично бъбречно увреждане. J. Am. Soc. Нефрол. 2003, 14, 2534–2543. [CrossRef]

10. Леви, AS; Стивънс, Луизиана; Schmid, CH; Zhang, YL; Кастро, AF, 3-ти; Feldman, HI; Кусек, JW; Eggers, P.; Ван Лент, Ф.; Грийн, Т.; et al. Ново уравнение за оценка на скоростта на гломерулна филтрация. Ан. Стажант. Med. 2009, 150, 604–612. [CrossRef]

11. Световна здравна организация. Клинично лечение на тежка остра респираторна инфекция при съмнение за инфекция с нов коронавирус (nCoV): Временни насоки. Публикувано на 13 март 2020 г. Налично онлайн: https://pesquisa.bvsalud.org/portal/ resource/pt/biblio-1053426 (достъп на 12 август 2021 г.).

12. Мур, ПК; Хсу, РК; Liu, KD Управление на остра бъбречна травма: Основна учебна програма 2018 г. Am. J. бъбрек. Дис. 2018, 72, 136–148; [CrossRef] [PubMed]