SARS-CoV-2 Пробивни инфекции след трети дози повишават специфичните IgG антитела в слюнката и кръвта

Резюме:

Пробивните инфекции на SARS-CoV-2, свързани с отслабване на имунитета, повишават системните нива на антитела. В това проучване анализирахме влиянието на времето на инфекцията върху степента на системния хуморален отговор и дали пробивните инфекции също повишават нивата на антитела в слюнченото отделение. Ние наблюдавахме, че комбинацията от инфекция плюс ваксинация, независимо от момента на инфекцията, доведе до рязко увеличение на системните антитела, които бяха по-високи при субекти, заразени след третата доза.

Имунитетът е способността на организма да устои на болести. Хората често казват, че "силен имунитет" означава, че съпротивителните сили на организма са много силни и не е лесно да се разболеете. Начинът на живот на съвременните хора обаче често е нездравословен. Фактори като стоене до късно, ядене на нездравословна храна и стрес могат да доведат до намален имунитет и предразположеност към различни заболявания.

Отслабеният имунитет е тясно свързан с много заболявания. След като имунитетът отслабне, човешкото тяло ще стане крехко и неспособно да устои на външна агресия, така че е лесно да се заразите с вируси, бактерии и други заболявания. Например хората с отслабена имунна система често са податливи на заболявания като грип, туберкулоза и пневмония. Не само това, но имунитетът също е тясно свързан с туморите и ниският имунитет може лесно да доведе до растеж и разпространение на ракови клетки.

И така, как да повишим имунитета? На първо място, трябва да поддържаме здравословен начин на живот, да осигурим пълноценен сън, да откажем пушенето и да ограничим алкохола, да спортуваме умерено и да се храним разумно. Второ, трябва да поддържаме щастливо настроение, да намалим стреса и да избягваме бурни промени в настроението. Имунитетът може да се засили и чрез изкуствени интервенции, като ваксинации и витаминни добавки.

Накратко, имунитетът е покровителят на нашето тяло и неговата важност е очевидна. Трябва да поддържаме здравословен начин на живот, да подобрим устойчивостта си, да оставим имунитета да защитава тялото ни, да стоим далеч от болестите и да живеем здравословен и щастлив живот! Вижда се, че трябва да подобрим имунитета. Cistanche може значително да подобри имунитета, тъй като пепелта от месо съдържа различни биологично активни съставки, като полизахариди, две гъби, Huang Li и др. Тези съставки могат да стимулират различни имунни системи. клетъчно-подобни клетки, повишаващи тяхната имунна активност.

Кликнете върху ползите за здравето от цистанче

Нещо повече, въпреки високите системни нива на антитела, се наблюдават пробивни инфекции след доза трета и повишават нивата на антитела в слюнченото отделение. Тези резултати предполагат, че настоящите стратегии за ваксиниране срещу COVID-19 трябва да бъдат подобрени. Резултатите също така показаха, че определянето на слюнчените антитела срещу SARS-CoV-2 може да бъде ценен инструмент в проучванията за разпространението на заболяването, за проследяване на ваксинирани лица и за подпомагане на стратегии за ваксиниране срещу COVID-19, особено в условия, при които вземането на кръвни проби не може да бъде изпълнено.

Ключови думи:

SARS-CoV-2 пробивни инфекции; ваксини; нива на антитела срещу пикове; хуморален отговор; IgG специфични слюнчени антитела.

1. Въведение
Пробивните инфекции на SARS-CoV-2 при напълно ваксинирани лица са свързани с ниски системни нива на антитела, което предполага, че прилагането на трета доза може да намали риска от инфекция [1]. Доказано е, че една доза ваксина при инфектирани преди това лица, както и пробивни инфекции при напълно ваксинирани лица, повишават системния имунитет [2–5]. Въпреки това информацията относно системните нива на антитела при лица, заразени между дозите или след третата доза, е оскъдна.

Системният хуморален отговор срещу SARS-CoV-2 е обстойно проучен, докато по-малко внимание се обръща на специфичните слюнчени антитела. Някои проучвания при инфектирани със SARS-CoV-2- субекти показват корелация между системните и слюнчените нива на анти-SARS-CoV-2 IgG антитела [6,7], което предполага, че слюнчените IgG могат да отразяват системните антитела отговор. Проучванията също съобщават за специфични слюнчени антитела при индивиди, напълно ваксинирани главно с COVID-19 мРНК ваксини, и те показват, че специфичните слюнчени антитела показват сероконверсия и корелират със серумната неутрализация [8,9]. Слюнчените антитела представляват отговори на лигавицата, които биха могли да бъдат от значение за превенцията чрез ваксина на орално и назално предаване на SARS-CoV-2.

В тази работа анализирахме въздействието на инфекцията със SARS-CoV-2 върху степента на системния хуморален отговор при субекти, заразени преди ваксинация или след първата, втората или третата доза ваксина. Нивата на слюнчените антитела преди и след пробив на SARS-CoV-2 инфекции също бяха изследвани.

2. Материали и методи

2.1. Дизайн на проучването, участници и проби

Резултатите, представени в този доклад, са част от текущо обсервационно проспективно кохортно проучване, започнало в началото на пандемията сред здравни работници от Academia Nacional de Medicina, за изследване на хуморалния имунен отговор срещу SARS-CoV-2 след ваксинация и/ или инфекция.

Субектите, включени в това проучване, са имали потвърдена диагноза на SARS-CoV-2 инфекция в даден момент от ваксинацията. Според момента на заразяване те са класифицирани в 4 групи (G): заразени преди ваксинацията (G0, n=18) и след първата (G1, n=6) , втора (G2, n=10) ​​и трета доза ваксина (G3, n=19). Всички те са имали лек COVID-19 въз основа на класификацията на Световната здравна организация [10].

Кръвните проби бяха събрани в различни времеви точки (T): преди ваксинацията (T0) и 21–30 дни след първата (T1), втората (T2) и третата (T3) дози. За субекти, заразени със SARS-CoV-2 след първата (G1), втората (G2) или третата доза ваксина (G3), кръвни проби също са взети 21 до 30 дни след инфекциите (ai), отнасящи се до T1ai , T2ai и T3ai, съответно. Проби от слюнка бяха събрани при T3 и T3ai от индивиди, заразени след третата доза (G3, n=17). Проби от кръв и слюнка от неинфектирани контролни субекти, ваксинирани с три дози (CG, n=18), съвпадащи по пол, възраст и платформа на ваксината, също бяха получени при T3 и 21–30 дни след G3 инфекции (T3c).

Платформите за ваксини и броят на получените дози според всяка група са описани подробно в Таблица 1. Ваксините от една и съща платформа са приложени на подобни дати и с подобни интервали от време между дозите (Таблица S1).

Плазмата или серумът се получават след центрофугиране на периферната кръв и се съхраняват на аликвоти при -20 ◦C до използване. За вземане на проби от слюнка хората изплюват първата си слюнка за деня в епруветка, без да пият, да мият зъбите си или да ядат преди вземането. Пробите от слюнка се центрофугират при 17, 000 × g за 10 минути (4 ◦C) и супернатантата се съхранява при -20 ◦C, докато се използва.

Това проучване е одобрено от местната комисия по етика на Academia Nacional de Medicina. Беше получено писмено информирано съгласие от участниците.

2.2. SARS-CoV-2 антитяло ELISA

SARS-CoV-2 спайк-специфични IgG антитела бяха измерени чрез ELISA (COVIDAR-IgG). Плаките от анализа бяха покрити с пречистена смес от шиповия протеин и рецепторния свързващ домен (RBD) на SARS-CoV-2 от оригиналния вирусен вариант от Ухан (GenBank: MN908947). Концентрациите на антитела в свързващи антитяло единици (BAU) на mL (BAU/mL) бяха получени чрез интерполиране на стойностите на OD 450 nm на пробите в калибрационна крива, конструирана с предоставения стандарт (400 BAU/mL). За серумни проби антителата на SARS-CoV-2 бяха определени в съответствие с инструкциите на производителя (Laboratorios Lemos SRL, Буенос Айрес, Аржентина) [3]. Тъй като нивата на антителата са по-ниски в слюнката, отколкото в кръвта, необходимите условия за измерване на слюнката бяха определени чрез частично модифициране на тези, използвани за кръвни проби. Слюнчените SARS-CoV-2 IgG антитела се определят като плазмени, без да се извършва първото разреждане на пробата. Тъй като не бяха налични проби от преди пандемията, отрицателните контроли включваха PCR-отрицателни проби от слюнка от ранните етапи на пандемията, получени преди началото на ваксинацията у нас.

2.3. Статистически анализ

Използвани са несдвоени t-тестове или тестове на Mann-Whitney за сравняване на нивата на антитела между двете групи. Категоричните данни бяха анализирани чрез теста Хи-квадрат или точния тест на Фишер. Коефициентът на рангова корелация на Spearman беше използван за оценка на корелацията между специфични слюнчени и кръвни антитела. За всяка времева точка бяха изчислени средни геометрични концентрации (GMC) на специфични нива на антитяло с 95 процента доверителни интервали (95 процента CI). Стойност p < 0.05 се счита за значителна разлика. Анализите на данните бяха извършени с помощта на софтуера GraphPad 9.1.2 Prism (GraphPad Software, Сан Диего, Калифорния, САЩ).

3. Резултати

Системните нива на антитела бяха анализирани в 4 групи субекти, заразени със SARSCoV-2 в различни времеви точки на ваксинацията (T): преди ваксинацията (G0, n=18) и след първата (G1, n=6), втора (G2, n=10) и трета доза ваксина (G3, n=19).

По-голямата част от лицата, заразени преди ваксинацията (G{{0}}), са прихванали болестта по времето на първата вълна в Аржентина, когато вариантите, които представляват интерес (VOI) или опасните варианти (VOC), все още не са циркулирали. Всички инфектирани преди това субекти са сероконвертирани, показвайки GMC от 159,5 BAU/mL (95 процента CI: 80.4–316.5) преди ваксинацията (T0). Нивата на антитела в тази група се повишават значително след една ваксина (T1), показвайки 11-кратно покачване (GMC: 1775 BAU/mL; 95 процента CI: 1101–2861; p < 0,0001) (Фигура 1A).

GMC при T1 при субекти, заразени след първата доза (G1), е 59.0 BAU/mL (95 процента CI: 18,2–191,5), въпреки че 3 участници не показват откриваеми антитела (2 жени, ваксинирани с BBIBP-CorV и 1 човек, ваксиниран със Sputnik V). Повечето субекти в тази група са имали заболяването в първия пик на втората вълна в Аржентина, когато преобладават циркулиращите VOI/VOC алфа, гама и ламбда. След инфекцията (T1ai) се наблюдава рязко повишаване на концентрациите на антитела в тази група, което показва GMC 64-кратно по-висок от преди инфекцията (GMC: 3785 BAU/mL; 95 процента CI: 2014–7115; p {{ 19}}.005) (Фигура 1A).

Инфекциите със SARS-CoV-2 след втората доза се появиха главно в края на втората вълна в Аржентина, когато VOI/VOCs алфа, гама, ламбда и делта бяха в обращение. GMC при T2 при участници, които впоследствие са се заразили след втората доза (G2), е 167,5 BAU/mL (95 процента CI: 78,7–356,5) и се увеличава 20-кратно след инфекция (T2ai) (GMC: 34{{ 17}}1 BAU/mL; 95 процента CI: 2135–5419; p <0,0001) (Фигура 1A).

Пробивни инфекции след трети дози настъпиха по време на третата вълна в Аржентина, когато делта вариантът беше напълно заменен от омикрон [11]. Тази група (G3) показа високи титри на анти-SARS-CoV-2 антитела след третата доза (T3) (GMC: 1619 BAU/mL; 95 процента CI: 1085–2418), което се увеличава още повече след инфекции (T3ai), достигайки GMC 4.4-кратно по-висок от преди инфекцията (GMC: 7099 BAU/mL; 95 процента CI: 5598–9001; p < 0,0001) (Фигура 1А). Тези нива на антитела са били по-високи от тези след една доза ваксина (T1) при субекти с предходна инфекция със SARS-CoV-2 (p <0,0001) или след инфекции след доза 1 (T1ai, p=0.04) или 2 (T2ai, p=0.01) (Фигура 1A).

Концентрациите на антитела в слюнката бяха анализирани в случаи (G3) и неинфектирани контролни субекти, ваксинирани с три дози (CG), преди (T3) и след пробивни инфекции след трети дози (T3ai и T3c, съответно). При T3 IgG-специфични слюнчени антитела присъстват в 82 процента от случаите (GMC: 40.9 BAU/mL; 95 процента CI: 15.9–105.1) и в 74 процента от неинфектираните контроли (GMC: 29,2 BAU/mL; 95 процента CI: 10.5–81.4). След внезапни инфекции (T3ai), слюнчените антитела са открити в 100 процента от случаите, което показва 14-кратно увеличение на GMC (GMC: 570,7 BAU/mL; 95 процента CI : 369,0–882,7; р <0,0001). Тези титри на антитела също са по-високи от тези, наблюдавани в същата времева точка (T3c) при неинфектирани контролни субекти ([GMC: 21,7 BAU/mL; 95 процента CI: 10,0–80,4; (p <0,0001)] (Фигура 1B), оставащи откриваеми в 72 процента от тях (Фигура 1B) Наблюдава се положителна корелация между специфични антитела в слюнката и кръвта (r=0.61, p < 0,0001) (Фигура 1C).

4. Дискусия

Концентрациите на системните антитела след ваксинация при лица с предишна инфекция със SARS-CoV-2 са широко изследвани [2,3]. Съобщава се също за силно усилване на системния хуморален отговор след пробив на инфекции при напълно ваксинирани индивиди [4,5]. Въпреки това, концентрациите на антитела при индивиди, заразени със SARSCoV-2 между дозите или след третата доза, почти не са изследвани.

В това проучване анализирахме влиянието на времето на инфекцията върху величината на системния хуморален отговор. Наблюдавахме рязко увеличение на системните антитела след инфекции след първата, втората или третата доза ваксина, достигайки GMC 64-, 20- и 6.8-кратно по-високи, отколкото преди инфекцията. Тези резултати показват, че инфекцията със SARS-CoV-2 по всяко време на ваксинацията повишава нивата на системните антитела. Нещо повече, нивата на антитела след внезапни инфекции след трета доза са били по-високи, отколкото при субекти, ваксинирани и заразени в който и да е предишен момент. Тези резултати са в съгласие с проучване, показващо, че увеличеният брой експозиции на антигени на SARS-CoV-2, чрез ваксинация или инфекция, повишава серум-специфичните, свързващи антитела титри [4].

Откриването на антитела в слюнката се използва за наблюдение на излагането на патогени, тъй като профилите на антителата в слюнката съвпадат добре с тези, открити в кръвта [12]. Въпреки че IgA е ключовият имуноглобулин за мукозния имунитет, доказателствата за слюнчен IgA, специфичен срещу SARS-CoV-2, са противоречиви. Слюнченият IgG се получава предимно от циркулиращия IgG чрез трансудация, докато слюнченият IgA може да се произвежда локално [13]. Следователно нивата на IgG антитела в слюнката могат да отразяват системния отговор на антителата, макар и при по-ниски концентрации.

В съгласие, наблюдавано е, че 100 процента от лицата, получаващи пълна схема на ваксиниране с SARS-CoV-2 иРНК ваксини, са показали IgG-специфични слюнчени антитела, докато само 55 процента от субектите са имали IgA-специфични слюнчени антитела [8 ].

В този доклад анализирахме нивата на слюнчените антитела преди и след пробив на SARS-CoV-2 инфекции при случаи и неинфектирани ваксинирани контролни субекти. Ние наблюдавахме, че повечето субекти показват IgG-специфични слюнчени антитела по време на инфекцията, макар и на много по-ниски нива от тези в кръвта. След инфекция нивата на слюнчените антитела се повишават в случаите, като са значително по-високи, отколкото преди инфекцията или при неинфектирани контроли. Тези резултати показват, че пробивните инфекции на SARS-CoV-2 повишават нивата на IgG антитела както в кръвта, така и в слюнката. Остава да се определи дали този тласък на специфични слюнчени антитела може да осигури имунна защита за бъдещи експозиции.

Както беше съобщено по-рано [8, 9], наблюдавахме, че нивата на специфични антитела в слюнката и кръвта корелират положително. Въпреки че не е анализирано в това проучване, подсилването на имунната система от инфекцията при субекти, ваксинирани с ваксини срещу цял вирус COVID-19, може също да повиши системните и слюнчените антитела срещу други SARS-CoV-2 протеини. Важно е да се отбележи, че повишаването на нивата на системните и слюнчените антитела след инфекция се наблюдава при субекти, получаващи различни ваксини, което предполага, че то е независимо от платформата на ваксината. Въпреки това, малкият брой субекти изключва по-нататъшен статистически анализ за тестване на потенциални асоциации между нивата на антитела, постигнати след инфекцията, и получените ваксини.

Ограниченията на това проучване включват малкия брой субекти в групите, липсата на информация за неутрализационните титри, клетъчните имунни отговори, вирусните варианти, участващи в инфекциите, и техните асоциации с достигнатите нива на антитела. Освен това, въпреки че слюнчените антитела не са били измервани от началото на проучването, нашите предварителни резултати показват, че четири месеца след третата доза, концентрациите на слюнчените антитела при субекти, заразени в различни времеви точки на ваксинацията, са по-високи, отколкото при неинфектирани ваксинирани субекти (непубликувани данни) .

Докато засилена неутрализираща активност срещу варианта омикрон беше демонстрирана след прилагане на трети дози [4], инфекции с този вирусен вариант след третите дози настъпиха [14], в съответствие с нашите резултати. Пробивните инфекции на SARS-CoV-2 бяха свързани с отслабващ имунитет. В нашата кохорта обаче инфекциите след третата доза се случиха въпреки високите системни нива на антитела (GMC: 1619 BAU/mL; 95 процента CI: 1085–2418). Тези резултати водят до преосмисляне на настоящите стратегии за ваксиниране, за да се анализира колко дози и типове ваксини са необходими за контролиране на вирусни инфекции чрез възникващи варианти и да се подпомогне разработването на нови кандидати за ваксина, насочени към тези варианти.

Вземането на слюнка е привлекателна алтернатива на кръвния тест, тъй като е неинвазивно и позволява самостоятелно вземане в домашни условия. Това е важно за проучвания при педиатрични популации или където не е възможно вземането на кръвни проби. Въпреки това, едно ограничение на откриването на специфични слюнчени антитела е, че техните нива са по-ниски, отколкото в серума. В този доклад показахме, че титрите на слюнчените антитела се повишават след пробив на SARS-CoV-2 инфекции. Следователно определянето на слюнчените антитела срещу SARS-CoV-2 може да бъде ценен инструмент в проучванията за разпространението на заболяването, за проследяване на ваксинирани лица и за подпомагане на стратегиите за ваксиниране срещу COVID-19, както в възрастни и педиатрични популации, особено в условия, където не може да се извърши вземане на кръвни проби.

5. Изводи

В обобщение, нашите резултати показаха, че комбинацията от инфекция със SARS-CoV-2 плюс ваксинация, независимо от момента на заразяване, води до рязко повишаване на нивата на антитела, което се отразява както в кръвта, така и в слюнченото отделение.

Авторски принос:

Концептуализация, MNB и PB; обща координация, MNB, MJP, FS, IK, RC и PB; колекция от проби от кръв/слюнка и клинични данни, MNB, MJP, FS, IK, NA и PB; определяне на концентрации на IgG анти-спайк антитела, MNB, MJP, NA и PB; обработка и анализ на данни, MNB, MMEdB, RC, SF и PB; писане - оригинална чернова, MNB, SF и PB; писане—преглед и редактиране, MNB, MJP, FS, IK, NA, RC, MMEdB, SF и PB Всички автори удостоверяват, че отговарят на критериите на ICMJE за авторство. Всички автори са прочели и са съгласни с публикуваната версия на ръкописа.

Финансиране:

Това изследване не получи външно финансиране.

Изявление на институционалния съвет за преглед:

Проучването е проведено от Декларацията от Хелзинки и одобрено от Комитета по институционална етика на Academia Nacional de Medicina (Aprob.: 2/21/CEIANM; 2 март 2021 г.).

Декларация за информирано съгласие:

Беше получено информирано съгласие от всички участници в проучването.

Декларация за наличност на данни:

Наборите от данни, генерирани по време и/или анализирани по време на настоящото проучване, са достъпни от съответния автор при разумно искане.

Благодарности:

Авторите благодарят на Фабиана Алберто, Сантяго Кастера, Барбара Гименес, Макарена Асенсио, Роберто Познер и Луис Кастило за сътрудничеството при вземането на кръв и Ана Коладо, Мария Виктория Рамос и Хуан Мануел Ортис Вилчински за помощта при обработката на пробите.

Конфликти на интереси:

Авторите декларират липса на конфликт на интереси.

Препратки

Сормани, депутат; Schiavetti, I.; Inglese, M.; Carmisciano, L.; Laroni, A.; Lapucci, C.; Висконти, В.; Serrati, C.; Gandoglia, I.; Тасинари, Т.; et al. Революционни инфекции със SARS-CoV-2 след иРНК ваксинация срещу COVID-19 при пациенти с МС на модифициращи заболяването терапии по време на вълните Делта и Омикрон в Италия. EBioMedicine 2022, 80, 104042. [CrossRef] [PubMed]

2. Ebinger, JE; Fert-Bober, J.; Принцев, И.; Wu, М.; Сън, Н.; Простко, JC; Frias, EC; Стюарт, JL; Van Eyk, JE; Braun, JG; et al. Отговори на антитела към иРНК ваксината BNT162b2 при лица, преди това заразени със SARS-CoV-2. Нац. Med. 2021, 27, 981–984. [CrossRef] [PubMed]

3. Роси, AH; Охеда, ДС; Varese, A.; Санчес, Л.; Ledesma, MMGL; Mazzitelli, I.; Юлия, АА; Rouco, SO; Паларес, ХМ; Наваро, GSC; et al. Ваксината Sputnik V предизвиква сероконверсия и неутрализиращ капацитет към SARS-CoV-2 след единична доза. Cell Rep. Med. 2021, 2, 100359. [CrossRef] [PubMed]

4. Стени, климатик; Sprouse, KR; Bowen, JE; Джоши, А.; Франко, Н.; Наваро, MJ; Stewart, C.; Камерън, Е.; McCallum, M.; Goecker, EA; et al. Пробивните инфекции на SARS-CoV-2 предизвикват мощни, широки и трайни реакции на неутрализиращи антитела. Cell 2022, 185, 872–880. [CrossRef] [PubMed]

5. Collier, AY; Браун, CM; Макмехан, Калифорния; Ю, Дж.; Liu, J.; Jacob-Dolan, C.; Chandrashekar, A.; Tierney, D.; Ansel, JL; Роу, М.; et al. Характеризиране на имунните отговори при напълно ваксинирани лица след пробив на инфекция с SARS-CoV-2 делта вариант. Sci. Превод Med. 2022, 14, eabn6150. [CrossRef] [PubMed]

6. Ишо, Б.; Абе, КТ; Zuo, М.; Джамал, AJ; Rathod, B.; Wang, JH; Li, Z.; Чао, Г.; Рохас, OL; Bang, YM; et al. Устойчивост на отговорите на антитела в серума и слюнката към пикови антигени на SARS-CoV-2 при пациенти с COVID-19. Sci. Immunol. 2020, 5, eabe5511. [CrossRef] [PubMed]

7. Пизанич, Н.; Рандад, PR; Кручински, К.; Manabe, YC; Томас, DL; Pekosz, A.; Klein, SL; Betenbaugh, MJ; Кларк, Вашингтон; Laeyendecker, O.; et al. Серология на COVID-19 в популационен мащаб: SARS-CoV-2-специфични отговори на антитела в слюнката. J. Clin. Microbiol. 2020, 59, e02204-20. [CrossRef] [PubMed]

8. Кетас, TJ; Chaturbhuj, D.; Портило, VMC; Франкомано, Е.; Голдън, Е.; Chandrasekhar, S.; Debnath, G.; Диас-Тапиа, Р.; Ясмин, А.; Крамер, КД; et al. Отговорите на антитела към SARS-CoV-2 иРНК ваксини се откриват в слюнката. Патоген. имунна. 2021, 6, 116–134. [CrossRef] [PubMed]

9. Хийли, К.; Пин, Е.; Чен, П.; Söderdahl, G.; Nowak, P.; Миелке, С.; Hansson, L.; Бергман, П.; Smith, CE; Люнгман, П.; et al. Слюнчените IgG към SARS-CoV-2 показват сероконверсия и корелират със серумната неутрализация при ваксинирани с mRNA имунокомпрометирани индивиди. Med 2022, 3, 137–153.e3. [CrossRef] [PubMed] 10. Световна здравна организация. Живи насоки за клинично лечение на COVID-19. Налично онлайн: https://www.who.int/ publications/i/item/WHO-2019-nCoV-clinical-2021-2 (достъп на 19 май 2022 г.).

11. Междуинституционален проект на Аржентина за геномика на SARS-CoV-2 (PAIS). Reportes de Trabajo. Налично онлайн: http://pais.qb. fcen.uba.ar/reports.php (достъп на 19 май 2022 г.).

12. Frerichs, RR; Htoon, MT; Eskes, N.; Lwin, S. Сравнение на слюнка и серум за наблюдение на ХИВ в развиващите се страни. Lancet 1992, 340, 1496–1499. [CrossRef] [PubMed]

13. Brandtzaeg, P. Секреторен имунитет със специално внимание към устната кухина. J. Oral. Microbiol. 2013, 5, 20401. [CrossRef] [PubMed]

14. Kuhlmann, C.; Mayer, CK; Claassen, M.; Мапонга, Т.; Бъргърс, Вашингтон; Keeton, R.; Riou, C.; Sutherland, AD; Сулиман, Т.; Shaw, ML; et al. Пробивни инфекции със SARS-CoV-2 omicron въпреки бустер дозата на иРНК ваксина. Lancet 2022, 399, 625–626. [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com