Полови разлики в затлъстяването, липидния метаболизъм и възпалението: Роля на половите хромозоми?
Mar 24, 2022
Контакт: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Имейл:audrey.hu@wecistanche.com
Темека Зоре, Мария Палафокс, Карън Реуе
РЕЗЮМЕ
Заден план: сексразликите в затлъстяването и свързаните с него заболявания са добре установени. Гонадните хормони са основен определящ фактор за тяхсексразличия. Въпреки това, половите разлики в размера и състава на тялото са очевидни преди излагането на гонадални хормони, предоставяйки доказателства за независими от гонадите приноси, дължащи се на XX или XY половата хромозома. Мащабни генетични изследвания разкриха разлики между мъжете и жените в генетичната архитектура на количеството и анатомичното разпределение на мастната тъкан. Тези изследвания обаче обикновено пренебрегват X и Y хромозомите.
Обхват на прегледа: Тук обсъждаме каксексхромозомният комплемент може да повлияе на затлъстяването, нивата на липидите и възпалението. Аномалии на човешките полови хромозоми като синдром на Клайнфелтер (XXY), както и миши модели с инженерни промени всексхромозомен комплемент, поддържат важна роля на половите хромозоми при затлъстяването и метаболизма. По-специално, модифицирането на мишка с четири основни генотипа, състоящо се от XX мишки или с яйчници, или с тестиси, и XY мишки с яйчници или тествани, разкрива ефект на дозировката на X хромозома върху затлъстяването, хиперлипидемията и възпалението, независимо от мъжките или женските полови жлези . Механизмите могат да включват повишена експресия на гени, които избягват инактивирането на X хромозомата.
Основни заключения: Въпреки че са по-слабо проучени от ефектите на половите хормони,сексхромозомите упражняват независими и интерактивни ефекти върху затлъстяването, липидния метаболизъм и възпалението. По-специално, наличието на две X хромозоми е свързано с повишено затлъстяване и дислипидемия при миши модели и при XXY мъже. Повишената експресия на гени, които избягват инактивирането на X хромозомата, може да допринесе, но е необходима повече работа.
Ключови думигенетика; Гонадни хормони; Мастна тъкан;сексхромозомни аномалии; инактивиране на Х хромозома; Модели мишки
за какво се използва цистанче: подобряване на сексуалността
1. ПОЛОВ ДИМОРФИЗЪМ ПРИ БОЛЕСТ
Проучването насексразликите във физиологията набира сила, тъй като се отнася до разбирането на разликите между мъжете и жените в чувствителността към болести. Жените по-често от мъжете страдат от автоимунни заболявания (напр. системен лупус еритематозус, склеродермия, синдром на Sjogren), както и от остеопороза, болест на Алцхаймер и клинична депресия [1e6]. Аутизмът се среща по-често при момчета, отколкото при момичета, а половите различия се наблюдават и при неврологични заболявания като болестта на Паркинсон и шизофренията, за да назовем само няколко [7e9]. При сърдечно-съдовите заболявания и инсулта има разлики между половете във възрастта на началото, патологията на заболяването и смъртността [10].
някоисексразликите в човешкото заболяване са пряко свързани с различнитесексхромозомен комплемент при жени (XX) и мъже (XY). Мъжете са по-често засегнати от Х-свързани заболявания като цветна слепота, мускулна дистрофия на Дюшен и хемофилия. Жените могат да бъдат защитени от (или да изпитват отслабена тежест на) тези рецесивни разстройства, тъй като притежават две X хромозоми [11]. Случайното инактивиране на една Х хромозома в женските клетки по време на ранното развитие заглушава Х хромозомата, носеща мутантен ген в приблизително половината от женските клетки, което позволява изключителната експресия на ген от див тип в тези клетки. Изключителен пример за влиянието на генотипа XX спрямо XY върху тежестта на заболяването при синдрома на Rett, който е резултат от мутация в гена MECP2 на X хромозомата. Жените, засегнати от мутации на Rett, изпитват прогресивни недостатъци в неврологичното развитие, водещи до нарушено учене, комуникация, координация и други мозъчни функции. Обратно, мъжете с MECP2 мутации обикновено умират в утробата или в ранна детска възраст [12].
Тук ще обсъдим каксексхромозомният комплемент може да повлияе на фактори, които са в основата на метаболитни нарушения като затлъстяване, дислипидемия и възпаление. Добре известно е, че половите хормони имат силно въздействие върху натрупването на мазнини и податливостта към свързани заболявания като сърдечно-съдови заболявания и диабет тип 2 [13]. Тъй като женските полови жлези обикновено се срещат заедно с XX хромозоми, а мъжките с XY хромозоми, независимите роли на гонадните хормони исексхромозомите не са оценени. Въпреки това, аномалии на човешки полови хромозоми като синдром на Клайнфелтер (XXY) и синдром на Търнър (XO), както и миши модели с инженерни промени в комплемента на половите хромозоми, поддържат важна роля на половите хромозоми при затлъстяването и метаболизма.
2. ПОЛОВИ РАЗЛИКИ ПРИ ЗАТЪЛСТЯВАНЕТО И ЗАТЛЪСТЯВАНЕТО ПРИ ЧОВЕКА
Мастната тъкан служи като ефикасно депо за съхранение на енергия. Той също има активна роля в усвояването на мастни киселини от циркулиращите липопротеини, произведени в отговор на хранене, и в регулираното освобождаване на мастни киселини за използване от други тъкани между храненията или по време на физическа активност. Има ключови разлики между мъжете и жените в разпределението на мастната тъкан, като мъжете натрупват по-големи количества висцерална мастна тъкан, а жените обикновено имат по-голямо натрупване на мазнини в подкожните (глутеалните феморални) депа [14,15]. Специфичното за пола разпределение на мазнините се влияе от няколко фактора, включително диета и хормонален статус [16]. Един сътрудник насексотклонение в разпределението на мастната тъкан може да бъде скоростта на директно усвояване на мастни киселини от тъканите, процес, който протича независимо от липопротеин липаза (ензимът, отговорен за освобождаването на мастни киселини от липопротеините). Директното усвояване на мастни киселини е по-високо в глутеалното феморално депо при жените и в коремното депо при мъжете [17].
Както общата мастна маса, така и натрупването на висцерална мазнина са силно свързани с развитието на сърдечно-съдови заболявания, инсулт, хипертония и инсулинова резистентност [15,18,19]. Стандартните измервания за натрупване на мазнини при хора включват индекс на телесна маса (тегло като функция на височината), който отразява затлъстяването на цялото тяло, и съотношение талия към ханш, което дава индикация за разпределението на мазнините, като измерването на талията е заместител за висцерална мазнина и измерване на ханша за глутеална мазнина [19]. Основните проучвания, проведени през 80-те години, предоставиха доказателства, че общото затлъстяване, както и подкожната мастна тъкан, имат наследственост от приблизително 30 процента [20]. Тази оценка беше потвърдена от проучване от 1990 г. при кавказки мъжки близнаци, което показа 31 процента наследственост на съотношението талия към ханш, докато по-скорошно проучване, базирано на населението, оцени наследствеността на същата черта на 39 процента [21,22]. Някои оценки показват, че наследствеността на разпределението на мазнините е по-голяма при жените, отколкото при мъжете [19]. Разпределението на мазнините и наследствеността също се различават в различните етнически групи [23, 24]. Един подход за идентифициране на гените, допринасящи засексразликите в натрупването и разпределението на мастната тъкан са проучвания за асоцииране в целия геном (GWAS) в големи човешки кохорти. Този подход типизира генетични варианти в целия геном и корелира тяхното появяване с черта, за да идентифицира локусите, които са свързани. GWAS, извършен при стотици хиляди хора, е идентифицирал повече от 100 генетични локуса, които съдържат общи генетични варианти, които влияят на затлъстяването [25e27]. Важно е, че поне 17 локуса, които са свързани с индекса на телесна маса, също са идентифицирани в GWAS за диабет тип 2 [25].
Анализът на натрупаните данни от GWAS разкри различна генетична архитектура за локуси, засягащи затлъстяването при мъже и жени. Например, мета-анализ на повече от 50 проучвания на GWAS със съотношение талия към ханш (коригирано спрямо общата мазнина) при повече от 200 000 индивида идентифицира 49 локуса, 20 от които показватсекс-специфични ефекти, като 19 от тях имат по-силен ефект при жени [28]. Тези локуси представляват богат ресурс за идентифициране на предубедени към пола генетични фактори за състава на тялото и разпределението на мазнините, въпреки че в момента тези локуси заедно представляват само няколко процента от генетичната вариация в затлъстяването. Предстои много работа, включително идентифицирането на причинно-следствените варианти във всеки локус и техния механизъм на действие за повлияване на затлъстяването. Трябва да се отбележи, че тези анализи не са взели предвид локусите на X или Y хромозомите, оставяйки празнина в познанията ни относно това как генетичните вариации на X и Y могат да допринесат за наблюдаванитесексразлики в затлъстяването. Следващите раздели описват проучвания извън GWAS, които са информирали за ролята на X и Y хромозомите при затлъстяването и метаболитните заболявания.
екстракт от Cistanche tubolosa
3. ПОЛОВИ РАЗЛИКИ В РАЗШИРЯВАНЕТО НА МАСТНАТА ТЪКАН
Предполага се, че адипоцитите в глутеалните феморални депа (и други подкожни депа) осигуряват по-добро метаболитно здраве поради способността да се разширяват, за да съхраняват повече мазнини чрез набиране на нови адипоцити [16,29,30]. По-рано се смяташе, че мъжките мишки проявяват по-голямо увеличаване на мастната маса, предизвикано от диетата (както във висцералните, така и в подкожните депа), отколкото женските и това отчасти се дължи на ефектите насексхормони [31e33]. Скорошно проучване обаче показва, че при C57BL/6J мишки,сексразликите в предизвиканото от диета наддаване на тегло зависят силно от възрастта на мишките, когато са хранени с диета с високо съдържание на мазнини. При млади мишки (на възраст 6 седмици) храненето с диета с високо съдържание на мазнини в продължение на 3 месеца води до по-голям процент наддаване на тегло при мъжките, отколкото при женските. Въпреки това, при възрастни мишки (на възраст 31 седмици), тенденцията беше обърната и женските спечелиха значително по-голям процент телесно тегло в отговор на диета с високо съдържание на мазнини [34].
Един потенциален сътрудник насексразликите в разширяването на мастната тъкан е броят на адипоцитните прекурсорни клетки (плурипотентни стволови клетки, които могат да се диференцират в адипоцити, хондроцити или остеобласти) в миши гонадни или подкожни мастни депа. На диета с ниско съдържание на мазнини, женски C57BL/6J мишки имат повече адипоцитни прекурсорни клетки, отколкото мъжките в гонадните (висцерални) и ингвиналните (подкожни) мастни подложки [35e 37]. Когато се хранят с диета с високо съдържание на мазнини (45 процента калории като мазнина), женските мишки показват повишени адипоцитни прекурсорни клетки и зрели адипоцити в гонадалната мазнина, но мъжките не увеличават зрелите мастни клетки в гонадалната мастна тъкан [36]. Други проучвания, които използват пулсово маркиране или проследяване на родословието, за да проследят съдбата на пролифериращи адипоцитни прогениторни клетки, заключват, че мъжките гонадни мазнини показват хиперплазия в отговор на диета с високо съдържание на мазнини, докато женските показват адипоцитна хиперплазия както в гонадните, така и в подкожните мастни депа [ 38,39]. Theсекс-специфични модели са обърнати чрез овариектомия при женски мишки или приложение на естроген при мъжки мишки, което предполага роля на гонадалните хормони [37]. Тези проучвания се оказаха ценни, но са необходими допълнителни проучвания на набирането на адипоцити и оборота в мастните депа и на двата пола, за да се изяснят несъответствията между проучвания, които са използвали различни методологии и да се предоставят допълнителни подробности.
4. ГОНАДАЛНИ И ХРОМОЗОМНИ ВЛИЯНИЯ ВЪРХУ ЗАТЛЪСТЯВАНЕТО
Хормоните на половите жлези имат големи ефекти върху натрупването на мазнини и свързаните с това заболявания, както се вижда от сравнения на жени преди и след менопауза. След менопаузата и намаляването на нивата на естроген и други гонадални хормони, жените обикновено изпитват повишено натрупване на мазнини в коремните депа и повишена поява на сърдечно-съдови заболявания, хиперлипидемия, инсулинова резистентност и хипертония [14,40e43]. Въпреки това, краткосрочното намаляване на нивата на естроген (4 седмици) не доведе до променено съхранение на мазнини, въпреки че повлия на нивата на циркулиращите триглицериди след хранене [44]. Обратно, краткотрайното (4 седмици) потискане на нивата на тестостерон при мъжете доведе до повишено съхранение на получени от храната мастни киселини в глутеалното феморално мастно депо [45]. Ефектите на гонадните хормони върху развитието на мастните депа и метаболизма вероятно са повлияни от множество променливи, включително хормонални нива и нива на естроген и андрогенни рецептори [46].
Отвъд добре установените роли на гонадните хормони, натрупването на доказателства подкрепя ключовата роля насексхромозоми при определяне на половите различия в затлъстяването. Наличието на XX хромозоми при жените и XY хромозоми при мъжете определя съответно развитието на яйчниците или тестисите [47]. По-конкретно, генът SRY (определящ пола регион Y), присъстващ на Y хромозомата, кодира транскрипционен фактор, който инициира развитието на тестисите в XY ембрионите и последващото разработване на тестикуларни хормони. Липсата на SRY ген в ембриона (поради XX хромозоми или делеция на SRY гена) води до развитие на яйчници и производство на яйчни хормони.сексразликите в състава на тялото са очевидни преди излагането на половите хормони. Например, по време на ембрионалното развитие на хора и мишки, мъжките фетуси показват по-голям размер от женските фетуси дори преди гонадалната диференциация [48,49]. Децата продължават да показват полови разлики в телесното тегло при раждането, като бебетата от мъжки пол обикновено тежат повече от бебетата от женски пол, отчасти поради по-голямата дължина на тялото и по-голямата обиколка на главата [50]. Разликите между мъжете и жените във височината, теглото, чистата маса и общата телесна мазнина се запазват в детството, преди пубертета [51].
Един подход за изследване на ефектите отсексхромозомния комплемент е за оценка на затлъстяването и свързаните с него характеристики при индивиди със синдром на Клайнфелтер (XXY) или синдром на Търнър (XO). Синдромът на Клайнфелтер е най-често срещаниятсексхромозомно разстройство, което се среща при приблизително 1 на 660 раждания и е честа причина за безплодие и хипогонадизъм при мъжете [52]. Тези мъже обикновено имат хабитус на евнухоидното тяло, малки тестиси, хипогонадотропен хипогонадизъм и безплодие [53]. Доказано е, че хората с Klinefelter имат почти пет пъти по-висока честота на развитие на метаболитен синдром [54], дефиниран като поява на най-малко три от следните: абдоминално затлъстяване, повишени нива на глюкоза на гладно, повишени нива на триглицериди, намалена висока нива на липопротеините на плътността и хипертония [55]. Мъжете XXY също имат повишен риск от инсулинова резистентност и диабет тип 2 [56,57]. Възможно е повишеният риск от метаболитен синдром и инсулинова резистентност при XXY индивиди да е вторичен на увеличеното абдоминално затлъстяване, което от своя страна може да произтича от хипогонадизъм и ниски нива на тестостерон при XXY мъже [54,56,58]. Важно е, че проучванията на предпубертетни XXY момчета (средна възраст < 11)="" идентифицират="" повишена="" маса="" на="" телесните="" мазнини="" и/или="" обиколка="" на="" талията="" преди="" влиянието="" на="" променени="" нива="" на="" гонаден="" хормон="" в="" пубертета="" [59,60].="" това="" предполага,="" че="" самият="" комплемент="" на="" полова="" хромозома="" xxy="" може="" да="" повлияе="" на="" затлъстяването="" и="" свързаните="" с="" него="" метаболитни="">
Синдромът на Turner (TS) е най-честата аномалия на половата хромозома, засягаща жените, с честота 1 на 2500e3000 живородени (8). Жените с ТС се характеризират с нисък ръст, ципеста шия и сексуален инфантилизъм с гонадна дисгенезия [61,62]. Жените с ТС също имат вродени сърдечни дефекти, които могат да ги предразположат към сърдечни заболявания, които се развиват независимо от метаболитни фактори [63]. Относно метаболитното заболяване, XO жените имат драстично намалени нива на гонаден хормон [64]. Тъй като естрогените и прогестините при нормални жени в пременопауза осигуряват защита срещу абдоминално затлъстяване и инсулинова резистентност и насърчават съхранението на мазнини в глутеалните феморални мастни възглавнички [40], ниските нива на тези хормони могат да скрият всички директни ефекти на XO хромозомния комплемент върху метаболизма. В съответствие с ниските нива на гонадните хормони, жените с ТС имат четирикратно увеличение на риска от диабет тип 2 и трикратно увеличение на общата смъртност [65]. Предложена е потенциална роля за ранното фетално програмиране, което да допринесе за метаболитните аномалии при жени с ТС, което е в съответствие с ниско тегло при раждане и високо телесно тегло в зряла възраст [66]. Други данни показват роля за броя на половите хромозоми, както е описано по-долу.
Объркващият ефект на анормалните нива на гонадния хормон при XO жени затруднява достигането до заключения относно влиянието на комплемента на половата хромозома върху метаболитната хомеостаза при тези индивиди. От експериментална гледна точка би било ценно да се сравнят ефектите на една Х хромозома при жени с ТС с индивиди с две Х хромозоми на фона на подобно ниски гонадални хормони. Последното състояние е приблизително при XX жени с първична овариална недостатъчност (POI) и съответните ниски нива на гонаден хормон. Сравнение на липидните профили при жени с TS и POI (съвпадащи по възраст и телесна маса) две седмици след спиране на естрогенната заместителна терапия показва, че жените с TS имат по-атерогенен липиден профил [67]. Тъй като жените с TS и POI имат намален принос на гонаден хормон в сравнение с нормалните жени и са съпоставени по отношение на начина на живот и състава на тялото, изследователите са предположили, че някои метаболитни ефекти при жените с TS могат да се дължат на променената дозировка на X хромозомата [57,67]. Важно е обаче да се признае, че сравненията между жените с ТС и POI остават объркани от факта, че индивидите с TS имат анормално развитие и нарушена секреция на яйчникови хормони през целия си живот, докато жените с POI са нормални по време на развитие и се засягат едва по-късно в живота .
Допълнителни аномалии на половите хромозоми, срещащи се при хора, включват синдром на Swyer и синдром на Triple X. Синдромът на Swyer, известен също като XY гонадална дисгенезия, е рядко заболяване на сексуалното развитие, при което 46 XY индивида имат нарушено развитие на гонадалната тъкан [68]. Тези индивиди се представят външно като жени, но не успяват да развият функционални яйчници и не преминават през пубертета, освен ако не бъдат лекувани с хормонална терапия. Това състояние може да се дължи на генни мутации на SRY (за които се смята, че са в основата на 10-20 процента от случаите) или мутации в други гени [68]. Синдромът на Triple X (47, XXX) се характеризира с променливо представяне на фенотипове като висок ръст, когнитивни и поведенчески разстройства и проблеми със зъбите [69]. Понастоящем не са докладвани проучвания с адекватни размери на извадката за синдромите на Swyer или XXX, за да се анализират ефектите от тези състояния върху затлъстяването или свързаните с него метаболитни характеристики. Трябва да се отбележи, че в XO, XX и XXX клетки, инактивирането на X хромозомата заглушава повечето гени на всички освен една X хромозома. Появата на аномалии както при синдромите на Търнър (XO), така и при синдромите на XXX подкрепя мнението, че дозировката на Х хромозомата е важна, въпреки процеса на инактивиране на всички с изключение на един Х. Възможни причини за значението на наличието на точно две Х хромозоми се обсъжда в раздели 5 и 8.
полза от екстракта от Cistanche tubolosa: лечение на бъбречни заболявания
5. РОЛЯ НА ДОЗИРОВКАТА НА XX ХРОМОЗОМАТА В ПОЛОВИТЕ РАЗЛИКИ ПРИ ЗАТЪЛСТЯВАНЕ
Убедителните проучвания на метаболитни промени при XXY мъже и XO жени са били възпрепятствани от липсата на подходящи контролни групи с подобни нива на гонадни хормони, от ограничена статистическа сила поради малки кохорти и от хетерогенност сред индивидите в генетичните фактори и факторите на околната среда, които влияят на затлъстяването . Използването на модели на мишка позволява да се преодолеят някои от тези ограничения и да се оцени относителният принос насексхромозомите и половите хормони към половите различия.
Традиционен подход, използван в модели на мишки за идентифициране на причината засексразликата е да се оцени действието на гонадните хормони след пубертета [70]. Възрастни женски и мъжки мишки се гонадектомират и се оценяват, за да се установи дали първоначалната полова разлика е елиминирана. Ако е така, се извършва заместване на хормоните с имплантирана помпа или ежедневна инжекция и мишките се наблюдават, за да се определи дали първоначалната полова разлика е възстановена. Последващи проучвания могат да включват идентифициране на хормоналния рецептор, който медиира ефекта, което може да бъде направено чрез химическо или генетично инхибиране на функцията на хормоналния рецептор. За полови различия, които се появяват преди пубертета или които не са променени от гонадектомия, може да се проучи ролята на скоковете в тестостерона, които се появяват преди или след раждането. За смислено представяне и тълкуване на проучвания, които манипулират гонадните хормони, трябва да се вземат предвид много фактори и те са прегледани другаде [70]. Ако разликите в гонадалните хормони не могат напълно да обяснят разликата в пола, трябва да се вземе предвид потенциалният ефект от допълването на половите хромозоми.
Модел на мишка, който е специално проектиран да анализира ефектите на половите хормони, както исексхромозоми, е мишка с четири основни генотипа (FCG). Моделът включва преместването на гена Sry, който насърчава развитието на тестисите, от Y хромозомата към автозома, така че гонадният пол да може да се отдели независимо от комплемента на половата хромозома [70,71]. Позицията на Sry гена върху автозома не променя пренаталните или възрастни андрогенни нива [72]. Проучванията, проведени с FGC мишки, включват сравнение на четири генотипа, които разместват хромозомните и гонадните компоненти на пола, за да генерират XX мишки с яйчници или тестиси и XY мишки с яйчници или тестиси (посочени съответно от XX F, XX M, XY F и XY M). Сравнението две по две на тези четири генотипа позволява идентифициране на ефектите, които са продиктувани или от тип гонади, илисексхромозомен тип (Фигура 1). За да се елиминира приносът на циркулиращите гонадални хормони, FCG мишките често се изследват след гонадектомия като възрастни.
Използвайки FCG модела, ефектите отсексИдентифициран е хромозомен комплемент върху няколко метаболитни черти, включително затлъстяване, плазмен липиден профил, прием на храна и хипертония [73e77]. При C57BL/6 FCG мишки, които са били гонадектомизирани като възрастни, за да се премахнат острите ефекти на гонадните хормони, мишки с XX срещу XY хромозоми (независимо от мъжките или женските гонади, присъстващи първоначално) са наддали по-бързо на храна или диета с високо съдържание на мазнини и са натрупали по-голямо тяло мазнини, особено в ингвиналното подкожно мастно депо (Фигура 2) [73]. Повишеното наддаване на тегло при мишки XX в сравнение с мишки XY беше насърчавано, поне отчасти, от повишен прием на храна от мишки XX, по-специално по време на светлата фаза на циркадния цикъл [74]. Като нощни животни, мишките консумират приблизително 70 процента от калориите си по време на тъмната фаза и почиват и закусват (30 процента от общите калории) по време на светлата фаза. Повишеният прием на храна от XX мишки в светлата фаза се дължи на предварителното хранене, започващо около 1,5 часа преди техните XY двойници [74]. В допълнение към повишеното натрупване на мастна тъкан, XX мишки, хранени с диета с високо съдържание на мазнини в продължение на 16 седмици, развиват състояния, свързани със затлъстяването, като затлъстяване на черния дроб, повишени нива на общ холестерол в кръвта и повишени нива на инсулин [73]. Вероятно тези метаболитни нарушения са вторични на повишеното натрупване на мазнини при XX мишки, хранени с диета с високо съдържание на мазнини, тъй като те не се наблюдават при XX мишки, хранени с храна.
Данните от FCG мишки ясно показват ефект на XX в сравнение с XY хромозомите върху затлъстяването и заболеваемостта, свързана със затлъстяването. Но тези проучвания сами по себе си не разграничават ефекта от дозировката на X хромозомата (две срещу една X) или ефекта от присъствието или отсъствието на Y хромозомата. Анализът на миши модели с допълнителни генотипове на полови хромозоми направи възможно идентифицирането на съответния ефект върху половите хромозоми. Чрез използване на необичайна Y хромозома с дублиране на последователности в псевдоавтозомния регион (известен като XY* модел, [71]), мишки с XX, XY, XO и XXY хромозоми бяха оценени за телесно тегло и затлъстяване. Резултатите показват, че наличието на две X хромозоми (XX и XXY мишки) води до по-високо телесно тегло/мазнини от една X хромозома (XY и XO); присъствието на Y хромозомата не е оказало влияние (Фигура 2) [73].
стъбло цистанче
6. ЕФЕКТИ НА ПОЛОВИТЕ ХРОМОЗОМИ ВЪРХУ ЛИПИДНИТЕ НИВА
Отвъд затлъстяването,сексхромозомният комплемент при мишки и хора влияе върху плазмените липидни нива. Повишените нива на общия плазмен холестерол и на специфични подкласове липопротеини имат добре известна епидемиологична връзка със сърдечно-съдовите заболявания. На общо ниво, повишаването на липопротеините с ниска плътност (LDL) и намаляването на нивата на липопротеините с висока плътност (HDL) се свързват с повишен риск от сърдечно-съдови заболявания [78]. Настоящите резултати предполагат, че специфични компоненти на липидния профил се влияят независимо от дозировката на X хромозомата, присъствието на Y хромозома и гонадните хормони; наблюдаваните различия между половете вероятно са комбинация от всички тези приноси. Например, гонадалните хормони изглежда регулират метаболизма на липопротеините, тъй като жените преди менопауза са склонни да имат по-високи нива на HDL и по-ниски нива на LDL от мъжете, а след менопаузата профилите на липопротеините стават по-сходни с тези при мъжете (преглед в Ref. [18]) . Доказателство за ефектите върху Y хромозомата идва от демонстрацията, че генетичните вариации в Y хромозомата са свързани с липопротеиновите профили при мъже [79,80] и мишки [81]. В допълнение, проучвания с FCG миши модел разкриват ефектите на дозировката на X хромозомата върху нивата на HDL холестерола, докато половите хормони имат ефект върху нивата на триглицеридите и мастните киселини [18,77].
7. ПОЛОВИ РАЗЛИКИ ВЪВ ВЪЗПАЛЕНИЕТО И ИМУНОМЕТАБОЛИЗМА
Затлъстяването е възпалително заболяване и е доказано при мишки, че мъжките и женските се различават по възпалителния отговор, който възниква при затлъстяване, предизвикано от диета [82]. Половите разлики във възпалителния отговор, който се предизвиква от диета с високо съдържание на мазнини при мишки, включват повишена инфилтрация на мастната тъкан с M1 (CD11cþ) макрофаги при мъжките, но M2 (CD11ce) макрофаги при женските и повишени нива на възпалителни цитокини при мъжките в сравнение с женските [ 83]. Проучванията за трансплантация на костен мозък показват, че зависимият от пола възпалителна реакция е свързан с клетъчно присъщ полов диморфизъм в състава или активирането на популациите на хематопоетични стволови клетки [83].
Автоимунните заболявания са сред най-силно изразенитесекс- предубедени към всички заболявания и 80 процента от автоимунните пациенти са жени [84]. Затлъстяването е рисков фактор за автовъзпалителни и автоимунни заболявания, включително системен лупус еритематозус, диабет тип 1, ревматоиден артрит и псориазис [85]. Вероятните механични връзки между затлъстяването и автоимунната дисфункция включват зависими от пола промени в нивата на адипокините, произведени от адипоцитите (напр. лептин, резистин, адипонектин, висфатин), и производството на възпалителни цитокини (напр. тумор некрозисфактор-а, интерлевкин{{ 7}}). Както гонадните хормони, така и дозировката на Х хромозомата са замесени в предразсъдъците при жените при автоимунно заболяване [86]. В съответствие с ефектите на гонадалните хормони, сексуалните пристрастия при автоимунни заболявания са по-очевидни след пубертета. Естрогените и андрогените упражняват различни влияния върху производството на цитокини и Т-клетъчната диференциация. Тестостеронът потиска както адаптивния, така и вродения имунен отговор, докато естрогенът може да насърчи възпалителни реакции [87,88]. Взаимодействие между микробния състав на червата в ранния живот и нивата на гонадните хормони е идентифицирано при диабет тип 1 при диабетна мишка без затлъстяване [89]. В този модел, коменсалните бактерии в червата повишават серумните нива на тестостерон при мъжете, което предпазва от диабет тип 1. Прехвърлянето на чревни микробни популации от възрастни мъжки към незрели женски доведе до повишени нива на тестостерон, намалено възпаление на панкреасните острови и защита срещу диабет тип 1. Тези ефекти зависят от активността на андрогенния рецептор.
В допълнение към ефектите на гонадните хормони върху автоимунитета,сексхромозомният комплемент вероятно играе роля. Използвайки FCG миши модел за изследване на експериментален автоимунен енцефаломиелит (свързан с множествена склероза) и спонтанен лупус, заболяването е по-тежко при XX в сравнение с XY мишки с женски гонади [90e92]. Изследванията на метилирането на ДНК предполагат, че майчиното спрямо бащиното отпечатване на гени на X хромозомата може да допринесе засексразлики в експерименталния имунен енцефалит [93]. Дозировката на Y хромозомния ген също е замесена в автоимунно заболяване. Например, естествената генетична вариация в броя на копията на мултикопийните гени на Y хромозомата е свързана с податливост към експериментален алергичен енцефаломиелит и експериментален миокардит при мишка [94]. Изследването на консомични Y хромозомни миши щамове (които притежават Y хромозома от един инбреден щам на мишка на фона на друг инбреден щам) разкрива връзка между броя на копията на два специфични Y хромозомни гена и генната експресия в имунните клетки [94]. Ролята на Y хромозомните последователности като трансактивен регулатор на генната експресия може да допринесе за половия диморфизъм при автоимунно заболяване. Тълкуването на такива констатации обаче е сложно. От една страна, те биха могли да посочат, че Y хромозомата може да е частично отговорна за придаването на наблюдаваните полови различия в податливостта към автоимунно заболяване. От друга страна, се предполага, че генната експресия от Y хромозомата действа като "балансьор" на ефектите на X хромозомата. Според тази гледна точка, експресията на гени от Y хромозомата прави мъжете по-подобни на жените, така че променената генна доза на Y хромозомата може да промени баланса и да повлияе на половите различия при автоимунни заболявания и други черти [95].
8. ПОТЕНЦИАЛНИ МЕХАНИЗМИ ЗА ЕФЕКТИ НА ПОЛОВИТЕ ХРОМОЗОМИ ВЪРХУ МЕТАБОЛИЗМА
Има множество механизми, които могат да лежат в основата на ефектите отсексхромозомен комплемент върху затлъстяването, липидния метаболизъм, автоимунитета и други характеристики. Наличието на XX или XY хромозоми силно влияе върху пътя на развитие и създава разлика за цял живот между половете в нивата на половите хормони. Както гонадните хормони, така и половите хромозоми влияят на генната експресия, което вероятно е в основата на фенотипните разлики, наблюдавани между мъже и жени. Ранните проучвания на генната експресия при мъжки и женски мишки от генетично кръстосване на два инбредни щама разкриват мъжки/женски разлики в генната експресия в мастната тъкан, черния дроб и скелетните мускули (хиляди гени), както и в мозъка (стотици гени) [96]. Това проучване също предостави доказателства за глобалната регулация на подгрупи от гени, които са били различно експресирани междуполове. Последващо проучване в същата популация от кръстосани мишки разкри корелации между телесните мазнини и нивата на липидите и специфичните за пола генни експресионни модули в мастната тъкан и черния дроб; много от модулите са показали, че се регулират от гонадални хормони [97]. Допълнителни проучвания разкриват влиянието на гонадния хормон върху транскрипционните профили на депата на подкожната и висцералната мастна тъкан [31,36].
Миши модели също разкриха ефектите на половите хромозоми върху генната експресия. Трябва да се отбележи, че половите хромозоми влияят върху експресията на стотици автозомни гени и някои от тези ефекти се модулират от присъствието на гена, определящ тестисите, Sry [98e100]. МикроРНК (miRNA), които модулират нивата на генна експресия чрез взаимодействие със специфични видове иРНК, за да увеличат тяхното разграждане или да пречат на транслацията, също се влияят от пола. Използвайки модела на мишка FCG за анализиране на ефектите на гонадния и хромозомния пол, цялостният профил на експресия на miPHK показва отклонение към по-висока експресия при мъжете в сравнение с женската гонадна мастна тъкан [101]. Това отклонение се нормализира след гонадектомия, което показва ролята на циркулиращите гонадални хормони в модулирането на нивата на miRNA. При мишки, хранени с диета с високо съдържание на мазнини, нивата на miRNA са по-високи при мишки с XX спрямо XY хромозомния комплемент. По този начин има комбиниран ефект на гонадалните хормони и половите хромозоми върху експресията на miRNA и вероятно върху иРНК, регулирани от тези miPHK.
A recent analysis of human transcriptome data from the GTEx project is consistent with mouse data in detecting thousands of genes that are differentially expressed in male and female tissues [102]. The GTEx project includes RNA-seq data from >50 тъкани от стотици мъже и жени [103]. Повечето гени, за които е установено, че имат полови разлики в нивата на експресия, показват тези разлики в една или няколко тъкани [102]. За разлика от това, 16 гена на Х-хромозомата имат полови различия в най-малко шест тъкани, което предполага широко разпространени ефекти. От тъканите, открити както при мъже, така и при жени, най-полово диференцираната генна експресия се наблюдава в тъканта на гърдата, в съответствие със сексуално диморфната физиология и структура на тъканта на гърдата [102].
Лесно е да си представим как гонадалните хормони могат да повлияят на генната експресия в генома, но е по-малко интуитивно да разберем как разликите в комплемента на половите хромозоми могат да променят експресията на гените върху автозомите. Наличието на две X хромозоми в клетка придава уникални свойства, които не присъстват в XY клетка. В XX клетки една X хромозома е транскрипционно заглушена в клетки извън зародишната линия, за да се намали експресията на повечето гени на X хромозома, така че нивата да са сравними между XX и XY клетките. Въпреки това, някои гени на X хромозома "избягат" от инактивиране и остават транскрипционно активни и на двете X хромозоми в XX клетки. Важно е, че гените, които избягват инактивирането на X, са до голяма степен запазени между хора и мишки [104e108].
X инактивиращите escapee гени показват повишена експресия в тъкани от жени в сравнение с мъже, включително в метаболитни тъкани като мастна тъкан и черен дроб. Експресионен профил при мъже и жени за представителен escapee ген на X хромозома (KDM6A) е показан на Фигура 3. Съответният миши ген (Kdm6a) проявява повишени нива на експресия при XX в сравнение с XY FGC мишки, което показва, че този ефект се определя от пола хромозомен комплемент, а не гонадални хормони (Фигура 3). Изчислено е, че 3-6 процента от гените на мишка Х хромозома избягват инактивиране и същите тези гени плюс други (приблизително 15 процента от гените на Х хромозома) избягват инактивиране при хора [104e108]. Някои X escapee гени имат партньорски гени, които са били задържани на Y хромозомата, и избягването от инактивиране може да помогне за нормализиране на експресията на тези гени между XX и XY клетки. Въпреки това, много повече гени на X хромозомата избягват инактивирането, отколкото имат партньори на Y хромозомата [107]. Гените X escapee кодират протеини, които могат да повлияят широко на генната експресия, включително хистон-модифициращи ензими, протеини за иницииране на транслацията и РНК хеликази, за да назовем само няколко. Съществуват и разлики между XX и XY клетки поради отпечатване на родител на произход. Геномното отпечатване е наследственото ДНК или метилиране на хистони в специфични региони на хромозомите, което води до заглушаване на транскрипцията. Отпечатъците се установяват в зародишната линия на майката или бащата и се предават на потомството, така че алелът само от единия родител да бъде изразен в потомството. XX клетките получават X хромозома както от бащата, така и от майката, докато XY клетката получава X изключително от майката. По този начин само XX клетки се подлагат на отпечатване на бащината X хромозома, което може да доведе до разлики в генната експресия в XX в сравнение с XY клетките. За по-обстойно обсъждане на тези механизми, читателят е препратен към отлични скорошни прегледи [47,71].
9. БЪДЕЩИ ПЕРСПЕКТИВИ
Предполагаме, че няма да разберем напълно много аспекти на метаболизма, докато не разберем половите различия в метаболизма. Това включва разликите между жените и мъжете в риска и развитието на затлъстяване и в проявата на свързаните с това заболявания. Идентифицирането на тези разлики може да разкрие как единият пол е защитен от специфични последици от болестта в сравнение с другия и да предложи нови възможности за превенция и лечение и за двата пола. Изследователските подходи, които отчитат компонентите на ефектите, предразполагащи към пола, включително разликите, продиктувани от типа на гонадите и от допълването на половите хромозоми, ще осигурят най-пълното разбиране. Изследването на модели на мишки с уникални комбинации от полови хромозоми и хора с естествено срещащи се вариации на полови хромозоми вече е започнало да загатва за важни ефекти на половите хромозоми върху затлъстяването, липидния метаболизъм и възпалението. По-нататъшното разбиране ще изисква по-пълно изясняване на молекулярните разлики, придадени от присъствието на XX или XY хромозомни добавки. Сегашното признаване на пола като важна биологична променлива, която трябва да се вземе предвид в изследванията [109e111] вероятно ще осигури нова (и добре дошла) мотивация за тласък на полето напред.
ПРЕПРАТКИ
[1] Voskuhl, R., 2011. Полови различия при автоимунни заболявания. Биология на половите различия 2(1):1.
[2] Klein, SL, Flanagan, KL, 2016. Половите разлики в имунните отговори. Nature Reviews Imunology 16 (10): 626e638.
[3] Jaillon, S., Berthenet, K., Garlanda, C., 2017. Сексуален диморфизъм при вродения имунитет. Клинични прегледи по алергия и имунология.
[4] Aswat, KA, 2017 г. Различия между половете при остеопороза. Journal of Clinical Medicine Research 9(5):382e387.
[5] Закони, KR, Ървайн, К., Гейл, ТМ, 2018 г. Половите различия при болестта на Алцхаймер. Текущо мнение по психиатрия 31(2):133e139.
[6] Rainville, JR, Tsyglakova, M., Hodes, GE, 2017. Дешифриране на половите различия в имунната система и депресията. Граници в невроендокринологията.
[7] Werling, DM, Geschwind, DH, 2013. Сексуални различия при разстройства от аутистичния спектър. Текущо становище по неврология 26(2):146e153.
[8]Jurado-Coronel, JC, Cabezas, R., Ávila Rodríguez, MF, Echeverria, V., García-Segura, LM, Barreto, GE, 2017. Полови различия при болестта на Паркинсон: характеристики на клиничните симптоми, лечение резултат, полови хормони и генетика. Граници в невроендокринологията.
[9]Li, R., Ma, X., Wang, G., Yang, J., Wang, C., 2016. Защо половите разлики при шизофренията? Journal of Translational Neuroscience 1(1):37e42.
[10] Региц-Загросек, В., 2012 г. Различия между пола и пола в здравето. EMBO Доклади 13(7):596e603.
[11]Dobyns, W., 2006. Моделът на унаследяване на Х-свързаните белези не е доминиращ или рецесивен, а само Х-свързан. Acta Paediatrica 95(0):11e15.
[12] Shah, RR, Bird, AP, 2017. MeCP2 мутации: напредък към разбиране и лечение на синдрома на Rett. Геномна медицина 9(1):17.
[13] Mauvais-Jarvis, F., Clegg, DJ, Hevener, AL, 2013. Ролята на естрогените в контрола на енергийния баланс и хомеостазата на глюкозата. Ендокринни прегледи 34 (3): 309e338.
[14]Karastergiou, K., Smith, SR, Greenberg, AS, Fried, SK, 2012. Половите разлики в човешките мастни тъкани и биологията на формата на круша. Биология на половите различия 3(1):13.
[15] Karpe, F., Pinnick, KE, 2015. Биологията на връзката на мастната тъкан на горната и долната част на тялото с фенотипове на цялото тяло. Nature Reviews Ендокринология 11 (2): 90e100.
[16] Karastergiou, K., Fried, SK, 2017. Клетъчни механизми, водещи до половите различия в биологията на мастната тъкан и формата на тялото при хора и модели на мишки. Напредък в експерименталната медицина и биология 1043:29e51.
[17] Mundi, MS, Koutsari, C., Jensen, MD, 2014. Ефекти от повишената наличност на свободни мастни киселини върху съхранението на мастни киселини в мастната тъкан при мъжете. Вестник по клинична ендокринология и метаболизъм 99 (12): E2635eE2642.
[18]Link, JC, Reue, K., 2017. Генетична основа за половите различия при затлъстяването и липидния метаболизъм. Годишен преглед на храненето 37(1):225e245.
[19] Pulit, SL, Karaderi, T., Lindgren, CM, 2017. Сексуални диморфизми в генетичните локуси, свързани с разпределението на телесните мазнини. Bioscience Reports 37 (1).
[20] Bouchard, C., Pérusse, L., Leblanc, C., Tremblay, A., Thériault, G., 1988. Наследяване на количеството и разпределението на човешките телесни мазнини. Международен вестник за затлъстяване 12(3):205e215.
