SARS-CoV-2-Специфичен имунен отговор и патогенезата на COVID-19 Част 2

4. Патогенни фактори на SARS-CoV-2 Преодоляване на IFN-отговора в началните етапи на вирусна инвазия

Отговорът на клетката към инфекция се инициира от вирусни PAMPs, които се разпознават от PRR, последвано от активиране на сигнални молекули надолу по веригата като адапторни протеини MAVS и MyD88, кинази TBK1, IKK, транскрипционни фактори IRF3, NF-κB, активаторен протеин 1 (AP -1) и други, което води до високо производство на IFN-I-III и провъзпалителен клетъчен стрес като цяло.

Това се нарича първично производство на IFN. Резултатът от първоначалното стимулиране на клетките от PRR е положителна обратна връзка под формата на интерферонов отговор. IFN-I-III активира сигнални пътища, включващи киназите Tyk2 (тирозин киназа 2) и Jak1 (Янус киназа 1), които са директно свързани с вътреклетъчните домени на два IFN-I (IFNAR1/IFNAR2) и IFN-III (IL{ {10}}R2/IFNLR1) вериги. По този начин комплексът ISGF3 транскрипционен фактор (STAT1-STAT2-IRF9) се активира и прониква в клетъчното ядро, активирайки ISG гените [148]. Скорошно проучване демонстрира наличието на STAT1-независими механизми на активиране на ISG промотор (чрез свързване към ISRE — интерферон-стимулиран отговорен елемент), чрез комплексите на транскрипционния фактор STAT2-IRF9 и STAT{{22} } STAT2-IRF9, които също са свързани с функцията на IFN рецепторите (IFN-R) [149].

В човешката имунна система тирозин киназите участват в множество физиологични процеси, свързани с имунитета. Например, в процеса на активиране на В клетките и Т клетките е необходимо активирането на тирозин киназите; в туморния имунитет, тирозин киназите също играят важна роля. В допълнение, тирозин киназите участват и в имунната активност на други клетки, като макрофаги, естествени клетки убийци, дендритни клетки и др. Следователно тирозин киназата играе жизненоважна роля в човешката имунна система и играе незаменима роля в поддържането на здраве на тялото и предотвратяване на заболявания. Не само това, но трябва да обърнем внимание и на подобряването на имунитета в ежедневието си. Това е толкова важно, колкото е. Cistanche може да повиши имунитета, тъй като Cistanche съдържа различни биологично активни компоненти, като полизахариди, две гъби и Huang Li. и т.н. Тези съставки могат да стимулират различни клетки на имунната система и да увеличат тяхната имунна активност.

Кликнете върху добавката Cistanche deserticola

Освен това, експресионните продукти на ISG (OAS, IFITM и други) защитават клетките от коронавирусна инфекция чрез разграждане на вирусна РНК и намаляване на проникването на вируса [150]. Освен това, IFN-IRs се експресират почти навсякъде, но IFN-III-R се открива само в клетки, които покриват епителната бариера [151].

Като цяло, както производството на IFN-I-III, така и последващото предаване на вторични сигнали от тях за развитието на антивирусен клетъчен стрес са критични за контролиране на развитието на ранния стадий на коронавирусната инфекция. Преодоляването на зависимите от IFN процеси на вродения имунитет е обща стратегия за вирусна инвазия и COVID-19 не е изключение. Инхибирането на тези процеси от своя страна е предпоставка за вирусна инвазия. Основните точки на инхибиране включват:

(1) Инхибиране на образуването и функцията на PRR, които разпознават SARS-CoV-2 РНК.

(A) Неструктурните протеини nsp14 (N-7-метилтрансфераза) и nsp16 (2-O0 -метилтрансфераза) -CoV могат да модифицират вирусна РНК, за да предотвратят разпознаването й от PRR и IFIT1 (интерферон-индуциран протеин с тетратрикопептидни повторения 1, който инхибира вирусната репликация и инициирането на транслацията) [152,153]. Факторът nsp16, във връзка с nsp10, метилира 50 краищата на вирусната иРНК, за да имитира иРНК на гостоприемника [154,155].

(B) Фактор nsp1 блокира няколко клетъчни протеини, включително антивирусни PRRs, от синтезиране върху рибозоми, докато N и M протеини се свързват с и инхибират RIG-I. (Таблица 2).

(2) Инхибиране на IRF3 активиране и транслокация в клетъчното ядро ​​или разцепване, което инициира производството на IFN-I-III. Много от протеините на SARS-CoV-2 (nsp1, nsp3, nsp5, nsp6, nsp9, nsp13, nsp14, nsp15, orf3b, orf6, orf9b, N и M) могат да блокират различни сигнални пътища, включително RLR /MAVS/TRAF3/(IKK и TBK1)/(IRF3, NF-κB)/ (Фигура 3).

(3) Инхибиране на синтеза на IFN върху рибозоми (nsp1, Таблица 2).

(4) Инхибиране на трансмембранния транспорт на IFN (nsp8, nsp9) (Таблица 2, Фигура 3).

(5) Инхибиране на IFNAR1–IFN-IR верига (orf3a), инхибиране на Tyk2 киназа, свързана с IFN-R (nsp1) (Таблица 2, Фигура 4) [156–220].

(6) Директно инхибиране на експресията на ISG чрез блокиране на активирането и транслокацията в ядрото на комплекса ISGF3, което инициира транскрипцията на ISG. Например, nsp1, nsp3, nsp6, nsp13, orf3a, orf6, orf7a, orf7b, orf8 и M (Таблица 2) имат патогенни способности за блокиране на няколко сигнални пътя, включително IFN-I-III/IFN-R (Tyk2, Jak1 )/ISGF3 (STAT1, STAT2, IRF9)/ISG/антивирусен отговор, клетъчен стрес (Фигура 4).

Фигура 4. Инхибиране на ключовите IFN-I-III сигнални пътища от SARS-CoV-2. Orf8 блокира прикрепването на комплекса ISGF3 към мястото на ISRE върху промоторите на гени за антивирусен отговор - ISG. Освен това Фигура 3 показва възможния инхибиторен ефект на автоантитела, които свързват IFN. Следователно наличието на неутрализиращи автоантитела срещу IFN-I е предиктор за критична COVID-19 пневмония [216–219]. IFN рецепторите и сигналните пътища за активиране на ISG гените са оцветени в червено, IFN рецепторите и сигналните пътища за активиране на ISG гените са оцветени в синьо и циан, а ISG генните продукти са оцветени в зелено. Стрелките сочат посоката на въздействието на действията на съответните молекулни структури.

Като цяло факторите на патогенност на SARS-CoV-2 могат да инхибират всички основни етапи на IFN защитата с висока степен на излишък поради както големия брой фактори, включени в това инхибиране, така и тяхната многофункционалност. Синтезът на интерферони (IFN) по време на вирусна инфекция е лавинообразен. В резултат на това нарушаването на всички фази на развитие на IFN отговора едновременно е ефективен многостранен механизъм, който потиска антивирусния отговор на гостоприемника синергично [176]. Сред 27–28 вирусни протеини, открити в SARS-CoV-2, се смята, че nsp1 [155] и orf6 [150] имат най-голямо въздействие както върху първичното производство на IFN-I-III, така и върху сигнализирането към ISG. Въпреки това, при SARS-CoV-2 инфекция, nsp13, nsp14, nsp15 и orf6 също е доказано, че са мощни антагонисти на интерферон [150]. По този начин е вероятно репертоарът на доминиращите IFN инхибитори да варира в зависимост от типа клетка и състоянието на функцията. Тези процеси работят заедно, за да позволят на SARS-CoV-2 да се възпроизвежда в различни видове клетки, като същевременно преодолява вродените и адаптивни антивирусни способности на имунитета.

Следователно, комплексът от фактори на патогенност на SARS-CoV-2 има за цел да предотврати формирането и прилагането на антивирусна активност на IFN-I-III [221]. В резултат на това генетичните дефекти в генерирането на IFN или наличието на автоантитела, които нарушават функцията на IFN, са очевидни рискови фактори за тежкото протичане на COVID-19 [222]. Потискането на активността на IFN-I-III в началото на заболяването е критично за вирусна инвазия, тъй като IFN-I-III има най-голяма антивирусна ефективност през това време. Свръхпроизводството на IFN може също да има вреден ефект в последните и по-тежки стадии на COVID-19, тъй като е замесено в патофизиологията на феномена на цитокинова буря и свързаното системно възпаление [4].

В резултат на това тежка форма на COVID-19 с развитие на ARDS и повишено ниво на провъзпалителни цитокини в плазмата, като IL-1, IL-6, TNF-, хемокини—CXCL10 (IP-10), CCL2 (MCP-1) ​​и CCL3 (MIP-1), се характеризира с ниски нива на IFN-I в кръвта на ранен етап и повишени Нива на IFN-I в късен стадий на COVID-19 [197]. Важно е да запомните, че IFN-λ1, който се произвежда поради активирането на RIGMDA-5, TLR3 рецепторите и RIG-I, има най-значимата защитна роля при инфекцията на респираторните епителни клетки със SARS-CoV{ {21}} [223]. Важно е да запомните, че IFN-λ1, който се произвежда поради активирането на RIG-I, MDA-5 и TLR3 рецепторите, има най-значимата защитна роля в началото на SARS-CoV{{29 }} инфекция на респираторни епителни клетки [223]. В сравнение с пациенти с по-лека форма на COVID-19, експресията на IFN-I и IFN-λ2 изглежда е много по-висока (особено в долните дихателни пътища) при пациенти с тежко протичане на заболяването [223] .

Тези открития подкрепят теорията, че IFNs имат двусмислена роля в дихателните пътища. Ефективното започване на производството на IFN в горните дихателни пътища може да доведе до по-бързо изчистване на вируса и вероятно да ограничи предаването на вируса към долните дихателни пътища. Когато обаче вирусът избяга от имунния контрол в горната дихателна система, генерирането на IFNs, които са значително подсилени в белите дробове, вероятно ще допринесе за цитокинова буря и увреждане на тъканите, което се случва по време на прогресията на COVID-19 до критичен етап. IFN произвежда най-слабия (най-слаб) ISG отговор в горния пример, но значително увеличава повърхностната експресия на ACE2, което е от решаващо значение за проникването на SARS-CoV-2 [224]. IFN-, секретиран главно от Т-хелперни клетки тип 1 (Th1), е ключов активатор на провъзпалителни макрофаги тип 1 (M1). Антивирусният имунен отговор на тези клетки е свързан с риска от фотогенни вещества, които увреждат техните тъкани [4].

В същото време IFN-I-III се произвежда основно от инфектирани с вирус клетки, докато IFN- се произвежда основно от лимфоцити, активирани от вторични имунни фактори, но неинфектирани от вируса. Следователно дисбалансът между активиращите и ограничаващите механизми на клетъчния стрес в имуноцитите, индуциран от SARS-CoV-2, допринася за нарушаването както на вродените, така и на адаптивните антивирусни отговори.

5. Дисфункция на адаптивния антивирусен отговор. Предполагаемата роля на автоимунния процес в патогенезата на COVID-19

5.1. Основните характеристики на развитието на имунния отговор и неговите дисфункции при COVID-19

Възможни варианти на стратегията, използвана от вирусите за избягване на факторите на имунния отговор, са скрининг за антигенни структури, индуциране на активиране на поликлонални лимфоцити, индуциране на автоимунен отговор, блокиране на взаимодействието между главния комплекс на хистосъвместимост (МНС) протеини върху антиген-представящи клетки (АРС) и Т-клетъчен рецептор (TCR), дисрегулация на цитокиновата мрежа, дисбаланс между отделните вектори на имунния отговор: i1 (Th1, макрофаги–M1, нормални клетки убийци–NK, цитотоксични Т-лимфоцити–CTL), i2 (Th2 , M2a, еозинофили, мастоцити), i3 (Th17, M2b, неутрофили), i-reg (Treg, M2c) [225–227]. Прилагането на тези стратегии може да доведе не само до увеличаване на вирусната инвазия, но и до развитие на вторични (бактериални и гъбични) инфекции и локално и системно увреждане на тъканите чрез варианти на автовъзпалителни и автоимунни реакции.

Установено е, че пет SARS-CoV-2 nbsp (nsp7, nsp8, nsp9, nsp12 и nsp13) и структурни протеини (S, E, M и N) включват запазени пептиди, чиято имуногенност се определя от способността им да се свързват към MHC-I/II протеини [228].

Доказано е, че RBD-специфичните антитела, идентифицирани при хора, възстановяващи се от COVID-19, предпазват от повторно заразяване със SARS-CoV-2 [229]. Пациенти, заразени със SARSCoV-2, от друга страна, показват ранна конверсия на антителогенезата от имуноглобулини от клас IgM в IgG и, в по-малка степен, IgA (7-14 дни след началото на симптомите) [225,229 ].

Доказано е също, че анти-S-протеиновите имуноглобулини, произведени за ваксини, играят защитна роля в превенцията и намаляването на критичните последици от COVID-19 [230,231]. Наличието на IgG антитела срещу S или N протеин е свързано със значително намаляване на риска от повторна инфекция със SARS-CoV-2 през следващите 6 месеца [232]. Като цяло в света са докладвани само няколко случая на повторно заразяване, което предполага дългосрочен защитен имунитет [233].

В Катар само 243 души (0.18 процента) от 133 266 лабораторно потвърдени случая на SARS-CoV-2 са имали поне един последващ положителен резултат от откриване на РНК вируса 45–129 дни след първоначална проверка на COVID-19 и клинични доказателства за повторно заразяване са установени само в 54 случая (22,2 процента) [234]. Междувременно няколко проучвания показват, че SARS-CoV-2 може да оцелее за дълги периоди при липса на антивирусен IgG и че възстановяване от COVID-19 може да настъпи при липса на антивирусни антитела [235].

Антитяло-зависимото усилване (ADE) е феномен, при който прикрепването към антитела не унищожава вируса, а по-скоро улеснява навлизането му в клетката, насърчавайки вирусната репродукция и вирулентност [225]. След прикрепване към вируса, антителата срещу S-протеина медиират ADE чрез свързване с FcR върху различни клетки в случай на MERS-CoV и SARS-CoV-1 [236,237]. Въпреки това някои изследователи предполагат, че ADE може да възникне при инфекция със SARS-CoV-2 [238–240].

Много SARS-CoV-2 протеини, включително naps, S, M, N и orf3a, могат да служат като източник на Ag за антиген-специфично представяне на CTL (MHC-I плюс Ag) [241]. В допълнение, SARS-CoV-2 инфекцията предизвиква развитие на Th1 чрез включването на MHC-II в APC [242,243], което е придружено от натрупване на i1-отговорни продукти в кръвта, като IFN- (първични производители–Th1), TNF- и неоптерин (продукти M1) [244]. SARS-CoV-2 инфектира алвеоларните макрофаги в белите дробове, като ги подтиква да произвеждат хемоатрактанти за Th1. След това Th1 клетките освобождават IFN-, който допълнително активира антивирусната и провъзпалителната активност на резидентните и набраните от моноцити макрофаги [245]. В резултат на това се развива положителна обратна връзка, което води до продължително алвеоларно възпаление.

Неадекватно високото активиране на M1 може да причини промени в зоната на възпаление на COVID-19 в белите дробове и червата [246]. Прекомерното потискане на производството на Th1 и IFN- е свързано, от друга страна, с неадекватно повишаване на i2-отговора при тежки случаи на COVID-19 и допълнителни причини за IL-6 и свръхпроизводството на IL-10 може да бъде открито [247,248]. При такива обстоятелства ниските нива на IFN- в кръвта са свързани с тежестта на курса на COVID-19 [249].

Лимфопенията, която е свързана с намалени количества CD8 плюс Т клетки, както и CD4 плюс Th и Treg клетки в кръвта, макар и в по-малка степен на намаляване на В клетките и NK клетките, е друг признак на имунологична дисфункция при COVID{ {2}} [225 250 251]. Освен това, тежестта на състоянието на пациента е свързана със степента на лимфопения [250,252]. Броят на неутрофилите при COVID-19, от друга страна, често се увеличава [253]. Тъй като заболяването се влошава, съотношението неутрофили/лимфоцити, което е характерно за COVID-19, се повишава [254,255]. Много остри вирусни инфекции причиняват преходна лимфопения, но тя обикновено преминава бързо [256,257]. Лимфопенията при COVID-19, от друга страна, може да бъде по-тежка или продължителна, отколкото при много други вирусни инфекции [248]. Следните са най-вероятните причини за лимфопения [251,258–260]:

• Миграция на клетките към огнището на възпалението;

• Директна инфекция на лимфоцити, експресиращи ACE2 и други SARS-CoV-2 рецептори, последвана от тяхната апоптоза или цитолиза;

• Апоптоза и пироптоза на хиперактивирани клетки, които не са инфектирани със SARS-CoV-2;

• Метаболитни и невроендокринни промени, причинени от вирусна инфекция, водят до изчерпване и нарушаване на регенерацията на лимфоидните клетки.

Независимо от това, продължителността на лимфопенията при COVID-19 (до няколко месеца след възстановяване) поставя под съмнение съществената роля на миграцията на лимфоцитите към възпалителния фокус и инфекцията на лимфоцитите като водещи причини за лимфопения.

Комбинираното повишаване на нивата на IFN- и TNF- играе уникална роля в апоптозата на лимфоцитите при синдрома на цитокинова буря [261]. И двата провъзпалителни цитокина са свързани с основните антивирусни вектори на имунния отговор i1 и TNF-, както и i3 [5]. Високите концентрации на тези цитокини, от друга страна, могат да доведат до недостатъчно активиране на имунните клетки, дисфункция и апоптоза. Пациентите с тежка форма на COVID-19 имат по-ниско съотношение Treg/Th17, което е свързано с високи нива на провъзпалителни цитокини и неутрофилия в кръвта [262]. Нивата на IL-17 и GM-CSF са повишени при пациенти с тежка форма на COVID-19 (i3 продукти). Освен това е доказано, че набирането на неутрофили, което се медиира от Th17 клетки, обяснява разрушаването на белодробната тъкан [263].

В тежки случаи високите стойности на цитокинемията под формата на феномен на цитокинова буря са признак на системно възпаление, което е критично за живота на пациентите, а в някои случаи и MAS-подобен синдром (синдром на активиране на макрофаги) [4]. Освен това, както беше споменато по-горе, повишеното активиране на Th1 и M1 може да увреди тъканите във възпалителните огнища. В резултат на това доказателствата за патогенетичната роля на IFN- при COVID-19 са противоречиви. Някои публикации посочват защитната роля на IFN- в антивирусната защита, както и ефикасността на IFN-препаратите при лечението на това състояние [264].

Други проучвания свързват повишените нива на IFN в кръвта с тежестта на симптомите на пациентите с COVID-19 [265], както и неефективността на IFN в антивирусната защита на епителните клетки на дихателните пътища и неговия потенциал да индуцира експресия на ACE2 върху чревния епител клетки [266]. Факторите i1 насърчават използването на вече заразени епителни клетки, но само слабо предотвратяват инфекцията им със SARS-CoV-2, което изглежда ограничава антивирусните ползи от отговора i1 при COVID-19.

По-долу са някои от механизмите, чрез които SARS-CoV-2 предизвиква имунологична дисфункция:

• Инхибиране на MHC-I в инфектирани клетки, което затруднява CTL да ги разпознае (orf8, Таблица 2);

• Скрининг на антигенни детерминанти на S-протеина чрез захари, за да се предотврати разпознаването на неговите антигенни места от антитела [75,76];

• Свързване на orf8 към IL-17 рецептора и неговото активиране върху имунокомпетентни клетки, което може да допринесе за имунен дисбаланс [201];

• Възможни дисфункции на APC, свързани с действието на SARS-CoV-2 S-протеина върху PRR, SR и други рецептори на тези клетки (Таблица 1);

• Нарушаване в имунокомпетентните клетки на баланса между различни сигнални пътища и механизми на клетъчен стрес от много фактори на патогенността на SARS-CoV-2.

Установено е, че антиген-специфичните Т-клетки при COVID-19 проявяват ранно диференцирани ефекторни фенотипове на паметта в началото на фазата на възстановяване [267]. Пациентите с тежък COVID-19 са имали значително по-висока честота, широчина (разнообразие от субпопулации) и големина на отговорите на Т-клетките на паметта, отколкото пациентите с умерено протичане на заболяването, като най-видните отговори са предизвикани от протеини S, M, N и orf3a [268, 269]. Седемнадесет години след избухването на SARS през 2003 г. хората, които са се възстановили от SARS (заболяване, причинено от SARS-CoV-1), имат дълготрайни Т-клетки на паметта, които реагират на SARS-CoV-1 N протеина. Тези Т клетки показват постоянна кръстосана реактивност с N-протеина SARS-CoV2 [269]. Понастоящем обаче ролята на Т-клетките на паметта за предотвратяване на инвазията на SARS-CoV-2 и усложненията на COVID-19 не е напълно разбрана.

Друг проблем при развитието на адаптивен имунен отговор при COVID-19 е потенциалът за развитие на автоимунен отговор.

5.2. Възможни причини за автоимунния и противовъзпалителния процес при COVID-19

Автовъзпалителен отговор в резултат на антиген-специфично активиране на компоненти на вроден имунитет или действие на автоантиген-специфични Т клетки и антитела, или комбинирана форма [270] може да причини увреждане на тъканите. Тези общи патогенетични модели на много инфекциозни процеси могат да се проявят при COVID-19 [243,271].

Автоимунният отговор, насочен срещу тъканите, е дамоклевият меч за високоорганизирани видове гръбначни животни и хора [272]. Организмите с адаптивен имунитет имат многоетапни бариери за започване и развитие на автоимунен отговор и автоимунен процес (автоимунно възпаление). Въпреки това, всички тези бариери могат да бъдат преодолени при наличие на генетична предразположеност към действието на различни задействащи онтогенетични и екологични фактори на автоимунитета [273–275].

Следните фактори играят решаваща роля в автоимунната агресия по време на инфекция [276–278]:

(1) Молекулярна мимикрия на вирусни протеини

(2) „Странично активиране“ – освобождаването на автоантигени от тъкан, увредена от вируси и възпаление.

(3) Нарушаване на биологичните бариери в имунно привилегированите органи (централна нервна система, око, тестиси, плацента), осигуряващи достъпност за адаптивен имунитет на потенциални автоантигени.

(4) Поликлонално активиране на лимфоцити в резултат на действието на суперантигени (SAg) или по други причини (може да се активират и потенциално автореактивни клонове на Т и В лимфоцити).

(5) „Разпространяване на епитоп“ – когато мишените на автоимунните отговори не остават фиксирани, но могат да бъдат разширени чрез включване на други епитопи на същия протеин или в други протеини в същата тъкан.

Важно е да запомните, че не всеки процес на активиране на поликлонални лимфоцити води до автоимунен отговор и не всеки автоимунен отговор води до увреждане на тъканите и развитие на автоимунен провъзпалителен процес, което не винаги води до развитие на формален (канонично) автоимунно заболяване [279].

Поради мимикрията на SARS-молекулярния CoV-2, вирусните и човешките протеини имат аналогични пептидни последователности и имунните отговори срещу SARS-CoV-2 са насочени към човешки протеини. В резултат на това структурните протеини S и E имат няколко области, хомоложни на човешките протеини [280]. Следователно, Е-протеинът може да играе роля в активирането на автоимунен отговор (след като вирусната частица е била разградена). Orf3a, orf7a, orf7b, orf8 и orf9b, неструктурни протеини на SARS-CoV-2, също могат да бъдат включени в този процес [280]. По-специално, молекулярна мимикрия беше разкрита между човешки SARS-CoV-2 и HSP протеини (60 и 90), което беше свързано със синдрома на Guillain-Barré и други автоимунни заболявания [281]. Струва си да се отбележи, че имунологичният отговор на COVID-19 (към HSP) може да увреди васкуларната ендотелна обвивка [282].

При COVID-19 понастоящем се предполага, че пътищата на суперантиген-зависима (Sag) имунна дисфункция също са замесени в автоимунни и автовъзпалителни процеси. Суперантигените (Sags) са мощни поликлонални лимфоцитни активатори, които са устойчиви на протеази и термична денатурация [283,284]. Основната патогенна активност на SAg е неспецифичното свързване към -веригата на TCR (по-рядко към -веригата) и едновременно с? MHC-II (по-рядко MHC-I) върху APC, което води до поликлонално активиране на Т клетки с TCR, включително потенциално автореактивни клонове [285] (Фигура 5).

Фигура 5. Индукция на клонален отговор на CD4 плюс Т лимфоцити към определени антигенни пептиди във връзка с MHC-II протеини към APC (A) и поликлонален отговор (B) в резултат на действието на суперантигени. MHC-II протеините са показани в синьо, антигените (Ag, SAg) са показани в червено, веригите на Т-клетъчния рецептор (TCR) са показани в светлозелено, TCR антиген-специфичните (хиперпроменливи) места са показани в тъмнозелено, и CD4 корецепторът е показан в жълто. Стрелките показват обозначенията на антиген и рецептор.

Суперантигените могат да активират до 20–25 процента от Т клетките, в сравнение само с 0,01 процента в класическия отговор и при значително по-високи концентрации на Ag от SAg [284,286]. Повечето SAgs изглежда имат общо място за свързване на MHC-II (наречено генерично място), което не се влияе от други Ags. Освен това, всеки SAg има предпочитание към специфични MHC алели, които служат като възможни генетични рискови фактори за автоимунни заболявания [286]. Активиращият ефект на SAg върху Т клетки и В лимфоцити (експресиращи МНС-II), както и вродени имунни клетки, може в крайна сметка да доведе до цитокинова буря и токсичен шок [284,287].

Наскоро се появиха данни, свързващи появата на мултисистемен възпалителен синдром при деца (MIS-C) с вероятните въздействия на SAg и появата на автовъзпалителен процес при COVID-19. Освен това MIS-C е забавена и тежка последица от SARS-CoV-2 инфекция, която засяга преди това здрави деца [288,289]. Той имитира синдрома на токсичен шок и определени симптоми на болестта на Кавазаки. Възрастните са били диагностицирани със сравнимо състояние (мултисистемен възпалителен синдром при възрастни, MIS-A) [290]. Хипотезите MIS-C и MIS-A [288–291] разглеждат патофизиологията на тези разстройства през призмата на автовъзпалението и автоимунитета. В този сценарий подобен на SAg мотив е разположен близо до мястото на разцепване S1/S2 на шиповия протеин на SARS-CoV-2 [291]. Зоната, съдържаща този мотив, има силен афинитет към V-домейните както на -, така и на -веригите на TCR и споделя структурни прилики със стафилококовия ентеротоксин В (SEB), един от най-мощните SAg [292,293]. SEB свързва не само MHC-II и TCR протеини, но и рецептори за контактно взаимодействие CD28 (на Т клетки) и B7 (на APC), които играят ключова роля в активирането на тези клетки, включително генерирането на провъзпалителни цитокини [294].

SARS-CoV-2 S-протеинът може да образува троен комплекс: S плюс TCR плюс MHC II, според in silico изчислителни модели [295]. Рядка мутация на S протеина (D839Y/N/E) от европейския щам на SARS-CoV-2 [295] може да засили взаимодействието на вируса с Т клетките. Хипервъзпалителната поликлонална пролиферация на Т-лимфоцити в MIS-C също е свързана с MHC-I, или по-специално, MHC-I алелите A02, B35 и C04 [296]. Пациентите с MIS-C са имали изкривен Т-клетъчен репертоар на паметта на TCR, автоимунен IgG, реактивен към ендотел и други тъкани, и хиперактивирани цитотоксични CD8 плюс Т клетки и NK клетки [297–299]. Като цяло MIS-C е сериозно, но рядко усложнение на COVID-19. Вторичната хемофагоцитна лимфохистиоцитоза е друга сериозна последица от COVID-19, свързана с поликлонално активиране на лимфоцити и анормално активиране на вродени имунни клетки (HLH). Често се проявява като MAS-подобен синдром, който може да бъде един от механизмите за развитие на цитокинова буря и системно възпаление, като и двете са животозастрашаващи [4].

It is worth remembering that systemic inflammation is a multifaceted, phase-specific process with hyperallergic and depressed manifestations [272,300]. As a result, a cytokine storm, if we define it as critical cytokine levels, should have quantitative characteristics that greatly exceed reference values, such as TNF-α concentration in blood plasma >200 pg/mL (при N 8 pg/mL) и концентрация на IL-6 в кръвна плазма > 1000 pg/mL (при N 5 pg/mL) [301]. По-ниските концентрации на цитокини, според нас, налагат приемането на интегрални критерии за оценка на системния възпалителен отговор и системното възпаление. Понастоящем няма критерии за количествена проверка, които да разграничат синдрома на цитокинова буря от некритичните форми на хиперцитокинемия [302]. Изглежда, че този сценарий позволява погрешното й етикетиране като „цитокинова буря“, което повече прилича на „буря в чаша вода“, „буря в чаша чай“ или „буря в чаша вода“ COVID{{8 }} [4].

Междувременно, процесите на активиране на поликлоналните лимфоцити и латентния автоимунен отговор могат да засегнат редица системи, включително имунологичната, невроендокринната, сърдечно-съдовата, белодробната, кожната и храносмилателната система [286,303]. Въпреки това, при наличието на допълнителни рискови фактори, същите тези процеси могат да доведат до развитие на класически автоимунни заболявания след COVID-19 [304–306].

Въпреки това шансовете за развитие на тези заболявания в резултат на пренасянето на COVID-19 са скромни. При COVID-19 некласическите симптоми на автоимунен отговор са по-разпространени. По този начин протеиновата мимикрия SARSCoV-2 на три човешки протеина, DAB1, AIFM и SURF1, намерени в комплекса преди Bötzinger (preBötC) на мозъчния ствол, може да допринесе за дихателна недостатъчност на COVID-19 [307 ]. Други автоантитела, често срещани при много автоимунни заболявания, като антинуклеарни антитела (ANA), антицитоплазмени неутрофилни антитела (ANCA) и антифосфолипидни антитела (APL), са открити при 45 процента от пациентите с COVID-19 [308]. Въпреки това, в повечето ситуации, патогенетичното значение на тези автоимунни фактори остава неясно.

Проблемът с „дълъг COVID“, известен още като „състояние след COVID-19, неуточнено“ (Международна класификация на болестите-10, МКБ-10), „след COVID{{4} } синдром“ и „пост-акутен COVID“ може да направи идентифицирането на скрити индикации за автоимунен отговор по-важно. Постоянна умора, анхедония, мускулна слабост, проблеми със съня, тревожност или дори депресия, затруднено концентриране, миалгия и артралгия и автономна дисфункция са всички симптоми на продължителен COVID [309–313]. При приблизително 20 процента от пациентите тези симптоми продължават 3–6 месеца или повече, след като са били излекувани от COVID-19. Продължителният COVID може да се открие и при пациенти с лека форма на COVID-19 [314]. В резултат на това, след тежък COVID-19 [311], продължителният COVID изисква специално внимание. Механизмите на дългата патогенеза на COVID все още не са известни. Увреждане на органи, поствирусен синдром, синдром след критична грижа и други фактори са постулирани като възможни причини. Като се има предвид имунопатогенезата на COVID-19, неговата роля в дългосрочната имунологична дисфункция, особено автоимунния отговор, изглежда е различна възможност.

В допълнение, нови доказателства сочат, че SARS-CoV-2 може да зарази централната нервна система и мозъчните клетки, особено микроваскуларните ендотелни клетки [315,316]. Хипоксията и цитокиновите бури, когато се комбинират с вирусна инвазия, могат да компрометират кръвно-мозъчната бариера (BBB) ​​и да причинят увреждане на мозъчната тъкан [306,307]. Смята се, че SARS-CoV-2 причинява необратими последствия в мозъка поради разграждане на BBB, включително деменция при предразположени хора [315]. Струва си да се отбележи, че разрушаването на BBB играе ключова роля в имунопатогенезата на автоимунни неврологични разстройства, тъй като този съдов интерфейс служи като вход за периферните имунни клетки и ефекторните молекули, за да достигнат имуно-привилегирован целеви орган [317–319].

6. Изводи

Въпреки мащабните санитарни и превантивни усилия, предприети през последните две години, пандемията от COVID-19 остава активна и оптимистичните прогнози за нейния край все още не се оправдават. Понастоящем няма научно потвърдена прогноза за бъдещото поведение на инфекцията. SARS-CoV-2 може да намали вирулентността си с относително благоприятен вариант и неговите потомствени щамове или видове ще изчезнат или, подобно на „настинките“–CoV (HCoV-OC43 и HCoV-HKU1), ще предизвикат епизоди на обичайни сезонни респираторни инфекции [320]. Въпреки това, поради уникалната биохимия на вируса, са възможни и по-малко положителни алтернативи за адаптиране на SARSCoV-2 към човешкото общество.

SARS-CoV-2 има високо ниво на генетична променливост, голям геном и голям протеом, всички от които са придружени от изразена полифункционалност на неговите протеини. В резултат на това SARS-CoV-2 може да зарази целевите клетки в горните дихателни пътища, епитела на алвеолите (главно тип 2 астроцити) и червата след първоначален контакт. SARS-CoV-2 също инхибира ранните защитни ефекти на тип I и III IFN и други вродени антивирусни защитни системи. SARS-CoV-2 допълнително причинява образуването на симпласти от заразени и здрави клетки и извънклетъчни везикули, съдържащи вируси, които му помагат да заобиколи биологичните бариери на епитела и да се разпространи в тялото. Тъй като S-протеинът на SARS-CoV-2 може да разпознае не само главния рецептор (ACE2) и неговите корецептори, но и други (алтернативни) рецептори, SARS-CoV-2 може потенциално да зарази голямо разнообразие от мишени клетки в тъканите на организма гостоприемник.

Подобно на много други остри вирусни инфекции, COVID-19 може, с прогресивен ход, да осъществи четири основни етапа на патогенеза:

(1) Инвазия и принудителна репликация на вируса в покривните тъкани, предимно в епитела на дихателните пътища и червата. Ключовите механизми на този етап са разпознаването на таргетните клетки от вируса чрез рецепторни структури и блокадата на първичния (ранен) IFN-I-III отговор.

(2) Индуцирана от вируса загуба на бариерните функции във фокуса на възпалението чрез дисрегулация на вродения и след това адаптивен имунен отговор, контролиран от факторите на патогенност. Селективното потискане на специфични антивирусни механизми, безразборното поликлонално активиране на лимфоцитите, развитието на възпаление на тазобедрената става според варианта на автовъзпалителен процес и в някои случаи латентен или дори клинично изявен автоимунен процес са фактори, които подпомагат вирусната експанзия по време на този период.

(3) Генерализация на вируса в организма, системни промени в имунния статус и други параметри на хомеостазата с висок риск от критични усложнения.

(4) Етап на дълготрайни последици от вирусна инфекция, свързани с дълготрайното персистиране на вируса в организма, последствията от първично (вирусно) и вторично (автогенно) увреждане на тъканите, включително възможно нарушаване на целостта на BBB ендотелна дисфункция, хиперкоагулация и персистиращи промени в имунния статус.

SARS-CoV-2 се характеризира с особено висока степен на генетична вариабилност, поради големия размер на генома и протеома, както и изразената полифункционалност на протеините. Високата вариабилност на шиповия протеин, по-специално, влияе върху възможността за инвазия на много различни типове клетки, включително алвеолатите, не само чрез главния рецептор (ACE2), но и чрез различни корецептори и алтернативни рецептори (Таблица 1). В резултат на това ефектите на SARS-CoV-2 S протеина върху PRR на имуноцитите (включително TLR), SR, IL-17 рецептора и други сензорни молекули могат да бъдат дисфункционални за имунната система, в резултат при тъканно увреждане и вирусна репликация в различни клетки.

Способността на S-протеина да индуцира образуването на клетъчни симпласти и да бъде скриниран от захари, потенциалът за развитие на феномена ADE и използването на извънклетъчни везикули от вируса може да са неговите механизми за защита срещу факторите на хуморален имунен отговор, включително тези, свързани с ваксини.

Почти всички SARS-CoV-2 протеини (Таблица 2) са многофункционални патогенни фактори, които действат върху различни механизми на антивирусния имунитет. Техният най-разпространен ефект обаче вероятно е свързан с блокадата на почти всички етапи на иницииране и прилагане на IFN отговора (фигури 3 и 4). Тези механизми позволяват на вируса ефективно да преодолее бариерните функции на покривните тъкани в началния период на заболяването и да допринесе за дисфункцията на имунния отговор, свързан с IFN- в по-късните етапи на инфекциозния процес. В допълнение, това обстоятелство намалява ефикасността на употребата на индуктори на синтеза на IFN като терапия на COVID-19

Друга особеност на факторите на патогенност на SARS-CoV-2 е способността му да действа върху почти всички основни процеси на развитие на провъзпалителен клетъчен стрес в различни типове клетки, включително образуването на инфламазоми, оксидативен стрес, реакцията на некодиране РНК, аутофагия, експресия на универсални транскрипционни фактори на клетъчния стрес (например NF-κB) и образуването на секреторен фенотип, свързан с цитокинови мрежи. Тези механизми предоставят на вируса допълнителна възможност да се репликира в различни клетки, да индуцира имунна дисфункция и да образува анормални модели на възпаление.

Вече няма съмнение, че COVID-19 може да развие автовъзпалителен и автоимунен процес, който може да доведе до усложнения като MAS-подобен синдром и MIS-C/MIS-A. Тези усложнения, заедно с други причини, допринасят за системни микроциркулаторни нарушения и други критични за живота прояви на системно възпаление. Следователно, всички основни фактори за появата на автоимунен отговор могат потенциално да се проявят в COVID-19, включително молекулярна мимикрия на много SARS-CoV-2 протеини, „активиране на наблюдател“, „Епитоп разпространение" (в условия на тъканна деструкция), нарушаване на биологичните бариери в имунно привилегировани органи, поликлонално активиране на лимфоцити и патологично активиране на APC (в резултат на действието на SAg).

Понастоящем цялостната оценка на тези механизми е едно от най-подходящите научни направления за изучаване на патогенезата не само на COVID-19, но и на други вирусни инфекции [320–324].

Специален проблем на разглежданата инфекция е феноменът „дълъг COVID“, свързан предимно с дълготрайни нарушения на централната нервна система, постоянни промени в имунната система (включително дълготрайна лимфопения) и усложнения в други органи. Вероятно ще видим по-пълна картина на патогенезата на „дългия COVID“ в резултат на по-нататъшни изследвания, включително изясняване на ролята на автоимунните и автовъзпалителните процеси, увредената BBB, вирусната персистенция и коморбидните съдови патологии.

Предупредителните признаци на COVID-19 са:

• Наличието, в някои случаи, на дългосрочно персистиране на SARS-CoV-2 в тялото при пациенти с имунен дефицит [324];

• Наличие, в около всеки пети случай, на дългосрочни последици, причинени от прехвърлената инфекция под формата на продължителен COVID;

• По-дълго (в сравнение със SARS-CoV-1 и MERS-CoV) задържане на SARS-CoV-2 РНК в биологични течности при пациенти с COVID-19 (до 1-2 месеца) [ 325], както и откриването на SARS-CoV-2 РНК при повече от един от десет пациенти с рецидив в рамките на 60 дни след възстановяване от първична инфекция [326];

• Наличието на клиника на COVID-19 в някои случаи на рецидив и поява на инфекция при ваксинирани пациенти, които първоначално не са имали клинични признаци на имунодефицитни състояния [327,328];

• Развитието на латентен и в някои случаи клинично значим автоимунен отговор на COVID-19;

• Потенциалната способност на вируса активно да преодолява факторите не само на вродения, но и на адаптивния имунен отговор

По този начин, в зависимост от характеристиките на конкретен щам на SARS-CoV-2, факторите на околната среда, наличието на съпътстващи патологии и състоянието на имунната система на тялото, динамиката на COVID-19 може спре в началните си етапи (включително субклинични варианти) или достигне крайните, критични етапи от живота на заболяването, свързано с множество системни нарушения на хомеостазата (Фигура 6).

Фигура 6. Етапи на патогенезата (патогенезата) на COVID-19. (1) Инфекция на клетките на покривната тъкан, преодоляване на зависими от IFN системи на клетъчна защита на вродения имунитет, блокада или хиперстимулация на сигналните пътища за клетъчен стрес и други последствия от клетъчен дистрес. (2) Дисфункция на адаптивния имунитет и канонични възпалителни процеси в зоната на инвазия, нарушаване на бариерната функция на фокуса на възпалението, дисфункция на увредения орган и генерализиране на вируса в тялото. (3) Нарастващи промени в хомеостазата на тялото, образуване на явления на системна промяна и развитие на системно възпаление. Пътищата на индукция на IFN и действието на IFN в инфектирани клетки са обозначени със сини стрелки. Други стрелки показват посоките, в които различни патогенетични процеси взаимодействат един с друг. Блоковете на генерирането на IFN и тяхното въздействие върху клетките, които генерират SARS-CoV-2 протеини, са показани в червени линии. Процесите, свързани с имунната дисфункция, са подчертани в сини кутии; автовъзпалителните процеси са подчертани в червено; фокусът на възпалителната дисфункция е подчертан в зелени кутии; тъканната дисфункция е подчертана в черни полета, а системното възпаление е подчертано в червени запълващи полета.

Авторски принос:

Концептуализация, EG и VC; писане – подготовка на оригинална чернова, EG и LS; писане–преглед и редакция, EG, AS, VC; придобиване на финансиране, AS Всички автори са прочели и са съгласни с публикуваната версия на ръкописа.

Финансиране:

Отчетеното проучване е финансирано от RFBR и NSFC, номер на проекта 21-51-55003 и отчасти от правителствения договор на Института по имунология и физиология.

Изявление на институционалния съвет за преглед:

Не е приложимо.

Декларация за информирано съгласие:

Не е приложимо.

Конфликти на интереси:

Авторите декларират липса на конфликт на интереси. Финансиращите нямат никаква роля в дизайна на проучването; при събирането, анализите или тълкуването на данни; в написването на ръкописа или в решението за публикуване на резултатите.

Препратки

1. Малик, YS; Sircar, S.; Бхат, С.; Шарун, К.; Дама, К.; Дадар, М.; Тивари, Р.; Chaicumpa, W. Нововъзникващ нов коронавирус (2019-nCoV) – текущ сценарий, еволюционна перспектива, базирана на анализ на генома и скорошни разработки. ветеринарен лекар Q. 2020, 40, 68–76. [CrossRef]

2. Дама, К.; Хан, С.; Тивари, Р.; Sircar, S.; Бхат, С.; Малик, YS; Сингх, КП; Chaicumpa, W.; Бонила-Алдана, Дания; Родригес Моралес, AJ Коронавирусна болест 2019–COVID-19. Clin. Microbiol. Rev. 2020, 33. [CrossRef] [PubMed]

3. Goh, GK-M.; Дънкър, Аляска; Фостър, JA; Uversky, VN Анализът на разстройството на Shell прогнозира по-голяма устойчивост на SARS-CoV-2 (COVID-19) извън тялото и в телесните течности. Microb. Патоген. 2020, 144, 104177. [CrossRef]

4. Гусев, Е.; Сарапулцев, А.; Ху, Д.; Черешнев, В. Проблеми на патогенезата и патогенетичната терапия на COVID-19 от гледна точка на общата теория на патологичните системи (Общи патологични процеси). Вътр. J. Mol. Sci. 2021, 22, 7582. [CrossRef] [PubMed]

5. Гусев, Е.; Соломатина, Л.; Журавлева, Й.; Сарапулцев, А. Патогенезата на крайната бъбречна недостатъчност от гледна точка на теорията на общите патологични процеси на възпалението. Вътр. J. Mol. Sci. 2021, 22, 11453. [CrossRef] [PubMed]

6. Рай, КР; Shrestha, P.; Янг, Б.; Чен, Й.; Лиу, С.; Мааруф, М.; Чен, Ж.-Л. Остра инфекция на вирусни патогени и тяхното вродено имунно избягване. Отпред. Microbiol. 2021 г.,12. [CrossRef]

7. Ху, Б.; Guo, H.; Джоу, П.; Ши, З.-Л. Характеристики на SARS-CoV-2 и COVID-19. Нац. Rev. Microbiol. 2021, 19, 141–154. [CrossRef]

8. Рехман, SU; Shafique, L.; Ихсан, А.; Liu, Q. Еволюционна траектория за появата на нов коронавирус SARS-CoV-2. Патогени 2020, 9, 240. [CrossRef]

9. Jiang, C.; Ли, X.; Ge, C.; Динг, Й.; Джан, Т.; Cao, S.; Meng, L.; Lu, S. Молекулярното откриване на SARS-CoV-2 е предизвикано от вариация на вируса и асимптоматична инфекция. J. Pharm. анален 2021. [CrossRef]

10. Чиламакури, Р.; Agarwal, S. COVID-19: Характеристики и терапия. Клетки 2021, 10, 206. [CrossRef]

11. Peng, Q.; Peng, R.; Юан, Б.; Zhao, J.; Уанг, М.; Уанг, X.; Wang, Q.; Sun, Y.; Фен, З.; Qi, J.; et al. Структурна и биохимична характеристика на nsp12-nsp7-nsp8 Core Polymerase Complex от SARS-CoV-2. Cell Rep. 2020, 31, 107774. [CrossRef] [PubMed]

12. Кумар, Р.; Verma, H.; Singhvi, N.; Sood, U.; Гупта, В.; Сингх, М.; Кумари, Р.; Хира, П.; Нагар, С.; Talwar, C.; et al. Сравнителният геномен анализ на бързо развиващия се SARS-CoV-2 разкрива мозаечен модел на филогеографско разпределение. mSystems 2020, 5, e00505-20. [CrossRef] [PubMed]

13. Michel, CJ; Mayer, C.; Poch, O.; Thompson, JD Характеризиране на спомагателни гени в коронавирусни геноми. Virol. J. 2020, 17, 131. [CrossRef] [PubMed]

14. Горхали, Р.; Koirala, P.; Rijal, S.; Mainali, A.; Барал, А.; Bhattarai, HK Структура и функция на основните SARS-CoV-2 и SARS-CoV протеини. Биоинформ. Biol. Прозрения 2021, 15, 11779322211025876. [CrossRef]

15. Джан, К.; Xiang, R.; Huo, S.; Zhou, Y.; Jiang, S.; Wang, Q.; Ю, Ф. Молекулярен механизъм на взаимодействие между SARS-CoV-2 и клетки гостоприемници и интервенционална терапия. Сигнален трансдукт. Мишена. Там. 2021, 6, 233. [CrossRef]

16. Хасан, SS; Атриш, Д.; Ghosh, S.; Choudhury, PP; Уверски, VN; Алджабали, АА; Лундстрьом, К.; Ухал, BD; Rezaei, N.; Сейран, М.; et al. Забележителна хомология на последователността на протеина ORF10 интроспектира архитектурата на SARS-CoV-2. Вътр. J. Biol. Macromol. 2021, 181, 801–809. [CrossRef]

17. Лю, Т.; Jia, P.; Fang, B.; Zhao, Z. Диференциална експресия на вирусни транскрипти от едноклетъчно РНК секвениране на пациенти с умерена и тежка форма на COVID-19 и нейните последици за тежестта на случая. Отпред. Microbiol. 2020, 11, 603509. [CrossRef]

18. Мена, ЕЛ; Донахю, Си Джей; Vaites, LP; Li, J.; Рона, Г.; O'Leary, C.; Lignitto, L.; Миватани-Минтер, Б.; Paulo, JA; Dhabaria, A.; et al. Комплексът ORF10–Cullin-2–ZYG11B не е необходим за инфекция със SARS-CoV-2. Proc. Natl. акад. Sci. САЩ 2021, 118, e2023157118. [CrossRef]

19. Пансер, К.; Милевска, А.; Owczarek, K.; Дабровска, А.; Ковалски, М.; Łabaj, PP; Браницки, В.; Санак, М.; Pyrc, K. SARS-CoV-2 ORF10 не е съществен in vitro или in vivo при хора. PLoS Pathog. 2020, 16, e1008959. [CrossRef]

20. Гордън, Делавер; Jang, MG; Bouhaddou, М.; Krogan, NJ A SARS-CoV-2-Карта на взаимодействието човешки протеин-протеин разкрива лекарствени цели и потенциално пренасочване на лекарството. bioXriv 2020. [CrossRef]

21. Lam, J.-Y.; Yuen, C.-K.; Ip, JD; Wong, W.-M.; До, КК-В.; Юен, К.-Й.; Кок, К.-Х. Загуба на orf3b в циркулиращите щамове SARS-CoV-2. Emerg. Микробите заразяват. 2020, 9, 2685–2696. [CrossRef] [PubMed]

22. Cui, J.; Li, F.; Ши, З.-Л. Произход и еволюция на патогенните коронавируси. Нац. Rev. Microbiol. 2019, 17, 181–192. [CrossRef] [PubMed]

23. Aldaais, EA; Yegnaswamy, S.; Албахрани, Ф.; Алсуаикет, Ф.; Alramadan, S. Последователност и структурен анализ на COVID-19 E и M протеини с MERS вирус E и M протеини – сравнително проучване. Biochem. Biophys. Rep. 2021, 26, 101023. [CrossRef] [PubMed]

24. Бакшанде, Б.; Jahanafrooz, Z.; Abbasi, A.; Голи, MB; Садеги, М.; Mottaqi, MS; Zamani, M. Мутации в SARS-CoV-2; Последици в структурата, функцията и патогенността на вируса. Microb. Патоген. 2021, 154, 104831. [CrossRef] [PubMed]

25. Кампорота, Л.; Chiumello, D.; Бусана, М.; Gattinoni, L.; Marini, JJ Патофизиология на COVID-19-асоциирания остър респираторен дистрес синдром. Lancet Respir. Med. 2020, 9, 1201–1208. [CrossRef]

26. Асакура, Х.; Ogawa, H. COVID-19-свързана коагулопатия и дисеминирана вътресъдова коагулация. Вътр. J. Hematol. 2020, 113, 45–57. [CrossRef]

27. Петерсен, Е.; Купманс, М.; Върви, У.; Хамер, DH; Петросило, Н.; Кастели, Ф.; Storgaard, M.; Ал Халили, С.; Симонсен, Л. Сравняване на SARS-CoV-2 със SARS-CoV и грипни пандемии. Lancet Infect. дис. 2020, 20, e238–e244. [CrossRef]

28. Ву, Ф.; Джао, С.; Ю, Б.; Chen, Y.-M.; Wang, W.; Песен, З.-Г.; Hu, Y.; Тао, Z.-W.; Tian, ​​J.-H.; Pei, Y.-Y.; et al. Нов коронавирус, свързан с човешки респираторни заболявания в Китай. Nature 2020, 579, 265–269. [CrossRef]

29. Хасан, SS; Capstick, T.; Ахмед, Р.; Коу, CS; Mazhar, F.; Търговец, HA; Zaidi, STR Смъртност при пациенти с COVID-19 със синдром на остър респираторен дистрес и кортикостероиди използва систематичен преглед и мета-анализ. Експерт Rev. Respir. Med. 2020, 14, 1149–1163. [CrossRef]

30. Актьор, Т.; Uddin, N.; Das, J.; Ахтер, А.; Choudhury, TR; Ким, С. Еволюция на тежкия остър респираторен синдром коронавирус 2 (SARS-CoV-2) като коронавирусна болест 2019 (COVID-19) пандемия: Глобална спешна здравна ситуация. Sci. Total Environ. 2020, 730, 138996. [CrossRef]

31. Shoaib, MH; Ахмед, FR; Сикандар, М.; Юсуф, RI; Saleem, MT Пътуване от SARS-CoV-2 до COVID-19 и след това: Цялостен поглед върху епидемиологията, диагнозата, патогенезата и преглед на напредъка в терапевтичното му управление. Отпред. Pharmacol. 2021, 12, 576448. [CrossRef]

32. Окамото, М.; Tsukamoto, H.; Kouwaki, T.; Сея, Т.; Oshiumi, H. Разпознаване на вирусна РНК от рецептори за разпознаване на образи при индукция на вроден имунитет и прекомерно възпаление по време на респираторни вирусни инфекции. Вирусен имунол. 2017, 30, 408–420. [CrossRef] [PubMed]

33. Прабхудас, MR; Болдуин, CL; Bollyky, PL; Bowdish, DME; Drickamer, K.; Febbraio, М.; Herz, J.; Кобзик, Л.; Krieger, M.; Loike, J.; et al. Консенсусна окончателна класификация на рецепторите за почистване и тяхната роля в здравето и болестите. J. Immunol. 2017, 198, 3775–3789. [CrossRef]

34. Гусев, Е.Ю.; Зотова, Н.В.; Журавлева, Я.А.; Черешнев, В. Физиологична и патогенна роля на рецепторите за почистване при хора. Med Immunol. 2020, 22, 7–48. [CrossRef]

35. Wei, C.; Уан, Л.; Ян, Q.; Уанг, X.; Джан, Дж.; Янг, X.; Джан, Й.; Фен, С.; Ли, Д.; Deng, Y.; et al. HDL-рецептор B тип 1 улеснява навлизането на SARS-CoV-2. Нац. Metab. 2020, 2, 1391–1400. [CrossRef] [PubMed]

36. Чен, X.; Лиу, С.; Горая, МУ; Мааруф, М.; Хуанг, С.; Чен, Ж.-Л. Имунен отговор на гостоприемника към инфекция с вируса на грип А. Отпред. Immunol. 2018, 9, 320. [CrossRef]

37. Ономото, К.; Ногучи, К.; Yoneyama, M. Регулиране на RIG-I-подобно рецептор-медиирано сигнализиране: Взаимодействие между гостоприемник и вирусни фактори. клетка. Mol. Immunol. 2021, 18, 539–555. [CrossRef]

38. Au-Yeung, N.; Мандхана, Р.; Horvath, CM Транскрипционна регулация от STAT1 и STAT2 в пътя на интерферона JAK-STAT. JAK-STAT 2013, 2, e23931. [CrossRef]

39. Hilleman, MR Стратегии и механизми за оцеляване на гостоприемник и патоген при остри и персистиращи вирусни инфекции. Proc. Natl. акад. Sci. САЩ 2004, 101, 14560–14566. [CrossRef]

40. Ся, Х.; Cao, Z.; Xie, X.; Джан, X.; Чен, JY-C.; Wang, H.; Менахерия, В.Д.; Rajsbaum, R.; Shi, P.-Y. Избягване на интерферон тип I от SARS-CoV-2. Cell Rep. 2020, 33, 108234. [CrossRef]

41. Ренър, К.; Schwittay, T.; Chaabane, S.; Gottschling, J.; Müller, C.; Tiefenböck, C.; Salewski, J.-N.; Уинтър, Ф.; Buchtler, S.; Балам, С.; et al. Тежката Т-клетъчна хипореактивност при вентилирани пациенти с COVID-19 корелира с продължителна персистенция на вируса и лоши резултати. Нац. Общ. 2021, 12, 3006. [CrossRef] [PubMed]

42. Huang, S.-W.; Wang, S.-F. Свързани с навлизането SARS-CoV-2 вирусни и генетични вариации на гостоприемника: Последици върху тежестта на COVID-19, имунното избягване и инфекциозността. Вътр. J. Mol. Sci. 2021, 22, 3060. [CrossRef] [PubMed]

43. Сантакроче, Л.; Харитос, IA; Carretta, DM; De Nitto, E.; Lovero, R. Човешките коронавируси (HCoV) и молекулярните механизми на SARS-CoV-2 инфекция. Клин. Wochenschr. 2020, 99, 93–106. [CrossRef] [PubMed]

44. Hadfield, J.; Megill, C.; Бел, SM; Huddleston, J.; Потър, Б.; Callender, C.; Сагуленко, П.; Бедфорд, Т.; Neher, RA Nextstrain: Проследяване в реално време на еволюцията на патогена. Биоинформатика 2018, 34, 4121–4123. [CrossRef]

45. Карим, SSA; Карим, QA Omicron SARS-CoV-2 вариант: Нова глава в пандемията COVID-19. Lancet 2021, 398, 2126–2128. [CrossRef]

46. ​​Национален център по имунизации и респираторни заболявания (НЦИРБ), Секция по вирусни заболявания. Кратка научна информация: Вариант на Omicron (B.1.1.529). В CDC COVID-19 Science Briefs; Центрове за контрол и превенция на заболяванията (САЩ): Атланта, Джорджия, САЩ, 2020 г.

47. Кандил, М.; Мохамед, MEM; El-Lateef, HMA; Венугопала, КН; El-Beltagi, HS Omicron вариантна еволюция на генома и филогенетика. J. Med. Virol. 2021. [CrossRef]

48. Дхаван, М.; Приянка, OPC Omicron SARS-CoV-2 вариант: Причини за появата и извлечени поуки-Кореспонденция. Вътр. J. Surg. 2021, 97, 106198. [CrossRef]

49. Del Rio, C.; Омер, SB; Малани, П. Н. Зимата на Омикрон — Развиващата се пандемия от COVID-19. JAMA 2022, 327, 319. [CrossRef]

50. Ваксини Burki, вариант TK Omicron и бустер COVID-19. Lancet Respir. Med. 2021, 10, E17. [CrossRef]

51. Уанг, X.; Пауъл, Калифорния Как да преведем знанията за COVID-19 в превенцията на вариантите на Omicron. Clin. Превод Med. 2021, 11, e680. [CrossRef]

52. Torjesen, I. COVID-19: Омикрон може да е по-преносим от други варианти и частично резистентен на съществуващите ваксини, опасяват се учените. BMJ 2021, 375, n2943. [CrossRef] [PubMed]

53. Дайър, О. COVID-19: Омикрон причинява повече инфекции, но по-малко хоспитализирани от Делта, показват данните от Южна Африка. BMJ 2021, 375, n3104. [CrossRef] [PubMed] 54. Кристи, Б. COVID-19: Ранните проучвания дават надежда, че омикрон е по-лек от другите варианти. BMJ 2021, 375, n3144. [CrossRef] [PubMed]

55. Сейед Алинаги, С.; Мирзапур, П.; Дадрас, О.; Pashaei, Z.; Карими, А.; MohsseniPour, M.; Солейманзаде, М.; Barzegary, A.; Afsahi, AM; Vahedi, F.; et al. Характеризиране на различните варианти на SARS-CoV-2 и свързаните с тях заболеваемост и смъртност: систематичен преглед. Евро. J. Med Res. 2021, 26, 51. [CrossRef] [PubMed]

56. Угурел, О.М.; Ата, О.; Turgut-Balik, D. Актуализиран анализ на вариациите в генома на SARS-CoV-2. турчин. J. Biol. 2020 г., 44, 157–167. [CrossRef] [PubMed]

57. Харви, WT; Карабели, AM; Джаксън, Б.; Гупта, РК; Thomson, EC; Харисън, ЕМ; Ludden, C.; Рийв, Р.; Rambaut, A.; COVID-19 Genomics UK (COG-UK) консорциум; et al. Варианти на SARS-CoV-2, пикови мутации и имунно бягство. Нац. Rev. Microbiol. 2021, 19, 409–424. [CrossRef]

58. Чен, Дж.; Уанг, Р.; Уанг, М.; Wei, G.-W. Мутациите засилват SARS-CoV-2 инфекциозността. J. Mol. Biol. 2020, 432, 5212–5226. [CrossRef]

59. Li, F. Структура, функция и еволюция на коронавирусните шипове протеини. Annu. Вирол. 2016, 3, 237–261. [CrossRef]

60. Харисън, AG; Лин, Т.; Wang, P. Механизми на предаване и патогенеза на SARS-CoV-2. Тенденции Immunol. 2020 г., 41, 1100–1115. [CrossRef]

61. Simões e Silva, AC; Силвейра, КД; Ферейра, AJ; Teixeira, MM ACE2, ангиотензин-(1-7) и Mas рецепторна ос при възпаление и фиброза. бр. J. Pharmacol. 2013, 169, 477–492. [CrossRef]

62. Куерво, Нова Зеландия; Grandvaux, N. ACE2: Доказателства за ролята на входен рецептор за SARS-CoV-2 и последици при съпътстващи заболявания. eLife 2020, 9, e61390. [CrossRef] [PubMed] 63. Master, SF; Jufri, NF; Ибрахим, FW; Raub, SHA Класически и алтернативни рецептори за SARS-CoV-2 терапевтична стратегия. Rev. Med Virol. 2020, 31, 1–9. [CrossRef] [PubMed]

64. Джи, Х.-Л.; Джао, Р.; Маталон, С.; Matthay, MA Повишен плазмин(оген) като често срещан рисков фактор за чувствителност към COVID-19. Physiol. Rev. 2020, 100, 1065–1075. [CrossRef]

65. Евънс, Дж.П.; Liu, S.-L. Ролята на факторите на гостоприемника при навлизането на SARS-CoV-2. J. Biol. Chem. 2021, 297, 100847. [CrossRef] [PubMed]

66. Wrapp, D.; Wang, N.; Корбет, Канзас; Голдсмит, JA; Hsieh, C.-L.; Абиона, О.; Греъм, BS; McLellan, JS Cryo-EM структура на пика 2019-nCoV в предварителната конформация. Наука 2020, 367, 1260–1263. [CrossRef] [PubMed]

67. Хатмал, ММ; Alshaer, W.; Ал-Хатамлех, MAI; Хатмал, М.; Смади, О.; Таха, Мисури; Oweida, AJ; Boer, JC; Мохамуд, Р.; Plebanski, M. Цялостно структурно и молекулярно сравнение на шипови протеини на SARS-CoV-2, SARS-CoV и MERS-CoV и техните взаимодействия с ACE2. Клетки 2020, 9, 2638. [CrossRef]

68. Симънс, Г.; Рийвс, JD; Rennekamp, ​​A.; Amberg, SM; Piefer, AJ; Бейтс, П. Характеризиране на свързан с тежък остър респираторен синдром коронавирус (SARS-CoV) пик, медииран от гликопротеин вирусно навлизане. Proc. Natl. акад. Sci. САЩ 2004, 101, 4240–4245. [CrossRef]

69. Прабхакара, К.; Годбол, Р.; Сил, П.; Джахнави, С.; Gulzar, S.-E.; ван Зантен, TS; Шет, Д.; Субхаш, Н.; Чандра, А.; Шиварадж, А.; et al. Стратегии за насочване към навлизането и инфекцията на SARS-CoV-2, като се използват двойни механизми на инхибиране от инхибитори на подкисляването. PLOS Pathog. 2021, 17, e1009706. [CrossRef]

70. Shang, C.; Джуанг, X.; Джан, Х.; Li, Y.; Zhu, Y.; Lu, J.; Ge, C.; Cong, J.; Ли, Т.; Тиан, М.; et al. Инхибиторите на ендозомалното подкисляване потискат репликацията на SARS-CoV-2 и облекчават вирусната пневмония при hACE2 трансгенни мишки. Virol. J. 2021, 18, 46. [CrossRef]

71. Ган, HH; Туадъл, А.; Marchand, B.; Gunsalus, KC Структурно моделиране на SARS-CoV-2 Spike/Human ACE2 Complex Interface може да идентифицира варианти с висок афинитет, свързани с повишена трансмисивност. J. Mol. Biol. 2021, 433, 167051. [CrossRef]

72. Оу, Дж.; Джоу, З.; Дай, Р.; Джан, Дж.; Джао, С.; Wu, X.; Lan, W.; Ren, Y.; Cui, L.; Lan, Q.; et al. V367F мутация в SARS-CoV-2 Spike RBD, възникваща по време на ранната фаза на предаване, подобрява вирусната инфекциозност чрез повишен афинитет на свързване с човешки ACE2 рецептор. J. Virol. 2021, 95, JVI0061721. [CrossRef] [PubMed]

73. Weisblum, Y.; Schmidt, F.; Джан, Ф.; DaSilva, J.; Постън, Д.; Лоренци, JC; Muecksch, F.; Рутковска, М.; Hoffmann, H.-H.; Михайлидис, Е.; et al. Бягство от неутрализиращи антитела от SARS-CoV-2 шипове протеинови варианти. eLife 2020, 9, e61312. [CrossRef] [PubMed]

74. Джън, Б.; Юан, М.; Ма, Q.; Wang, S.; Тан, Й.; Xu, Y.; Йе, Дж.; Гао, Й.; Слънце, X.; Янг, З.; et al. Пейзажът на SARS-CoV-2 шипове клетки, взаимодействащи с протеини в човешки тъкани. Вътр. Имунофармакол. 2021, 95, 107567. [CrossRef] [PubMed]

75. Локханде, KB; Апте, GR; Шривастава, А.; Сингх, А.; Пал, JK; Swamy, KV; Gupta, RK Отчитане на взаимодействията между въглехидрат-свързващи агенти и N-свързани гликани на шиповия гликопротеин на SARS-CoV-2 с помощта на молекулярно докинг и симулационни изследвания. J. Biomol. Структура. дин. 2020, 1–19. [CrossRef]

76. Верма, Дж.; Subbarao, N. Сравнително изследване на човешки бетакоронавирусни шипове протеини: структура, функция и терапия. Арх. Virol. 2021, 166, 697–714. [CrossRef] [PubMed]

77. Mycroft-West, CJ; Су, Д.; Пагани, И.; Ръд, TR; Ели, С.; Ганди, NS; Guimond, SE; Милър, GJ; Менегети, MCZ; Nader, HB; et al. Хепаринът инхибира клетъчната инвазия от SARS-CoV-2: структурна зависимост на взаимодействието на Spike S1 рецептор-свързващ домейн с хепарин. Thromb. Хемост. 2020, 120, 1700–1715. [CrossRef]

78. Ким, С.-Х. Еволюционна адаптация на SARS-CoV-2 към навлизане на гостоприемника и разпознаване на рецепторното О-ацетил сиалиране при взаимодействието вирус-гостоприемник. Вътр. J. Mol. Sci. 2020, 21, 4549. [CrossRef]

79. Clausen, TM; Сандовал, DR; Spliid, CB; Pihl, J.; Perrett, HR; Художник, CD; Нараянан, А.; Majowicz, SA; Kwong, EM; McVicar, RN; et al. SARS-CoV-2 инфекцията зависи от клетъчния хепаран сулфат и ACE2. Cell 2020, 183, 1043–1057.e15. [CrossRef]

80. Каньо, В.; Целижка, Е.Д.; Джоунс, ST; Tapparel, C. Хепаран сулфатни протеогликани и вирусно прикрепване: истински рецептори или пристрастие към адаптацията? Вируси 2019, 11, 596. [CrossRef]

81. Сейран, М.; Такаяма, К.; Уверски, VN; Лундстрьом, К.; Palù, G.; Шерчан, SP; Атриш, Д.; Rezaei, N.; Алджабали, ААА; Ghosh, S.; et al. Структурната основа на ускореното навлизане в клетката гостоприемник от SARS-CoV-2†. FEBS J. 2020, 288, 5010–5020. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com