Коронавирус 2 при тежък остър респираторен синдром (SARS-CoV-2) Естествено придобит имунитет срещу индуциран от ваксина имунитет, повторни инфекции срещу пробивни инфекции: ретроспективно кохортно проучване

Заден план.

Отслабването на защитата срещу инфекция с тежък остър респираторен синдром коронавирус 2 (SARS-CoV-2), осигурена от 2 дози от ваксината BNT162b2, започва малко след ваксинацията и става значителна в рамките на 4 месеца. С това влиянието на предишна инфекция върху повторното заразяване със SARS-CoV-2 е неясно. Ето защо, ние изследвахме дългосрочната защита на естествено придобития имунитет (защита, предоставена от предишна инфекция) в сравнение с имунитета, предизвикан от ваксина.

Дългосрочният защитен ефект на имунитета означава, че когато човешката имунна система генерира имунен отговор към определено заболяване или патоген, тоест може да го разпознае и атакува, имунната система ще напусне съответните клетки на имунната памет след този отговор. Тези клетки на имунната памет могат да оцелеят в тялото дълго време, готови да атакуват отново същия патоген по всяко време. Когато човек отново бъде изложен на патогена, имунната система веднага ще започне имунен отговор, за да изчисти бързо патогена.

По този начин тялото придобива дълготрайна имунна защита срещу болестта или патогена, като по този начин се избягва повторно заразяване. От тази гледна точка обикновено трябва да подобрим и имунитета си. Установено е в записите, че Cistanche има функцията да подобрява имунитета, тъй като полизахаридите на Cistanche могат да регулират имунната система, да активират имунните клетки на тялото и да засилят фагоцитозата на макрофагите. Подобряват способността на цитотоксичните Т-лимфоцити да убиват раковите клетки, като по този начин повишават имунитета.

Щракнете, за да научите прах от екстракт от Cistanche tubulosa

Методи.

Ретроспективно обсервационно проучване на 124 500 лица сравнява 2 групи: (1) SARS-CoV-2-нелекувани индивиди, които са получили 2-дозов режим на BioNTech/Pfizer иРНК BNT162b2 ваксина и ( 2) предишни заразени лица, които не са били ваксинирани. Бяха приложени два многовариантни логистични регресионни модела, оценяващи четири резултата, свързани със SARS-CoV-2-—инфекция, симптоматично заболяване (коронавирусна болест 2019 [COVID-19]), хоспитализация и смърт—между 1 юни и 14 август 2021 г., когато вариантът Делта беше доминиращ в Израел.

Резултати.

Ваксините срещу SARS-CoV-2-не са имали 1306-пъти (95 процента доверителен интервал [CI], 8.08–21.11) повишен риск от внезапна инфекция с Делта варианта в сравнение с неваксинирани лица с предишна инфекция когато първото събитие (инфекция или ваксинация) е настъпило през януари и февруари 2021 г. Повишеният риск е значителен и за симптоматично заболяване. Когато се позволи инфекцията да настъпи по всяко време между март 2020 г. и февруари 2021 г., бяха демонстрирани доказателства за отслабване на естествено придобития имунитет, въпреки че нелекувани с SARS-CoV-2 ваксини все още имаха 596-кратно (95 процента) CI: 4,85–7,33) повишен риск от внезапна инфекция и 713-пъти (95 процента CI: 5,51–9,21) повишен риск от симптоматично заболяване.

Изводи.

Естествено придобитият имунитет предоставя по-силна защита срещу инфекции и симптоматични заболявания, причинени от Делта варианта на SARS-CoV-2, в сравнение с имунитета, предизвикан от ваксина с доза BNT162b2 2-.

Ключови думи.

COVID-19; SARS-CoV-2}}; ваксинация; естествено придобит имунитет; имунитет, предизвикан от ваксина.

Тежките жертви, които инфекцията с тежък остър респираторен синдром коронавирус 2 (SARS-CoV-2) нанесе върху глобалните здравни и здравни ресурси, създадоха спешна необходимост да се оцени коя част от населението е защитена срещу коронавирусната болест 2019 (COVID{ {4}}) в даден момент, за да зададете политики за здравеопазване, като блокиране и да оцените възможността за колективен имунитет.

Въпреки че нивата на антителата могат да бъдат полезни за оценка на краткосрочната защита на популационно ниво, към днешна дата все още няма консенсус относно базирано на доказателства, дългосрочно измерване за оценка на имунния корелат на защита [1]. Тази липса на корелация на защита доведе до различни подходи по отношение на разпределението на ресурсите за ваксини, като например необходимостта от прилагане на ваксина при възстановени пациенти.

С това се появиха доказателства за отслабване на предизвикания от ваксината имунитет срещу коронавирусна болест 2019 (COVID-19) [2–7], въпреки че изследванията показват, че това намаление е по-леко срещу тежко заболяване, което означава, че ваксинираните лица са по-защитени срещу тежко заболяване, отколкото неваксинираните, дори ако настъпи пробивна инфекция (инфекция след ваксинация) [8]. Наред с въпроса за дългосрочната защита срещу инфекция, осигурена от ваксината, степента и продължителността, до които предишната инфекция със SARS-CoV-2 предоставя защита срещу повторна инфекция, също остават неясни.

Освен недостига на проучвания, изследващи дългосрочната защита срещу повторна инфекция [9, 10], съществува предизвикателство при дефинирането на повторната инфекция за разлика от продължителното отделяне на вируса [11]. Въпреки че съществуват ясни случаи, а именно 2 отделни клинични събития с 2 различни секвенирани вируса, разчитането само на тези случаи вероятно ще доведе до подценяване на честотата на повторно заразяване. Предложени са различни критерии, базирани на по-широко достъпна информация [12], като например насоките на Центъра за контрол и превенция на заболяванията (CDC) се отнасят до 2 положителни SARS-CoV-2 полимеразна верижна реакция (PCR) резултатите от теста през поне 90 дни разлика [13].

Тези предизвикателства и предложеното от CDC решение за справяне с тях изискват дългосрочно проследяване и безплатен и достъпен достъп до тестване, улеснен до голяма степен от интегрирани здравни организации, въпреки че това не елиминира риска от подценяване. Използвайки критерии, подобни на тези на CDC, популационни проучвания демонстрират естествено придобит имунитет [14, 15] без признаци на отслабване на имунитета в продължение на поне 7 месеца, въпреки че защитата е по-ниска за тези на възраст 65 или повече години [9].

Сега, когато е минало достатъчно време както от началото на пандемията, така и от въвеждането на ваксината, можем да разгледаме дългосрочната защита на естествено придобития имунитет в сравнение с този, предоставен от ваксината. За тази цел сравнихме нивата на разпространение на внезапни инфекции с честотите на повторно заразяване, като използвахме централизираната компютъризирана база данни на Maccabi Healthcare Services (MHS), втората по големина организация за поддържане на здравето в Израел.

МЕТОДИ

Дизайн на изследването и население

Проведено е ретроспективно кохортно проучване. Проучваната популация включва членове на MHS на възраст 16 или повече години, които са били ваксинирани два пъти преди 28 февруари 2021 г. или които са имали документирана инфекция със SARS-CoV-2 до 28 февруари 2021 г. Проучването включва само лица, които са получили иРНК BNT162b2 на BioNTech/Pfizer ваксина, която беше дадена на огромното мнозинство от населението на Израел.

Променлива на експозицията: Проучвателни групи

Допустимата проучвателна популация беше разделена на 2 групи: (1) напълно ваксинирани и SARS-CoV-2-нелекувани лица, а именно членове на MHS, които са получили 2 дози от BioNTech/Pfizer mRNA BNT162b2 ваксина до 28 февруари 2021 г. и не са получават третата доза до края на периода на изследването и не са имали положителен резултат от теста за полимеразна верижна реакция (PCR) до 1 юни 2021 г.; и (2) неваксинирани преди това инфектирани лица, а именно членове на MHS, които са имали положителен SARS-CoV-2 PCR тест, записан до 28 февруари 2021 г. и които не са били ваксинирани до края на периода на проучването. Напълно ваксинираната група беше сравнителната (референтна) група в нашето проучване.

Зависими променливи

Ние оценихме 4 резултата, свързани със SARS-CoV-2-: документирана потвърдена с PCR SARS-CoV-2 инфекция, COVID-19, свързана с COVID-19-хоспитализация и смърт. Резултатите бяха оценени по време на периода на проследяване от 1 юни до 14 август 2021 г., съответстващ на времето, в което вариантът Delta (B.1.617.2) стана доминиращ в Израел [16], преди разпространението на варианта Omicron.

Статистически анализ

Бяха приложени два модела за оценка на 4 резултата, свързани със SARS-CoV-2-, като зависими променливи, докато проучвателните групи бяха основните независими променливи. И в двата модела оценихме естествено придобития имунитет спрямо индуцирания от ваксина имунитет за всеки резултат, като приложихме логистична регресия за изчисляване на съотношението на шансовете (OR) между 2-те групи със свързаните 95 процента доверителни интервали (CI). След това резултатите бяха коригирани за основните съпътстващи заболявания, включително затлъстяване, сърдечно-съдови заболявания, диабет, хипертония, хронично бъбречно заболяване, рак и състояния на имуносупресия. Освен това, за всеки модел, за да оценим потенциалната устойчивост на неизмерен объркващ фактор, ние проведохме анализ на чувствителността, използвайки показателя E-стойност [17]. E-стойността се дефинира като минималната сила на връзката, която неизмереният объркващ фактор би трябвало да има както с експозицията, така и с резултата, за да обясни напълно конкретна връзка между експозиция и резултат, в зависимост от измерените ковариати [18].

Модел 1: Предишно заразени срещу ваксинирани индивиди, със съвпадение за времето на първото събитие

В модел 1 изследвахме естествено придобития имунитет и имунитета, предизвикан от ваксина, като сравнихме вероятността от резултати, свързани със SARS-CoV-2-между инфектирани преди това лица, които никога не са били ваксинирани, с напълно ваксинирани SARS-CoV-2-нелекувани лица. Тези групи бяха съпоставени в съотношение 1:1 по възраст, пол, GSA и време на първото събитие. Първото събитие (предварителната експозиция) беше или времето на прилагане на втората доза от ваксината, или времето на документирана инфекция със SARS-CoV-2 (положителен резултат от PCR тест), като и двете са настъпили между 1 януари 2021 г. и 28 февруари 2021 г. По този начин съпоставихме времето за „имунно активиране“ на двете групи, като изследвахме дългосрочната защита, предоставена, когато ваксинацията или инфекцията са настъпили в рамките на същия период. 3--месечният интервал между експозицията и резултата беше въведен за улавяне на повторни инфекции (за разлика от продължителното отделяне на вирус) чрез спазване на указанията за 90- дни на CDC.

Модел 2: Предишно заразени срещу ваксинирани индивиди, без съвпадение за времето на първото събитие

В модел 2 сравнихме нелекувани ваксинирани SARS-CoV-2 с неваксинирани и инфектирани преди това лица, като умишлено не съпоставихме времето на първото събитие (експозиция) (т.е. или ваксинация, или инфекция), за да сравним индуцирани от ваксина имунитет към естествено придобит имунитет, независимо от момента на заразяване. Следователно съпоставянето е направено в съотношение 1:1 въз основа само на възраст, пол и GSA. Подобно на модел 1, всяко събитие (ваксиниране или инфекция) трябваше да се случи до 28 февруари, за да се даде възможност за интервал от 90- дни. Резултатите от 4-те проучвания SARS-CoV-2 са еднакви за този модел, оценени през същия период на проследяване.

Освен това включихме анализ на чувствителността, който се отнасяше до времето на ваксинация. Тъй като лицата с хронични заболявания бяха основно ваксинирани между декември и февруари, ние проведохме същия дизайн на модел 2, този път с тези, ваксинирани по-късно, между март и април 2021 г., следователно сравнявайки SARS-CoV-2 наивния март и април ваксинирани на неваксинирани и заразени преди това по всяко време до 28 февруари 2021 г. (за да се вземе предвид интервалът от 90- дни).

И накрая, ние проведохме алтернативен модел на анализ, за ​​да се справим с възможното пристрастие при подбора на задължаване на предишни инфектирани лица да не бъдат ваксинирани до края на периода на проследяване, както и на ваксинирани лица да не са получили бустер (трета) доза до този момент , тъй като кампанията за бустер ваксинация започна на 31 юли 2021 г. Следователно ние приложихме регресия на пропорционалните рискове на Кокс, за да изчислим коефициента на риск (HR) от инфекции със SARS-CoV-2 и симптоматични инфекции със SARS-CoV-2 между групите със свързани 95 процента доверителни интервали (CI). Ваксинационният статус на участниците беше определен на 1 юни (началото на периода на проследяване) и за всяко лице проследяването приключи при най-ранното от следните събития: тестваният резултат (инфекция или симптоматична инфекция), ваксинация (или първа доза за членовете на предишната заразена група или трета доза за тези от ваксинираната група), или края на периода на проследяване. Същото съответствие беше приложено, както и корекция за същите променливи.

Анализите бяха извършени с помощта на Python версия 3.73 с пакета за статистически модели. P <.05 се счита за статистически значимо.

Етична декларация

Това проучване е одобрено от MHS (Maccabi Healthcare Services) институционален прегледен съвет (IRB). Поради ретроспективния дизайн на проучването, информираното съгласие беше отменено от IRB и всички идентифициращи подробности на участниците бяха премахнати преди изчислителния анализ.

РЕЗУЛТАТИ

Като цяло, 673 676 членове на MHS на 16 и повече години отговаряха на условията за проучвателната група от напълно ваксинирани SARS-CoV-2-нелекувани лица, а 62 883 отговаряха на условията за проучвателната група от неваксинирани преди това инфектирани лица (Допълнителна фигура 1). От тези, заразени преди това от началото на пандемията и до февруари 2021 г., които потенциално биха могли да отговарят на условията за проучвателната група от неваксинирани и заразени преди това лица, бяха регистрирани 693 смъртни случая, свързани с COVID-19-. Средната възраст на смъртта е 78 (SD 12), а 90 процента от смъртните случаи са сред тези на 60 и повече години.

Модел 1: Инфектирани преди това спрямо ваксинирани индивиди, със съвпадение за времето на първото събитие

В модел 1 съпоставихме 16 215 лица във всяка група. Като цяло демографските характеристики са сходни между групите, с някои разлики в техния профил на коморбидност (Таблица 1, модел 1).

По време на периода на проследяване са регистрирани 257 случая на инфекция със SARS-CoV-2, от които 238 са настъпили във ваксинираната група (пробивни инфекции) и 19 в групата с предишни заразени (повторни инфекции) (допълнителна фигура 2). След корекция за съпътстващи заболявания, открихме статистически значим 1306-пъти (95 процента CI: 8,08 до 21,11) повишен риск от внезапна инфекция за разлика от повторна инфекция (P < 0,001). Освен възрастта По-голяма или равна на 60 години, няма статистически доказателства, че някое от оценените съпътстващи заболявания значително е повлияло на риска от инфекция по време на периода на проследяване (Таблица 2). За да характеризираме по-нататък връзката с по-напредналата възраст, ние добавихме анализ на взаимодействието, което даде нестатистически значим (P=.79) термин на взаимодействие на възраст над или равна на 60 години, ваксинация и риск от честота на инфекция .

E-стойността за пробивна инфекция е 25,61 (и 15,64 за долната граница на CI). По този начин, неизмерен объркващ фактор, който не е включен в регресионния модел, свързан както с 2-дозова ваксинация, така и с резултат от пробивна инфекция с OR от 25,61 всеки, би могъл да обясни долната граница на доверие, въпреки че по-слаб объркващ фактор не би могъл да го направи.

Що се отнася до симптоматичните SARS-COV-2 инфекции по време на периода на проследяване, бяха регистрирани 199 случая, 191 от които бяха във ваксинираната група и 8 в групата с предишни заразени. Симптомите за всички анализи бяха записани в централната база данни в рамките на 5 дни след положителния тест за полимеразна верижна реакция с обратна транскрипция (RT-PCR) за 90 процента от пациентите и включваха главно треска, кашлица, затруднено дишане, диария, загуба на вкус или обоняние , миалгия, слабост, главоболие и болки в гърлото. След корекция за съпътстващи заболявания открихме 27{10}}кратен риск (95 процента CI: 12,7 до 57,5) за симптоматична пробивна инфекция за разлика от симптоматична повторна инфекция (P < 0,001) (допълнителна таблица 1). Нито една от ковариатите не е значима, с изключение на възрастта, по-голяма или равна на 60 години. Анализите на чувствителността, които са коригирани за честотата на тестовете на индивидите като заместител на поведението, търсещо здравни грижи, промениха резултатите (допълнителни данни).

Бяха регистрирани осем случая на хоспитализации,-19-свързани с COVID, всички от които бяха в групата на ваксинираните, и в нашите кохорти не бяха регистрирани смъртни случаи,-19-свързани с COVID.

Модел 2: Предишно заразени срещу ваксинирани индивиди, без съвпадение за времето на първото събитие

В модел 2 съпоставихме 46 035 лица във всяка група (предишно заразени срещу ваксинирани) (Таблица 1). Фигура 1 демонстрира навременното разпространение на първата инфекция при повторно заразените индивиди.

Когато сравняваме ваксинираните индивиди с тези, заразени преди това по всяко време (включително през 2020 г.), открихме, че през целия период на проследяване са регистрирани 748 случая на инфекция със SARS-CoV-2, 640 от които са били при ваксинирани група (пробивни инфекции) и 108 в предишно заразената група (повторни инфекции). След коригиране за съпътстващи заболявания може да се наблюдава 596-кратно повишен риск (95 процента CI: 4,85 до 7,33) повишен риск от внезапна инфекция за разлика от повторна инфекция (P < 0,001) (Таблица 3). Освен нивото на SES и възрастта над или равна на 60, които остават значими и в този модел, няма статистически доказателства, че някое от съпътстващите заболявания значително е повлияло на риска от инфекция. E-стойността за пробивна инфекция е 11,4 (и 9,17 за долната граница на CI).

Бяха регистрирани общо 552 симптоматични случая на SARS-CoV-2, 484 във ваксинираната група и 68 в групата с предишни заразени. Имаше 713-кратно (95% CI: 5,51 до 9,21) повишен риск от симптоматична пробивна инфекция в сравнение със симптоматична повторна инфекция (допълнителна таблица 2). Свързани с COVID{13}}хоспитализации са възникнали съответно в 1 и 19 от групите с повторна инфекция и пробивна инфекция. Не са регистрирани смъртни случаи,-19-свързани с COVID. Подобно на модел 1, анализът на чувствителността, коригиращ честотата на тестване, не променя съществено ИЛИ за инфекция или симптоматична инфекция (допълнителни данни).

Вторият анализ на чувствителността отчита времето на ваксинацията. Сравнихме 46 818 лица във всяка група (преди заразени срещу по-късно ваксинирани, а именно тези, ваксинирани между март и април 2021 г.) (допълнителна таблица 7). При сравняване на по-късните ваксинирани с тези, заразени преди това по всяко време (от 2020 г.), са регистрирани 570 случая на SARS-CoV-2 инфекция, 463 от които са били в групата, ваксинирана през март-април (пробивни инфекции) и 107 в предишната заразена група (повторни инфекции). След коригиране за съпътстващи заболявания може да се наблюдава 463-кратно повишен риск (95 процента CI: 3,53 до 5,38) за пробивна инфекция, за разлика от повторна инфекция (допълнителна таблица 8). Що се отнася до симптоматичните случаи, имаше 667-кратно (95 процента CI: 4,9 до 9,06) повишен риск от симптоматична пробивна инфекция в сравнение със симптоматична повторна инфекция (допълнителна таблица 9). Имаше 7 случая на хоспитализации, свързани с COVID-19-, 4 от които бяха сред ваксините април–март и 3 сред заразените преди това. И накрая, анализът на чувствителността, който включва алтернативен модел (регресия на пропорционалните опасности на Кокс), даде подобни резултати (допълнителни данни).

ДИСКУСИЯ

Това е най-голямото обсервационно проучване в реалния свят, сравняващо естествено придобит имунитет, придобит чрез предишна инфекция с SARSCoV-2, с индуциран от ваксина имунитет, осигурен от ваксината BNT162b2 mRNA. Нашата голяма кохорта, активирана от бързото разгръщане на кампанията за масова ваксинация в Израел, ни позволи да проучим риска от допълнителна инфекция - или пробивна инфекция при ваксинирани индивиди, или повторна инфекция при предишни заразени - за по-дълъг период от описания досега.

Нашият анализ показва, че нелекуваните със SARS-CoV-2-ваксини са имали 13.06-кратно повишен риск от внезапна инфекция с Делта варианта в сравнение с тези, заразени преди това, когато първото събитие (инфекция или ваксинация) е настъпило по време на Януари и февруари 2021 г. Повишеният риск е значителен и за симптоматично заболяване.

Разширявайки изследователския въпрос, за да изследваме степента на явлението, ние позволихме първата инфекция да се случи по всяко време между март 2020 г. и февруари 2021 г. (когато различни варианти бяха доминиращи в Израел), в сравнение с ваксинацията само през януари и февруари 2021 г. Въпреки че резултатите биха могли да предполагат отслабване на естествено придобития имунитет срещу Делта варианта, ваксинираните все още са с 596-кратно повишен риск от пробив на инфекция и 7.13-кратно повишен риск от симптоматично заболяване в сравнение с предишните заразен. Ваксинираните срещу SARS-CoV-2-не са имали повече хоспитализации, свързани с COVID-19-, в сравнение с тези, които са били заразени преди това, въпреки че числата са твърде малки, за да се определи статистическата значимост. Важно е, че в нито една група не са регистрирани смъртни случаи,-19-свързани с COVID.

Благоприятната защита, осигурена от естествено придобития имунитет, която този анализ демонстрира, може да се обясни с по-широкия имунен отговор към SARS-CoV-2 протеините, отколкото този, генериран от имунната активация на протеина срещу шипове, предоставена от ваксината [19, 20]. Въпреки това, тъй като корелацията на защитата все още не е доказана [1, 21], включително ролята на B-клетъчния [22] и Т-клетъчния имунитет [23, 24], това остава хипотеза. Нашето проучване съответства на доклада на CDC [10], изследващ кохорти в Калифорния и Ню Йорк, демонстрирайки, че индуцираната от инфекция защита е била по-съществена от индуцирания от ваксина имунитет по време на Делта периода. Докладът демонстрира противоположна тенденция през предишния доминиращ период на Алфа; обаче значително ограничение, разгледано като такова и от изследователите в този доклад, се отнася до липсата на обръщане на внимание на различните времена след ваксинацията, което може да повлияе на резултата, особено в ранните етапи на проследяването.

Нашето проучване има няколко ограничения. Първо, тъй като вариантът Делта беше доминиращият щам в Израел през периода на резултатите, намалената дългосрочна защита на ваксината в сравнение с тази, предоставена от предишна инфекция, не може да бъде установена срещу други щамове, включително варианта Омикрон. Второ, нашият анализ се отнася до защитата, осигурена единствено от ваксината BioNTech/Pfizer mRNA BNT162b2 и следователно не се отнася до други ваксини или дългосрочна защита след трета доза, оценка, която може да изисква повече данни, преди да бъде извършена.

Освен това, тъй като това е наблюдателно проучване в реалния свят, при което PCR скринингът не е извършен по предварително зададен протокол, може да подценяваме асимптоматичните инфекции, тъй като тези лица често не се изследват. Свързано безпокойство е, че честотата на PCR тестването се различава между групите, което означава, че 1 група е проявила различно поведение, търсещо здраве по време на пандемията и следователно е потенциално по-диагностицирана, отколкото по-заразена. За да се справим с това потенциално отклонение при откриване, ние проведохме анализ на чувствителността, при който броят на PCR тестовете, предприети по време на пандемията, беше коригиран за, като заместител на свързаното с COVID-19-поведение, търсещо здраве. Констатациите показват, че тази корекция не променя резултатите. Освен това анализът заслужава да се обърне внимание на потенциалното пристрастие към оцеляването, което може да е причина за по-силната защита на неваксинираната преди това заразена група. Както се съобщава в резултатите, свързаната с COVID-19-смъртност в тази група (преди периода на резултатите) е оценена на приблизително 1 процент със средна възраст от 78 години.

Следователно, не изглежда като цяло да отчита значителната защита, предоставена от естествената инфекция в различните възрастови групи. Освен това, тъй като индивиди с хронични заболявания са били основно ваксинирани между декември и февруари, трябва да се има предвид объркване по показание; въпреки че групите се различават до известна степен по своя профил на коморбидност, корекцията за затлъстяване, сърдечно-съдови заболявания, диабет, хипертония, хронично бъбречно заболяване, хронична обструктивна белодробна болест, рак и имуносупресия има само малко влияние върху очаквания ефект в сравнение с некоригирания OR.

Следователно остатъчното объркване от неизмерени фактори е малко вероятно. Независимо от това, за да се прецени дали връзката между предишна инфекция или ваксинация и последваща инфекция (пробивна или повторна инфекция) може да се припише на неизмерено объркване, например от различното поведение на групите (като социално дистанциране и носене на маска) , изчислихме E-стойността за неизмерено объркване. E-стойността и за двата модела предполага, че само много силна връзка между групата (ваксинирани срещу предишно заразени индивиди) и поведението на търсене на здравни грижи и поведението на търсене на здравни грижи и резултата от последваща инфекция (пробивна или повторна инфекция) би отчитат цялата наблюдавана връзка между ваксинирани реконвалесцентни пациенти и техния намален риск от повторна инфекция.

За да се справим допълнително с този проблем, ние проведохме различен анализ на чувствителността, при който внедрихме същия дизайн на модел 2, сравнявайки тези, които са били заразени по-рано във всеки един момент, с по-късно ваксинираните, а именно тези, които са завършили втората доза между март и април 2021 г. Този път, последната група е имала малко повече съпътстващи заболявания от предишните заразени, въпреки че отново не е установено, че те оказват значително влияние. Резултатите предполагат отслабване на предизвикания от ваксината имунитет срещу Делта варианта и все още сочат повишен риск за ваксинираните. Тези по-късни ваксини са с 463-пъти повишен риск от внезапна инфекция и 667-пъти повишен риск от симптоматично заболяване в сравнение с тези, които са били заразени преди това.

И накрая, според израелските разпоредби втората доза беше приложена в рамките на 21–28 дни след първата доза, не можахме да преценим дали удълженият интервал между дозите влияе върху ефективността. Този анализ показа, че естествено придобитият имунитет осигурява по-дълготрайна и по-силна защита срещу инфекции и симптоматични заболявания, дължащи се на Делта варианта на SARS-CoV-2, в сравнение с имунитета, предизвикан от ваксина с доза BNT162b2 2-.

Допълнителни данни

Допълнителни материали са достъпни в Clinical Infectious Diseases онлайн. Състои се от данни, предоставени от авторите в полза на читателя, публикуваните материали не се копират и са отговорност единствено на авторите, така че въпросите или коментарите трябва да се отправят към съответния автор.

БЕЛЕЖКИ

Финансова подкрепа. Нямаше външно финансиране за проекта.

Потенциални конфликти на интереси. Всички автори: Няма докладвани конфликти на интереси. Всички автори са подали формуляра на ICMJE за разкриване на потенциални конфликти на интереси. Конфликтите, които редакторите смятат за свързани със съдържанието на ръкописа, са разкрити.

Препратки

1. Krammer F. Спешно е необходим корелат на защитата за ваксините срещу SARS-CoV-2. Nat Med 2021 277 2021; 27:1147–48.

2. Mizrahi B, Lotan R, Kalkstein N, et al. Корелация на SARS-CoV-2-пробивни инфекции с времето след ваксината. Nat Commun 2021; 12:1–5.

3. ChemaiteAlly H, Tang P, Hasan MR, et al. Отслабване на защитата от ваксина BNT162b2 срещу SARS-CoV-2 инфекция в Катар. N Engl J Med 2021; 385:e83.

4. Bar-On YM, Goldberg Y, Mandel M, et al. Защита на усилвател на ваксина BNT162b2 срещу Covid-19 в Израел. N Engl J Med 2021; 385:1393-400.

5. Levin EG, Lustig Y, Cohen C, et al. Отслабващ имунен хуморален отговор към BNT162b2 Covid-19 ваксина за 6 месеца. N Engl J Med 2021; 385:e84.

6. Levine-Tiefenbrun M, Yelin I, Alapi H, et al. Вирусни натоварвания на Делта-вариант SARSCoV-2 пробивни инфекции след ваксинация и бустер с BNT162b2. Nat Med 2021; 2021: 1–3.

7. Levine-Tiefenbrun M, Yelin I, Alapi H, et al. Отслабването на SARS-CoV-2 повишава ефективността на намаляване на вирусния товар. medRxiv 2021:1237. Достъп до 5 януари 2022 г.

8. Tenforde MW, Self WH, Naioti EA, et al. Устойчива ефективност на ваксините на PfizerBioNTech и Moderna срещу хоспитализации, свързани с COVID-19 сред възрастни — Съединени щати, март–юли 2021 г. Morb Mortal Wkly Rep 2021 г.; 70:1156.

9. Hansen CH, Michlmayr D, Gubbels SM, Mølbak K, Ethelberg S. Оценка на защитата срещу повторно заразяване със SARS-CoV-2 сред 4 милиона PCR-тествани лица в Дания през 2020 г.: наблюдателно проучване на популационно ниво. Lancet 2021; 397:1204-12.

10. León TM, Dorabawila V, Nelson L, et al. Случаи на COVID-19 и хоспитализации по ваксинационен статус срещу COVID-19 и предишна диагноза COVID-19 — Калифорния и Ню Йорк, май–ноември 2021 г. Центрове за контрол на заболяванията MMWR Office 2022 г.; 71:4. Достъп до 9 февруари 2022 г.

11. Ивазаки А. Какво означават повторните инфекции за COVID-19. Lancet Infect Dis 2021; 21:3–5.

12. Tomassini S, Kotecha D, Bird PW, Folwell A, Biju S, Tang JW. Определяне на критериите за повторно заразяване със SARS-CoV-2: шест възможни случая. J Infect; 82: 282–327. Посетен на 15 януари 2022 г.

13. Повторна инфекция. 2020 г.

14. Perez G, Banon T, Gazit S, et al. Пропорция на повторна инфекция от 1 към 1000 SARS-CoV-2 при членове на голям доставчик на здравни услуги в Израел: предварителен доклад. 2021 г.

15. Lumley SF, O'Donnell D, Stoesser NE, et al. Състояние на антитела и честота на инфекция със SARS-CoV-2 при здравни работници. N Engl J Med 2021; 384: 533-40.

16. Варианти на SARS-CoV-2 в анализирани последователности, Израел.

17. VanderWeele TJ. Противопоставят ли се Гренландия, Йоанидис и Пул на условията на царевичното поле? Защита на E-стойността. Int J Epidemiol 2021; dyab218: 1–8.

18. Van Der Weele TJ, Ding P. Анализ на чувствителността в обсервационни изследвания: въвеждане на E-стойността. Ann Intern Med 2017; 167: 268-74.

19. Bettini E, Locci M. SARS-CoV-2 mRNA ваксини: имунологичен механизъм и не само. Ваксини 2021 г.; 9:147.

20. Sette A, Crotty S. Водещ адаптивен имунитет към SARS-CoV-2 и COVID-19. клетка 2021; 184:861–80.

21. Chia WN, Zhu F, Ong SWX и др. Динамика на отговорите на SARS-CoV-2 неутрализиращи антитела и продължителност на имунитета: надлъжно проучване. Lancet Microbe 2021; 2:e240–9.

22. Cho A, Muecksch F, Schaefer-Babajew D, et al. Еволюция на антитяло след SARSCoV-2 иРНК ваксинация. Природа 2021; 600: 517-22.

23. Cohen KW, Linderman SL, Moodie Z, et al. Надлъжният анализ показва трайна и широка имунна памет след инфекция със SARS-CoV-2 с персистиращи отговори на антитела и памет на В и Т клетки. Cell Reports Med 2021; 2:100354.

24. Lu Z, Laing ED, Pena-Damata J, et al. Трайността на SARS-CoV-2-специфичните Т-клетъчни отговори 12 месеца след инфекцията. The Journal of Infectious Diseases 2021; 224: 2010–19.

For more information:1950477648nn@gmail.com