Ролята на увреждането на ДНК при увреждане на бъбречните тубулни епителни клетки Ⅱ

4 Възстановяване на ДНК в епителни клетки на бъбречните тубули

При еукариотите хистоновите протеини служат като"опаковане" агенти за ДНК (Uckelmann и Sixma, 2017 г; Гонг и Милър, 2019 г). Въздействието на увреждането на ДНК може да повлияе на суперструктурите.Увреждане на ДНКзасяга най-вече двойната спирала'основна структура. Тамса няколко контролни точки, вградени в клетъчния цикъл, за да се уверят, че клетката е готова да премине към митоза. Контролните точки G1/S, G2/M и монтажа на шпиндела са трите основни контролни точки, които контролират преминаването през анафазата. Контролните точки G1 и G2 са отговорни за откриването на наличието наувреждане на ДНК, като S фазата е етапът от клетъчния цикъл, където е най-вероятно да настъпи увреждане на ДНК. На контролната точка G2 се изследва както завършването на репликацията на ДНК, така и наличието на увреждане на ДНК (O'Хаган и др., 2008 г).

КЛИКНЕТЕ ТУК, ЗА ДА ЗНАЕТЕ НОВА БИЛКОВА ФОРМУЛА ЗА ВЪЗСТАНОВЯВАНЕ НА БЪБРЕЦИТЕ ОТ УВРЕЖДАНЕ НА ДНК

Както казахме по-рано, влиянието на околната среда, както и редовните метаболитни процеси могат да увредят ДНК в човешките клетки. Тези лезии могат да доведат до структурно увреждане на ДНК молекулата, потенциално водещо до вредни мутации в генома на клетката, които могат да повлияят на оцеляването на дъщерните клетки след митоза. Механизмът за възстановяване на ДНК винаги е активен в отговор на увреждане на структурата на ДНК.възстановяване на ДНКсе отнася до биохимичните и молекулярно-биологичните процедури за отстраняване на увреждане на ДНК и възстановяване на геномната цялост (Huang and Zhou, 2021). Тези процедури включват отчитане и сигнализиране на увреждане на ДНК, набиране на протеини на ремонтни машини към местата на увреждане и поетапно освобождаване на тези протеини за възстановяване на целостта на генома. Изследването на възстановяването на увреждане на ДНК бързо се разклони в области, включителнобиология на рака, фотобиология, ирадиобиология. Томас Линдал, Пол Модрич и Азиз Санкар получиха Нобеловата награда за химия за 2015 г. за изследването си върху молекулярните принципи, лежащи в основата на процедурите за възстановяване на ДНК.

Клетките могат да разпознаятувреждане на ДНКзащото променя пространствената организация на двойната спирала. Веднага след като увреждането бъде локализирано, специфични молекули за възстановяване на ДНК се свързват с него или зоната около него, позволявайки на други молекули да се свържат и да образуват комплекси, които позволяват действителното възстановяване. Ремонтът на ДНК включва множество стандартни процеси, както следва (Фигура 1).

4.1 Директно обръщане

Увреждането на ДНК може да бъде поправено от клетки с помощта на химически обръщания. Този метод на директно обръщане не води до прекъсване на фосфодиестерния скелет и е специфичен за вида на увреждането на ДНК. Въпреки че няма нужда от шаблон за този ремонт, видът повреда, която е коригирана, може да се случи само в една от четирите бази. При бактериите, гъбичките и повечето животни процесът на реактивиране на светлината, катализиран от ензима за фотолиза, обръща това увреждане. В човешките клетки ексцизията на нуклеотиди възстановява щетите, причинени от ултравиолетовите лъчи. Образуването на пиримидинов димер при UV облъчване води до анормални ковалентни връзки, образувани между съседни пиримидинови бази (Lucas-Lledo и Lynch, 2009). Протеинът метилгуанин метилтрансфераза може директно да отмени друг вид увреждане, базирано на гуанин метилиране (MGMT). Третият вид увреждане на ДНК, което клетките могат да поправят, е специфичното метилиране на цитозина и аденина на нуклеотида.

4.2 Еднонишково увреждане

Другата нишка на двойна спирала може да се използва като шаблон за насочване на ремонта на повредената нишка, когато само една от двете нишки е дефектна. За да се поправи увреждането на една от двете сдвоени молекули на ДНК, няколко метода за възстановяване чрез изрязване премахват повредения нуклеотид и го заменят с неувреден нуклеотид, който е комплементарен на неувредената ДНК верига.

4.3 Основна ексцизионна корекция (BER)

Най-често увреждането на единична база или нуклеотид се коригира чрез изтриване на нарушаващата база или нуклеотид и замяната й с правилната база или нуклеотид. По време на ремонта чрез изрязване на основата, ензимът гликозилаза елиминира увредената основа от ДНК чрез разцепване на връзката между основата и дезоксирибозата. Тези ензими произвеждат апуриново или апиримидиново място чрез премахване на единична база (АР място). На мястото на AP ендонуклеазите на AP отрязват счупения гръбнак на ДНК. След като използва своята 5′ до 3′ екзонуклеазна активност за отстраняване на увредената област, комплементарната верига служи като шаблон за ДНК полимеразата, тъй като тя правилно синтезира новата верига. След това ензимът ДНК лигаза затваря празнината (Zhao et al., 2021). Проучване от 2015 г. установи, честепен на бъбречна фиброзабеше положително свързан с по-висока експресия на MUTYH, ензим за възстановяване на ДНК, който стартира BER чрез идентифициране и изтриване на 8-Oxoguanine (8- oxo) и съответстващия му аденин (Lu et al., 2015).

4.4 Възстановяване чрез ексцизия на нуклеотиди (NER)

NER обикновено се използва за коригиране на обемисти повреди, изкривяващи спиралата, инициирани от UV светлина, като пиримидинова димеризация. Почти всички еукариотни и прокариотни клетки използват NER, силно еволюционно запазен възстановителен процес. Uv протеините в прокариотите медиират NER. Много допълнителни протеини участват в еукариотите. ДНК полимеразата използва комплементарната верига като шаблон, за да създаде правилно новата верига (Reardon и Sancar, 2006).

Според проучване, което сравнява реакциите на стрес натубуларен бъбрек на плъх(NRK-52E) и гломерулни (RGE) клетки след излагане на цисплатин, RGE се представи най-добре при възстановяването на Pt- (GpG) вътрешноверижни кръстосани връзки, както се вижда от високата mRNA експресия на NER фактори (Kruger et al., 2015 г.).

4.5 Поправка на несъответствие (MMR)

Почти всички клетки включват механизми за поправка на несъответствия за коригиране на грешки, които не са уловени от корекцията. Най-малко два протеина съставят тези системи. Първият разпознава несъответствието, а вторият извиква ендонуклеаза, за да разкъса прясно произведената ДНК верига в съседство с увредената област. След това екзонуклеаза премахва увредената област, последвано от ресинтез на ДНК полимераза и запечатване на ДНК лигаза.

4.6 Двуверижни прекъсвания

Най-сериозната и фатална форма на ДНК увреждане на клетките е ДНК DSB. Хистоновите протеини могат да предпазят една верига от увредена ДНК от допълнителни щети и химическа атака. Краят на ДНК е изложен в резултат на DSB на ДНК. Вътреклетъчната DDR система ще стане активна, ако този сценарий продължи без незабавно лечение. Един от ефектите е спиране на клетъчния растеж и делене или започване на апоптоза, предизвиквайки евентуална смърт на клетката. За щастие, клетките са развили няколко защити срещу прекъсвания на DSB на ДНК от еукариотния стадий (Liang et al., 2005).

4.7 Хомоложна рекомбинация (HR)

Клетката може да получи достъп и да дублира информация за непокътната ДНК последователност в транс чрез хомоложна рекомбинация, което е особено полезно за възстановяване на увреждане на ДНК, което засяга двете нишки на двойната спирала. Той използва съответната характеристика на хромозомите в клетките. Ако една от двойноверижните ДНК на хромозома се скъса, другите съответни ДНК последователности на хромозома могат да служат като фиксиран шаблон, за да реагират, преди да скъсат последователността, поради което при определени обстоятелства хомоложната рекомбинация е известна също като генна конверсия. Прогресията на клетъчния цикъл е от решаващо значение за процеса на възстановяване на HR на хомоложна рекомбинация. Хомоложните хромозоми са единственият шаблон, който HR може да използва във фазата G1, когато има 2n хромозомни комплекта. Броят на хромозомните двойки се удвоява до 4n с вмъкването на сестрински хроматид във фазата S/G2, което дава на HR механизма допълнителни шаблони за възстановяване, от които да избира. Широко прието е, че операциите по поддръжка на човешките ресурси са по-активни през периода S/G2.

4.8 Нехомоложно свързване на краищата (NHEJ)

Най-съществената разлика между NHEJ и HR е, че ремонтните протеини в NHEJ могат директно да доближат счупените краища един до друг без помощта на какъвто и да е шаблон и след това да съединят отново счупените краища с помощта на ДНК лигаза. Механизмът на NHEJ е едновременно прост и независим от шаблони. В организми с по-сложни генни тела и повече нежелана ДНК, NHEJ е по-активен от HR. Въпреки това, при организми с по-прости генни тела, особено едноклетъчни организми, NHEJ е по-вероятно да наруши целостта на оригиналната последователност.

Двуверижните скъсвания и кръстосаните връзки на ДНК могат да доведат до трайно увреждане на ДНК, когато типичните възстановителни механизми не работят и не настъпва клетъчна смърт. Типът клетка, възрастта на клетката и извънклетъчната среда са само някои от променливите, които влияят върху това колко бързо се поправя ДНК. За клетка, която има значително увреждане на ДНК или вече не е в състояние да поправи правилно увреждането на ДНК, е възможен един от трите сценария: стареене, необратимо състояние на латентност, апоптоза или програмирана клетъчна смърт и неконтролирана клетъчна пролиферация, което може да доведе до растеж на злокачествен тумор. Това са три често срещани последици от стареенето. За да се запази целостта на нейния геном и, като цяло, нормалното функциониране на организма, способността на клетката да поправя увредената ДНК е от съществено значение. Много гени, за които първоначално се смяташе, че влияят на продължителността на живота, оттогава е установено, че играят роля в възстановяването и защитата на увреждане на ДНК.

5 DDR в епителни клетки на бъбречните тубули

Някои от процесите, обсъдени по-горе, могат да функционират сами за възстановяване на прости лезии. Отговорът на увреждане на ДНК обаче контролира възстановяването на по-сложни лезии, изискващи многобройни етапи на обработка на ДНК. DDR може да бъде от решаващо значение за успешното възстановяване на лезиите, които са най-трудни за лечение. Когато различни типове ДНК лезии активират протеини в отговор на увреждане на ДНК, започва възстановяването на ДНК. Чрез фосфорилиране на ремонтни протеини, за да променят техните дейности, чрез иницииране на сложна верига от модификации на локалната хроматинова структура близо до мястото на увреждане и като цяло променят клетъчната среда, за да я направят по-благоприятна за възстановяване, тези кинази подобряват ефективността на възстановяването на ДНК (Sirbu и Cortez, 2013). Сигналните пътища, които тези протеини след това активират, включват тези за възстановяване на ДНК, спиране на клетъчния цикъл, апоптоза и стареене. В контекста на хроматина близо до мястото на увреждане се осъществяват сложни механизми за възстановяване. Раковите заболявания са резултат от дисрегулация на реакцията и възстановяването на увреждане на ДНК и няколко от тези протеини предлагат потенциални терапевтични цели (Фигура 1).

Свързаните с фосфатидилинозитол 3-киназата кинази (PIKK) контролират сигналните каскади на DDR киназата, мутирана атаксия телеангиектазия (ATM), ДНК-зависима протеин киназа (DNA-PKcs) и свързана с ATM и Rad3-( ATR) са включени. ATR реагира на различни ДНК лезии, включително тези, свързани с репликацията на ДНК, докато DNA-PKcs и ATM са до голяма степен ангажирани с възстановяването на DSB (Cimprich и Cortez, 2008). Поради своята адаптивност, ATR е от решаващо значение за оцеляването на възпроизвеждащите се клетки както при мишки, така и при хора (Brown и Baltimore, 2000; de Klein et al., 2000; Cortez et al., 2001).

Три нива на възстановяване на ДНК се регулират от DDR кинази. Първо, те директно контролират активността на ензимите за възстановяване на ДНК чрез пост-транслационни промени. Когато сложните лезии се поправят и когато репликационните вилки са спрени, тези промени изглеждат особено важни. Второ, DDR киназите модифицират хроматина около увреждането на ДНК, за да създадат среда, която е благоприятна за възстановяване. Освен това този хроматинов отговор служи като скеле за привличане на други DDR компоненти, които контролират сигнализирането и ремонта. И накрая, DDR киназите действат върху ядрото или вероятно върху цялата клетка, създавайки биологична среда, благоприятна за възстановяване. Този общ отговор включва промени в транскрипцията, клетъчния цикъл, хромозомната мобилност и нивата на дезоксинуклеотид (dNTP). Когато повредата е постоянна, контролът върху тези механизми може да бъде особено важен за ремонт (Sirbu и Cortez, 2013).

DDR е обект на по-нататъшни изследвания напоследък, включително проучвания за неговата функция в епителните клетки на бъбречните тубули. Клетъчен комуникационен фактор 2 (CCN2, известен също като CTGF) е важен фактор в развитието на ХБН и е установено, че влошава увреждането на ДНК и последващата последователност на DDR-клетъчно стареене-фиброза след бъбречен IRI. Чрез намаляване на увреждането на ДНК, причинено от оксидативен стрес и произтичащия от него DDR, инхибирането на CCN2 може да намали риска от AKI (Valentijn et al., 2021). Според M. Uehara et al., инхибирането на ATM влошава тубулното увреждане чрез регулиране на р53-зависимата проапоптозна сигнализация и не подобрява възстановяването на ДНК след индуцирано от цисплатин увреждане на ДНК. Когато ATM инхибиторите бъдат предоставени в клиничната практика в бъдеще, острото бъбречно увреждане трябва да се наблюдава внимателно (Uehara et al., 2020). След увреждане на бъбречните епителни клетки, Kishi et al. показват, че възстановяването на ДНК, а не клетъчната пролиферация, играе ключова роля за възстановяването и продължителността на живота чрез понижаване на апоптозата, спиране на G2/M клетъчния цикъл и последваща фиброза (Molitoris, 2019). Чрез блокиране на реакцията на увреждане на ДНК, p53, MAP кинази и пътища на оксидативен/нитрозативен стрес, JQ1, който е един от най-характерните BET инхибитори с висока специфичност срещу BET протеини, може да предпази от нефротоксичните ефекти на цисплатина, според Sun et al. (2018).

Според друго проучване, ловастатин ефективно блокира проапоптозните сигнални пътища на DDR на увредени тубулни епителни клетки, причинени от цисплатин (Krüger et al., 2016).

Съществена стъпка в директното религиране на DSB от NHEJ е автофосфорилирането на ДНК-PKcs. Субстратите, участващи в възстановяването на ДНК, сигнализирането на контролни точки и решенията за съдбата на клетките, включително апоптоза и стареене, са едновременно различни и споделени от ATM и ATR. PLK3 (поло-подобна киназа 3) е замесена в увреждане на ДНК, предизвикано от оксидативен стрес и апоптоза на TEC при бъбречно I/R увреждане, а потискането на PLK3 намалява смъртта на TEC след I/R увреждане чрез възпрепятстване на ATM/P53-медиирания DDR, според изследване на функцията на ензима при бъбречно I/R увреждане (Deng et al., 2022). Друго проучване установи, че намаляването на експресията на ATM гена в HK2 клетки намалява количеството на LPS-индуцирано възпаление и аутофагия при индуцирана от сепсис AKI in vitro. Тези данни предполагат, че пътят на ATM може да бъде използван от LPS за предизвикване на автофагия в HK2 клетки, което би повишило производството на възпалителни маркери (Zheng et al., 2019). Развитието на AKI може да бъде повлияно от цитоплазмена ДНК-PKcs и фосфорилиран Fis1 (Wang et al., 2022). През последните няколко години нашият екип изследва функцията и механизма на хроничното бъбречно заболяване.

6 Увреждане на ДНК и стареене

Стареенето е решаващ биологичен процес, който помага да се поддържа развитието на ембриона, да се избегне растежа на тумори и да се сведе до минимум увреждането на тъканите. Стареещите клетки обаче играят роля в появата на свързани с възрастта заболявания, тъй като се натрупват в органите с остаряването (Shmulevich and Krizhanovsky, 2021). Стареенето се причинява от различни променливи, включително зависимо от времето натрупване на макромолекулни увреждания, което включва увреждане на ДНК и непълно възстановяване на ДНК (Yousefzadeh et al., 2021). За да се избегне репликирането на увредения геном, продължително увреждане на ДНК (генотоксичен стрес) задейства каскада от сигнали, които причиняват апоптоза или стареене. В същото време тези процеси насърчават клетъчното стареене (Babbar et al., 2020; Yousefzadeh et al., 2021). Все повече данни сочат възпалението като друг значителен страничен ефект от увреждане на ДНК. Един от признаците на стареене и основната причина за много свързани с възрастта заболявания е възпалението (Zhao et al., 2023). Смята се, че натрупването на свързано с възрастта увреждане на ДНК, активирането на транспозони, клетъчното стареене и натрупването на персистиращи R-вериги са тригерите на тези сигнални каскади, които се активират чрез ангажиране на оста cGAS-STING или активиране на NF-kappaB чрез банкомат Междувременно изместването на хетерохроматиновите компоненти, медиирано от епигенетични модификации, генерирани от увреждане на ДНК, може да доведе до възпаление и стареене (Zhao et al., 2023). AKI и пътят на активиране на стареенето са тясно свързани. Тубулните клетки претърпяват увреждане в резултат на бъбречна токсичност или исхемично-реперфузионно увреждане, което се изразява предимно като увреждане на клетъчната мембрана, увреждане на цитоскелета и разграждане на ДНК. Тези увреждания в крайна сметка причиняват тубулна клетъчна некроза, апоптоза и смъртност (Andrade et al., 2018). Свързани с възрастта процеси като интерстициална фиброза, атрофия на бъбречните тубули и оскъдни капиляри затрудняват бъбреците да се възстановят от структурни и функционални увреждания, което повишава възможността AKI и развитието на хронично бъбречно заболяване да са тясно свързани (Andrade et al. , 2018; Ким и др., 2021). Проучванията през последните години също се концентрират върху връзката между хроничните бъбречни заболявания като диабетна нефропатия и стареенето на клетките. Диабетната нефропатия се причинява и развива от увреждане на ДНК, епигенетична промяна и митохондриална неизправност (Xiong and Zhou, 2019).

7 Различия между половете при увреждане и възстановяване на ДНК

Клиничните епидемиологични проучвания показват, че докатоХБНе по-често при жените, отколкото при мъжете, бъбречната недостатъчност в краен стадий, включително диализа и бъбречна трансплантация, е по-често при мъжете (Carrero et al., 2018). Има нарастващи доказателства, че начинът, по който всеки пол реагира на бъбречно увреждане, се различава значително. Толерантността към увреждане, свързано с бъбречна исхемия, варира в зависимост от пола. Въпреки че скорошни изследвания предполагат, че мъжките хормони също играят значителна роля в тези разлики, отдавна се смята, че защитните ефекти на естрогена обясняват половите различия в чувствителността към болести. Полът и половите хормони изглежда оказват влияние върху съдовите фактори като ендотелин, азотен оксид и ангиотензин II (Metcalfe и Meldrum, 2006). Освен това, възпалителни медиатори с различна експресия и активност въз основа на пола и наличието на полови стероиди включват TGF- 1, TNF- и р38 митоген-активирана протеин киназа. Проучванията показват, че бъбречната токсичност на цисплатина варира значително в зависимост от пола (Pezeshki et al., 2017; Valdivielso et al., 2019). Протеомни изследвания върху нарушаването на метаболизма на дихидротестостерона в епителни клетки на човешки първични проксимални тубули повдигат възможността променения тубуларен енергиен метаболизъм да бъде свързан с вредните ефекти на андрогените върху бъбреците (Valdivielso et al., 2019).

Съществуват и различия между половете в увреждането и възстановяването на ДНК, особено DSB, според нарастващ брой проучвания. Едно от проучванията показва, че шансът за развитие на болестта на Алцхаймер (AD) може да бъде повлиян от наличието на повече DSB маркери в хипокампуса на женски E4 мишки (Boutros et al., 2023). Мъжете и жените изпитват различни свързани с възрастта промени в възстановяването на DSB, според изследване, което изследва възстановяването на DSB в циркулацията на периферните кръвни лимфоцити (PBL) при мъже и жени донори на различна възраст (Rall-Scharpf et al., 2021). Според едно изследване новите тестове в аквариума са имали по-голямо въздействие върху женските риби зебра, които показват ограничено движение и изследователско поведение, намалена активност на митохондриалните ензими, увеличено увреждане на ДНК и клетъчна смърт след увреждане от хипоксия (Das et al., 2019). Ефектът на ароматния амин 2-ацетиламинофлуорен (AAF) върху индукцията на хепатоцелуларен карцином при мъжки плъхове е по-изразен, отколкото при женски плъхове, което показва, че AAF ДНК адуктът при мъжки плъхове е приблизително два пъти по-голям от този при женски плъхове, и нивото на възстановяване на ДНК при мъжки плъхове, култивирани с доза AAF, е приблизително три пъти по-високо от това при женски плъхове (Williams et al., 2016).

Въпросът дали амплификацията на ДНК, възстановяването на ДНК и DDR са свързани с пола при бъбречно заболяване, е получило много малко внимание в проучвания и статии до този момент. За клиницистите и изследователите е полезно да имат по-задълбочено разбиране на специфичната роля на увреждането на ДНК при бъбречно заболяване, тъй като това може да осигури по-точна насока за лечение за превенция на бъбречно заболяване и бъбречно увреждане в бъдеще. Това ще помогне да се подобри разбирането на пола и специфичните за пола различия в етиологията, механизма и епидемиологията на бъбречните заболявания, както и да се комбинират факторите, свързани с увреждането на ДНК и пола.

8 Интервенции, насочени към увреждане на ДНК при бъбречни заболявания

Както беше обсъдено по-рано, увреждането на ДНК е често срещано явление при различни бъбречни заболявания. Многобройни проучвания са фокусирани върху увреждането на ДНК при бъбречни заболявания, включително лечения, насочени конкретно към увреждане на ДНК. Според едно проучване, дефицитът на miR-155 драстично намалява патологията и смъртността при индуцирана от цисплатин AKI чрез предотвратяване на увреждане на ДНК (Yin et al., 2022). Друго проучване показа, че в сравнение с култивираните с нормоксия мезенхимни стволови клетки, хипоксичните мезенхимни стволови клетки (HMSCs) демонстрират превъзходно антиоксидантно въздействие върху бъбреците на плъхове, увредени от I/R, чрез намаляване на увреждането на ДНК (Tseng et al., 2021). Проучване за превенцията на хроничната фиброза разкри, че NMN може драстично да намали увреждането на ДНК, стареенето и възпалението в тубулните клетки. В резултат на това даването на NMN може да бъде ефективен начин за спиране или излекуване на бъбречна фиброза след AKI (Jia et al., 2021). В допълнение, MA Mohammed et al. са показали, че витамин D предпазва от оксидативен стрес и увреждане на ДНК, за да намали острото увреждане на бъбреците, причинено от гентамицин (Mohammed et al., 2019). Следователно фокусираните подходи към увреждане на ДНК могат да бъдат ефективни методи за защита на бъбреците при бъбречни заболявания.

9 Перспектива

Увреждането на ДНК променя структурата на генетичните материали, което прави невъзможно механизмът за репликация да работи правилно. В отговор на наличието на ДНК лезии, клетките могат или да бъдат поправени, или елиминирани чрез задействане на клетъчна смърт след неуспех на възстановяването на ДНК. Когато ДНК е увредена, протеините за възстановяване на ДНК често се активират или индуцират. Въпреки това, ако нивото на увреждане на ДНК е твърде тежко, за да се поправи, организмът има допълнителна възможност да започне програма за апоптоза, която може да спре прекомерно увредените клетки от мутация и развитие в рак. Сложната мрежа за пренос на сигнал, известна като DDR, открива кога ДНК е увредена и започва клетъчния отговор на повредата. Въпреки че по-голямата част от увреждането на ДНК може да бъде поправено, такава функция за възстановяване не е 100% успешна през цялото време. Тъй като увреждането на ДНК е замесено в aразнообразие от бъбречни увреждания, неговото ранно и чувствително откриване при бъбречно заболяване чрез специфични анализи може да се превърне в нова цел за ранна диагностика или прогноза на заболяването. В допълнение, насочването към увреждане на ДНК и отговор на увреждане на ДНК може да бъде успешна техника за защита на бъбреците при лечение на AKI.

Препратки

Al Zouabi, L. и Bardin, AJ (2020). Увреждане на ДНК на стволови клетки и мутация на генома в контекста на стареенето и началото на рака. Cold Spring Harb. Перспектива. Biol. 12, a036210. doi:10.1101/cshperspect.a036210 Andrade, L., Rodrigues, CE, Gomes, SA, and Noronha, IL (2018). Остро бъбречно увреждане като състояние на бъбречно стареене. Клетъчен транспл. 27, 739–753. doi:10.1177/ 0963689717743512 Angus, DC и van der Poll, T. (2013). Тежък сепсис и септичен шок. Н. англ. J. Med. 369, 2063. doi:10.1056/NEJMc1312359 Aykanat, B., Demircigil, GC, Fidan, K., Buyan, N., Gulleroglu, K., Baskin, E., et al. (2011). Базално увреждане и окислително увреждане на ДНК при деца с хронично бъбречно заболяване, измерено чрез използване на кометния анализ. Мутат. Рез. 725, 22–28. doi:10.1016/j. mrgentox.2011.07.005 Babbar, M., Basu, S., Yang, B., Croteau, DL, and Bohr, VA (2020). Митофагия и сигнализиране за увреждане на ДНК при стареене на човека. мех. Стареене Dev. 186, 111207. doi: 10.1016/j. mad.2020.111207 Basu, A. и Krishnamurthy, S. (2010). Клетъчни отговори на увреждане на ДНК, предизвикано от цисплатин. J. nucleic acids 2010, 201367. doi:10.4061/2010/201367 Borghini, A

., Cervelli, T., Galli, A. и Andreassi, MG (2013). ДНК модификации при атеросклероза: от миналото към бъдещето. Атеросклероза 230, 202–209. направи:10. 1016/j.atherosclerosis.2013.07.038 Boutros, SW, Zimmerman, B., Nagy, SC, Unni, VK и Raber, J. (2023). Възрастта, полът и изоформата на аполипопротеин Е променят контекстуалното учене на страха, активирането на невроните и изходното увреждане на ДНК в хипокампуса. Mol. Психиатрия. doi:10.1038/s41380- 023-01966-8 Brown, EJ и Baltimore, D. (2000). Разрушаването на ATR води до хромозомна фрагментация и ранна ембрионална смъртност. Genes Dev. 14, 397–402. doi:10.1101/ gad.14.4.397 Cadet, J., Loft, S., Olinski, R., Evans, MD, Bialkowski, K., Richard Wagner, J., et al. (2012). Биологично значими окислители и терминология, класификация и номенклатура на окислително генерирани увреждания на нуклеобазите и 2-дезоксирибозата в нуклеиновите киселини. Свободен Радик. Рез. 46, 367–381. doi:10.3109/10715762.2012.659248

Поддържаща услуга на Wecistanche-най-големият износител на cistanche в Китай:

Имейл:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/телефон:+86 15292862950

Магазин:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

ПОСЕТЕТЕ НАШИЯ МАГАЗИН, ЗА ДА ВЗЕМЕТЕ НАТУРАЛЕН ОРГАНИЧЕН ЕКСТРАКТ ОТ БЪБРЕЧНА ИНФЕКЦИЯ