Сиртуини в здравето и заболяванията на бъбрецитеⅠ

Сиртуините (SIRT) са признати регулатори на дълголетието в моделни организми. След първоначалното откритие, че SIRTs удължават живота на нематоди и мухи, характеризирането на тези протеини доведе до разбиране на тяхната роля като деликатни сензори, свързващи метаболитната активност с оксидативния статус. SIRT играят основна роля във важни биологични процеси в развитието на бъбреците и физиологичната функция, включително митохондриален метаболизъм, оксидативен стрес, автофагия, възстановяване на ДНК и възпаление. Освен това, промените в активността на SIRT са свързани с патофизиологията и прогресирането на остри и хронични бъбречни заболявания, включително остро бъбречно увреждане, диабетна нефропатия, хронично бъбречно заболяване, поликистоза на бъбреците, автоимунни заболявания и стареене на бъбреците.

Кликнете върху Cistanche за бъбречно заболяване

Ренопротективните ефекти на SIRT при тези заболявания ги правят по-привлекателни терапевтични цели. Няколко SIRT-активиращи съединения са показали благоприятни ефекти при модели на бъбречни заболявания; въпреки това са необходими по-нататъшни изследвания на нови SIRT-насочени протеинови стратегии за лечение и/или предотвратяване на бъбречни заболявания и увеличаване на продължителността на живота при хората.

Главни точки

Сиртуините (SIRT) първоначално привлякоха голям научен интерес поради тяхната предполагаема роля в регулирането на продължителността на живота в експериментални модели; сега обаче те са общопризнати като двигатели на здравословното остаряване.

SIRT регулират ключови процеси в клетъчната хомеостаза, включително метаболизъм, митохондриална функция, оксидативен стрес, възстановяване на ДНК, апоптоза, стареене и възпаление.

SIRTs играят важна роля в развитието и физиологията на бъбреците поради техните широки цитопротективни ефекти върху високоспециализирани и диференцирани видове бъбречни клетки, включително подоцити и тубулни клетки.

Промените в SIRT са идентифицирани като двигател на различни бъбречни заболявания при хора и експериментални модели, включително остро бъбречно увреждане, хронично бъбречно заболяване и диабетно бъбречно заболяване.

Идентифицирането на сиртуин-активни съединения е основна цел в областта; някои сиртуин-активиращи съединения са показали, че повишават активността на SIRT и осигуряват бъбречна защита в експериментални модели, но малко са влезли в клинични изпитвания.

За да се реализира потенциалът на тези интервенции при лечение и превенция на бъбречни заболявания и увеличаване на продължителността на човешкото здраве, са необходими нови SIRT-насочени съединения с подобрена ефективност и бионаличност.

Въведение

Сиртуините (SIRTs) са клас еволюционно запазени хистонови деацетилази (HDACs), чиято активност изисква никотинамид аденин динуклеотид (NAD+). От първото им откритие преди 30 години, протеините от това семейство са били в центъра на обширни изследвания, главно поради тяхната предполагаема роля в регулирането на продължителността на живота в моделни организми, включително Saccharomyces cerevisiae, Caenorhabditis elegans и муха Melanogaster. Освен това, поне един SIRT, SIRT6, е свързан с продължителността на живота при мъжки мишки. Въпреки това, първоначалният ентусиазъм за SIRTs като протеини за дълголетие намаля, тъй като последващите проучвания оспориха идеята, че SIRTs повлияват продължителността на живота на нематодите и насекомите.

Докато дебатът за ролята на SIRTs за дълголетието се разгръща, множество проучвания показват, че SIRTs са ключови медиатори в балансирането на прекомерните стресови фактори в метаболитно активните органи, включително бъбреците. Тези констатации водят до концепцията, че SIRT са важни двигатели на здравословното стареене, а не регулатори на дълголетието. Например, свръхекспресията на специфичния за мозъка Sirt1 при мишки значително забавя стареенето. Обратно, изтриването на Sirt3 или Sirt6 причинява преждевременно увреждане на органите, свързани със стареенето при мишки.

Тази статия разглежда ролята на SIRT в регулирането на развитието на бъбреците и физиологичните процеси като хомеостаза на клетъчната енергия, антиоксидантна активност и възстановяване на ДНК. Ние също така обсъждаме молекулярните механизми, които са в основата на важната роля на SIRT в патогенезата на остри и хронични бъбречни заболявания, като се фокусираме върху най-често изследваните SIRT, SIRT1, SIRT3 и SIRT6. И накрая, ние подчертаваме потенциала на SIRTs като терапевтични цели за антагонизиране на човешкото бъбречно заболяване и бъбречното стареене и необходимостта от идентифициране на нови стратегии за стимулиране на тези протеини.

сиртуини на бозайници

Всички SIRTs съдържат каталитично ядро ​​от приблизително 270 остатъка и N- и C-крайни фрагменти, които варират по дължина и последователност. SIRT на бозайници действат в отделни клетъчни отделения, където проявяват специфичност за широк спектър от ацилови протеинови субстрати.

Всички SIRTs с изключение на SIRT4 проявяват деацетилазна активност през две последователни стъпки; NAD+ първоначално се разцепва на никотинамид (NAM) и ADP-рибоза и впоследствие служи като акцептор за лизин ацетилната група на целевия протеин. Генерира О-ацетил-ADP-рибоза (2'-O-малонил-ADP-рибоза, 2'-OAADPr). SIRT5 има допълнителна ацилазна активност и прехвърля малонилната или сукцинилната група в лизина на целевия протеин към ADP рибоза, съответно генерирайки 2'-O-malonyl-ADP рибоза (2'-O-malonyl-ADP-рибоза, 2'-OMADP ) и 2'-О-сукцинил-ADP-рибоза (2'-O-сукцинил-ADP-рибоза, 2'-OSADP). SIRT4 има ADP-рибозилтрансферазна активност и насърчава прехвърлянето на ADP-рибоза от NAD+ към лизин на целевия протеин за генериране на NAM. Метаболитното състояние на клетката определя нивата на NAD+ и активността на ензима SIRT.

ядрени сиртуини

Три SIRT1, SIRT6 и SIRT7 са локализирани в ядрото. Най-често изследваният ядрен SIRT е SIRT1, който деацетилира хистони при H4 лизин 16 (H4K16) и H3 лизин 9 (H3K9), като по този начин регулира генната транскрипция. Съобщава се също за цитоплазмена локализация на SIRT1. Цитоплазменият SIRT1 е свързан с деацетилирането на нехистонови протеини, включително ДНК-свързващи транскрипционни фактори и техните корегулаторни молекули, допълнително разширявайки биологичната роля на този протеин.

SIRT6 директно деацетилира хистоните H3K9 и H3K56 и играе важна роля в поддържането на стабилността на генома и функцията на теломерите. Целите на SIRT7 остават до голяма степен неоткрити. SIRT7 е локализиран главно в нуклеола, свързан с механизма на РНК полимераза I и е необходим за рибозомна ДНК транскрипция. Идентифициран е също цитоплазмен пул от SIRT7, който може да играе роля в репликативното стареене.

Цитоплазмени сиртуини

Цитозолният SIRT2 взаимодейства с микротубулите и деацетилира лизин 40 от -микротубулите. В повечето соматични клетки ацетилираният тубулин е необходим за митоза и се локализира в органели, участващи в различни етапи на клетъчния цикъл. Способността на SIRT2 да ограничава ацетилирането на тубулин играе роля в регулирането на митозата. По-специално, SIRT2 се регулира нагоре във фазата G2/M и се инхибира във фазата М, за да насърчи митотичното излизане в клетъчния цикъл. Неуспехът на инхибирането на SIRT2 удължава М фазата.

митохондриални сиртуини

SIRT3 е описан като главен регулатор на глобалното деацетилиране на митохондриален протеин въз основа на първоначалните открития, че мишките с дефицит на SIRT3- имат по-високи нива на ацетилиране на митохондриален протеин, докато мишките с дефицит на Sirt4- и Sirt5- има по-ниски нива на ацетилиране на митохондриален протеин. SIRT3 също се намира в ядрото, където е насочен към хистоните H3 и H4. По време на реакциите на стрес ядреният SIRT3 може да бъде преместен в митохондриите, което предполага, че може да бъде ключов регулатор на защитните механизми срещу клетъчно увреждане.

В рамките на митохондриите SIRT4 е предимно ADP-рибозилаза и, за разлика от други SIRTs, се инактивира при условия на ограничаване на калориите. SIRT5 първоначално е идентифициран като митохондриална деацетилаза, но наличието на остатъци от аргинин (Arg105) и тирозин (Tyr102) в неговото активно място придава допълнителни деклоназни и сукцинатни активности.

Как Cistanche лекува бъбречно заболяване?

Цистанчее традиционно китайско билково лекарство, използвано от векове за лечение на различни здравословни състояния, включителнобъбрекзаболяване. Получава се от изсушени стъбла наЦистанчеДезертикола, растение, произхождащо от пустините на Китай и Монголия. Основните активни компоненти на цистанхата сафенилетаноидгликозиди, ехинакозид, иактеозид, за които е установено, че имат благоприятен ефект върху здравето на бъбреците.

Бъбречното заболяване, известно още като бъбречно заболяване, е състояние, при което бъбреците не функционират правилно. Това може да доведе до натрупване на отпадъчни продукти и токсини в тялото, което води до различни симптоми и усложнения. Cistanche може да помогне за лечение на бъбречно заболяване чрез няколко механизма.

Първо, установено е, че цистанче има диуретични свойства, което означава, че може да увеличи производството на урина и да помогне за елиминирането на отпадъчните продукти от тялото. Това може да помогне за облекчаване на тежестта върху бъбреците и предотвратяване на натрупването на токсини. Като насърчава диурезата, цистанхата може също да помогне за намаляване на високото кръвно налягане, често усложнение на бъбречно заболяване.

Освен това е доказано, че цистанче има антиоксидантни ефекти. Оксидативният стрес, причинен от дисбаланс между производството на свободни радикали и антиоксидантната защита на организма, играе ключова роля в прогресирането на бъбречните заболявания. помагат за неутрализиране на свободните радикали и намаляване на оксидативния стрес, като по този начин предпазват бъбреците от увреждане. Фенилетаноидните гликозиди, открити в цистанхата, са особено ефективни при отстраняването на свободните радикали и инхибирането на липидната пероксидация.

Освен това е установено, че цистанхата има противовъзпалителни ефекти. Възпалението е друг ключов фактор за развитието и прогресирането на бъбречно заболяване. Противовъзпалителните свойства на Cistanche помагат за намаляване на производството на провъзпалителни цитокини и инхибират активирането на задължителните пътища на възпалението, като по този начин облекчават възпалението в бъбреците.

Освен това е доказано, че цистанхата има имуномодулиращи ефекти. При бъбречно заболяване имунната система може да бъде нарушена, което води до прекомерно възпаление и увреждане на тъканите. Cistanche помага за регулирането на имунния отговор чрез модулиране на производството и активността на имунните клетки, като Т клетки и макрофаги. Тази имунна регулация помага за намаляване на възпалението и предотвратява по-нататъшно увреждане на бъбреците.

Освен това е установено, че цистанхата подобрява бъбречната функция чрез насърчаване на регенерацията на бъбречните тръби с клетки. Епителните клетки на бъбречните тубули играят решаваща роля във филтрирането и реабсорбцията на отпадъчни продукти и електролити. При бъбречно заболяване тези клетки могат да бъдат увредени, което води до нарушена бъбречна функция. Способността на Cistanche да насърчава регенерацията на тези клетки помага за възстановяване на правилната бъбречна функция и подобрява цялостното здраве на бъбреците.

В допълнение към тези директни ефекти върху бъбреците, е установено, че цистанче има благоприятен ефект върху други органи и системи в тялото. Този холистичен подход към здравето е особено важен при бъбречно заболяване, тъй като състоянието често засяга множество органи и системи. Доказано е, че che има защитни ефекти върху черния дроб, сърцето и кръвоносните съдове, които обикновено са засегнати от бъбречно заболяване. Като насърчава здравето на тези органи, цистанхата помага за подобряване на цялостната бъбречна функция и предотвратява по-нататъшни усложнения.

В заключение, цистанче е традиционно китайско билково лекарство, използвано от векове за лечение на бъбречни заболявания. Активните му компоненти имат диуретично, антиоксидантно, противовъзпалително, имуномодулиращо и регенеративно действие, което спомага за подобряване на бъбречната функция и предпазва бъбреците от по-нататъшно увреждане. , цистанче има благоприятен ефект върху други органи и системи, което го прави холистичен подход за лечение на бъбречни заболявания.