Сиртуини при бъбречно здраве и заболяванияⅤ

Хронично бъбречно заболяване и фиброза

Независимо от първоначалната причина, резултатът от почти всички прогресиращи хронични бъбречни заболявания (ХБН) е широко разпространена фиброза като първичен патологичен феномен. В модела на CKD плъх, биосинтезата на NAD+ е значително понижена, което показва, че активността на SIRT също е нарушена, включително тези, свързани с техните антифиброзни механизми.

Кликнете върху Cistanche за бъбречно заболяване

Съобщава се, че експресията на SIRT1 е намалена в проби от бъбречна биопсия от пациенти с фокална сегментна гломерулосклероза. Заглушаването на SIRT1 може да влоши фиброзата при мишки с едностранна обструкция на уретера (UUO), докато стимулирането на SIRT1 чрез лекарствена интервенция или генетична манипулация може да упражни противовъзпалителни ефекти и да намали натрупването на матричен протеин в експериментални модели на прогресивна фиброзна нефропатия. Антифиброзната активност на SIRT1 е свързана със способността му да инхибира TGF сигналния път чрез регулиране на Smad протеини. SIRT1 деацетилира Smad3 и Smad4, като по този начин нарушава транскрипцията на профибротични гени, включително колаген тип IV, фибронектин и матрична металопротеиназа 7 (MMP7). Допълнителните антифиброзни ефекти на SIRT1 се приписват на способността му да модулира функцията на ендотелните клетки. При мишки целенасочената делеция на SIRT1 в ендотела води до нарушена вазодилатация поради понижаване на матричната металопротеиназа 14 (MMP14), стимулиране на оста HIF2 –Notch1 и освобождаване на протеолитични фрагменти от ендотелния гликокаликс. и насърчават фиброзата.

Доказано е също, че SIRT6 има защитен ефект върху бъбречната интерстициална фиброза. При мишки SIRT6 се регулира нагоре след фиброзно увреждане и взаимодейства с -катенин. Полученият комплекс се свързва с промотора на фиброгенния -катенин целеви ген и предотвратява неговата транскрипция чрез SIRT6-зависимо деацетилиране на хистони. В допълнение, свръхекспресията на SIRT6 предотвратява бъбречна интерстициална фиброза при мишки, хранени с диета с високо съдържание на аденин, чрез понижаване на хомеодомен взаимодействащата протеин киназа 2 (HIPK2), която действа върху различни профибротични пътища. нагоре по течението. В бъбречните тубулни клетки, гликоген синтаза киназа 3 (GSK3) фосфорилира SIRT6, за да предотврати неговото протеазомно разграждане, като по този начин произвежда антифибротичен ефект.

Митохондриите са ключови фактори за фиброза в органите, включително бъбреците. Доказано е, че SIRT3 има антифиброзни ефекти в сърцето, но малко се знае за ролята му при бъбречната фиброза. При мишки с дефицит на Sirt3-, зависимата от възрастта бъбречна фиброза се увеличава, вероятно поради повишено TGF сигнализиране и хиперацетилиране на GSK3, което в крайна сметка води до активиране на Smad3. Мишките с дефицит на Sirt3- имат намалени нива на Opa1 и Mfn1 и повишени нива на Drp1, което води до делене на митохондриите, което е свързано с бъбречна дисфункция и фиброза. Друго проучване установи, че намалената експресия на SIRT3 е придружена от повишено митохондриално ацетилиране в бъбречните тубулни клетки по време на ранните стадии на бъбречна фиброза. Ацетиломен анализ на UUO модел бъбречни тубулни клетки показва, че SIRT3-медиирано деацетилиране на пируват дехидрогеназа Е1 (PDHE1) при лизин 385 играе ключова роля в метаболитното препрограмиране, свързано с ефекта на бъбречна фиброза. Honokiol активира SIRT3 за предотвратяване на UUO-индуцирана бъбречна фиброза чрез регулиране на митохондриалната динамика и NF-κB–TGF- 1–Smad сигнален път. Доказано е също, че SIRT3 деацетилира KLF15, отрицателен регулатор на синтеза на извънклетъчен матричен протеин, в подоцитите. Свръхекспресията на SIRT3 в ендотелните клетки предпазва от свързана с диабета бъбречна фиброза при мишки с фиброзен фенотип. Обратно, дефицитът на Sirt3 в ендотелните клетки индуцира метаболитно препрограмиране, което стимулира TGF –Smad3-зависимия мезенхимален преход в тубулните епителни клетки.

Инхибиторите на натриево-глюкозния котранспортер 2 (SGLT2) са ефективно лечение, което намалява прогресията на ХБН при хора. Съобщава се, че инхибиторът на SGLT2 канаглифлозин възстановява експресията на SIRT3 и подобрява прехода от епител към мезенхим при плъхове с хипертонично бъбречно увреждане. SGLT2 инхибиторите предизвикват характерен модел на благоприятни ефекти, включително намаляване на оксидативния стрес, възстановяване на здравето на митохондриите, подобряване на митохондриалната биогенеза, намаляване на провъзпалителните и профиброзните пътища и поддържане на целостта и активността на клетките и органите. Ренопротективните ефекти на SGLT2 инхибиторите могат да бъдат премахнати чрез специфично инхибиране на аутофагията и AMPK, което предполага, че SIRT3 може да играе роля в тези защитни механизми.

Съдова калцификация

Съдова калцификация възниква в интимата и медията на васкулатурата и се характеризира с удебеляване и загуба на еластичност на мускулните артериални стени. Високото разпространение на съдова калцификация допринася за сърдечно-съдовата заболеваемост и смъртност при пациенти с ХБН. Механизмът на съдова калцификация при ХБН не е напълно изяснен и развитието на таргетни терапии не е задоволително. Появяващите се данни предполагат, че SIRT могат да играят основна роля в патогенезата на съдовата калцификация.

Съобщава се, че SIRT1 се регулира надолу в аортите на стари мишки, което води до експресия на подгрупа от SASP фактори, включително костно-стимулиращата молекула костен морфогенетичен протеин 2 (BMP2) и васкуларните гладкомускулни клетки (VSMC)-стимулиращи) стареене. В модел на плъх с ХБН естественият полиамин спермидин повишава SIRT1 и отслабва съдовата калцификация.

SIRT6 се регулира значително надолу в тъканта на радиалната артерия от пациенти с ХБН и съдова калцификация. Освен това, делецията на SIRT6 в VSMCs изостри васкуларната калцификация при CKD мишки. SIRT6 се свързва и деацетилира свързания с runt транскрипционен фактор 2 (Runx2), който играе роля в диференциацията на остеобластите и костната морфогенеза, ускорявайки неговото разграждане и ограничавайки остеогенната трансдиференциация на VSMCs.

В модела на CKD плъх, повишените нива на SIRT3 протеин могат да подобрят митохондриалната функция, да инхибират митохондриалния оксидативен стрес и да ограничат VSMC калцификацията. Тези защитни ефекти може да са свързани със способността на SIRT3 да регулира сигнализирането на AMPK 187.

поликистоза на бъбреците

Автозомно-доминантно поликистозно бъбречно заболяване (ADPKD) е генетично заболяване, причинено от полицистин-1 (PKD1) или полицистин-2 (PKD2), причинено от мутация, приблизително 1 на 400–1,{{8} } души са засегнати. ADPKD се характеризира с множество двустранни бъбречни кисти, които заместват нормалната бъбречна тъкан, което води до бъбречна недостатъчност.

Потенциалната патогенна роля на SIRT при ADPKD е на ранен етап. Доказано е обаче, че заглушаването или фармакологичното инхибиране на SIRT1 намалява образуването на кисти при мишки. Вредните ефекти на SIRT1 при ADPKD се приписват на неговата функция за инхибиране на туморния супресорен протеин на ретинобластома (Rb) и р53, като по този начин се насърчава непрекъснатият растеж на епителните клетки и образуването на кисти. Въз основа на тези констатации, ефикасността на пероралния никотинамид, инхибитор във висока доза на SIRTs, е тествана при пациенти с ADPKD. Проучването показа, че хранителните добавки с никотинамид са безопасни и поносими, но нямат благоприятни ефекти; няма разлика в промяната на общия обем на бъбреците, коригирана спрямо височината, между групите на никотинамид и плацебо след 12 месеца лечение.

автоимунно заболяване

Потенциалната роля на SIRT при автоимунни заболявания е нововъзникваща област с малко налични данни. Предклиничните и клиничните проучвания обаче показват, че SIRT1 играе роля в патогенезата на различни автоимунни заболявания. Нивата на SIRT1 иРНК и протеин в урината на пациенти с активен лупусен нефрит са значително по-високи от тези на пациенти в ремисия и здрави хора. В допълнение, експресията на SIRT1 е тясно свързана с анти-двойноверижна ДНК (dsDNA) антитела при пациенти със системен лупус еритематозус със и без нефрит. Едно проучване анализира проби от периферна кръв от 367 пациенти със SLE и 290 здрави индивида и установи, че вариантът на промотора SIRT1 rs3758391 променя честотата на заболяването и че алелът rs3758391 T е рисков фактор за лупусен нефрит. При MRL/lpr мишки, предразположени към лупусен нефрит, прилагането на SIRT1 кратко интерферираща РНК (siRNA) намалява патологичното увреждане, нивата на анти-dsDNA антитела и отлагането на IgG в бъбреците. SIRT1 е силно експресиран в наивни В клетки и може епигенетично да регулира отговорите на антитялото чрез деацетилиране на хистони и нехистони.

Стареещи бъбреци

Бъбреците са силно чувствителни към процеса на стареене и стават по-податливи на остри и хронични увреждания с напредване на възрастта. Предклиничните проучвания са установили, че бъбречната активност на SIRT1 намалява с възрастта, придружена от загуба на вътреклетъчни NAD+ пулове, което води до повишено подуване на митохондриите и разрушаване на кристали. Ограничаването на калориите подобри митохондриалните аномалии при Sirt1-компетентни, но не и Sirt1-дефицитни мишки на възраст, а целевото изтриване на Sirt1 в подоцитите ускори бъбречното увреждане и клетъчното стареене при възрастните мишки. По подобен начин нокаутът на гена Sirt1 може да доведе до преждевременно стареене на ендотелните клетки, докато прилагането на активатор Sirt1 или NAD+ прекурсор никотинамиден мононуклеотид може да увеличи бъбречната еластичност при мишки по време на стареене. Ограничаването на калориите може също да увеличи експресията на SIRT6, да отслаби NF-κB сигнализирането и да подобри бъбречната функция при възрастни мишки. По отношение на SIRT3, стимулиращият дълголетието фенотип на мишки без ангиотензин тип IA рецептор (AT1AR) е паралелен на експресията на Nampt и Sirt3 в бъбречни тубулни клетки, с повишена митохондриална плътност и намален оксидативен стрес.

Насочване към сиртуини

Като се имат предвид дълбоките ползи за здравето, предоставени от SIRTs, откриването на сиртуин-активиращи съединения (STACs) е основна цел в тази област (Таблица 3). Първият идентифициран STAC беше ресвератрол, за който се смята, че активира SIRT1, като действа като алостеричен модулатор и намалява KM на NAD+ и ацетилираните пептиди, въпреки че този механизъм на действие е спорен. Близо 200 клинични изпитвания на ресвератрол са в различни етапи на завършване. При повечето заболявания, за които е тестван ресвератрол, лечението има неутрален ефект. Основната причина за тази липса на защита е ограничената бионаличност на ресвератрол, което е основна пречка за терапевтичното приложение на това съединение. За да се преодолее това ограничение, са разработени синтетични малки молекули за стимулиране на SIRT с по-висок афинитет от ресвератрола. Въпреки това, този подход е предизвикателство, тъй като ензимните инхибитори често са по-лесни за разработване от активаторите. Ензимните инхибитори обикновено действат чрез пряка намеса в каталитичното място, докато активаторите изискват алостерично свързващо място, различно от субстрата, за да функционират правилно. Към днешна дата е доказано, че четири синтетични STACs, SRT1720, SRT2104, SRT2183 и SRT3025, повишават активността на SIRT1 и ограничават увреждането на бъбреците в различни експериментални модели, а SRT2104 и SRT3025 са влезли в клинични изпитвания. Досега повечето от тези опити са дали неутрални резултати. Въпреки това, някои проучвания на SRT2104 съобщават за благоприятни ефекти върху липидните профили при пациенти с диабет тип 2, кожна хистология при пациенти с псориазис и предизвикано от липополизахарид възпаление и коагулация при здрави индивиди. Няколко опасения за безопасността са възникнали със синтетичните STACs, например, за SRT3025 се съобщава, че предизвиква потенциално фатални проаритмии.

Друг начин за увеличаване на ензимната активност на SIRTs е добавянето на малки молекули, които повишават нивата на NAD+, като екзогенен NAD+ или негови прекурсори. Бионаличността на NAD+ може също да бъде увеличена чрез блокиране на разграждането на NAD+, например чрез инхибиране на NADase CD38. CD38 инхибиторът TNB-738 едновременно свързва два различни CD38 епитопа и може ефективно да инхибира CD38 ензимната активност in vitro, което води до повишаване на вътреклетъчните нива на NAD+ и активността на SIRT. Наличните данни от клинични проучвания показват, че леченията, насочени към NAD, са безопасни. Този подход обаче няма селективност на SIRT изоформа, което може да попречи на неговата пригодност като терапевтично съединение.

Заключение и перспектива за бъдещето

От първото откриване на SIRT, разбирането на това семейство протеини става все по-изчерпателно. Докато първоначалните проучвания се фокусираха върху идентифицирането на ключови субстрати за ензимната активност на SIRT, следващите проучвания подкрепиха идеята, че SIRT регулира функционални клъстери от целеви протеини, за да организира координирани физиологични реакции в различни клетъчни процеси, включително метаболизъм, оксидативен стрес и стимулация, клетъчно оцеляване и стабилност на генома. Съществуващите данни предполагат, че SIRTs са критични за балансиране на множеството стресори в метаболитно активните органи, включително бъбреците, засягащи физиологията и патофизиологията. По-доброто разбиране на сложната регулация на метаболитни и неметаболитни пътища от SIRT в различни типове бъбречни клетки може да предостави уникална възможност за идентифициране на нови цели за лечение на широк спектър от бъбречни заболявания. Интервенциите, насочени към SIRT, имат голям потенциал за лечение на бъбречно заболяване и борба с бъбречно заболяване, свързано с възрастта, както се вижда от мощните ефекти на STAC в експериментални модели. За съжаление, интензивните усилия в предклиничните изследвания са дали само няколко малки молекули в клиничните проучвания. Преводът на модулаторите на SIRT от стенда в клиниката е възпрепятстван от липсата на селективни кандидат съединения, насочени към отделните подтипове SIRT и умерената ефикасност, ограничената бионаличност и лошите фармакокинетични и фармакодинамични профили на съществуващите кандидати. бъдете възпрепятствани. Ранните клинични данни за SRT2104 при метаболитни нарушения, псориазис и възпаление осигуряват силна подкрепа за продължаване на изследванията на нови SIRT активатори. В бъдеще тази насочена към SIRT терапия може потенциално да се използва за увеличаване на средната продължителност на здравето на хората.

Как Cistanche лекува бъбречно заболяване?

Цистанчее традиционно китайско билково лекарство, използвано от векове за лечение на различни здравословни състояния, включителнобъбрекзаболяване. Получава се от изсушени стъбла наЦистанчеДезертикола, растение, произхождащо от пустините на Китай и Монголия. Основните активни компоненти на цистанхата сафенилетаноидгликозиди, ехинакозид, иактеозид, за които е установено, че имат благоприятен ефект върху здравето на бъбреците.

Бъбречното заболяване, известно още като бъбречно заболяване, е състояние, при което бъбреците не функционират правилно. Това може да доведе до натрупване на отпадъчни продукти и токсини в тялото, което води до различни симптоми и усложнения. Cistanche може да помогне за лечение на бъбречно заболяване чрез няколко механизма.

Първо, установено е, че цистанче има диуретични свойства, което означава, че може да увеличи производството на урина и да помогне за елиминирането на отпадъчните продукти от тялото. Това може да помогне за облекчаване на тежестта върху бъбреците и предотвратяване на натрупването на токсини. Като насърчава диурезата, цистанхата може също да помогне за намаляване на високото кръвно налягане, често усложнение на бъбречно заболяване.

Освен това е доказано, че цистанче има антиоксидантни ефекти. Оксидативният стрес, причинен от дисбаланс между производството на свободни радикали и антиоксидантната защита на организма, играе ключова роля в прогресирането на бъбречните заболявания. помагат за неутрализиране на свободните радикали и намаляване на оксидативния стрес, като по този начин предпазват бъбреците от увреждане. Фенилетаноидните гликозиди, открити в цистанхата, са особено ефективни при отстраняването на свободните радикали и инхибирането на липидната пероксидация.

Освен това е установено, че цистанхата има противовъзпалителни ефекти. Възпалението е друг ключов фактор за развитието и прогресирането на бъбречно заболяване. Противовъзпалителните свойства на Cistanche помагат за намаляване на производството на провъзпалителни цитокини и инхибират активирането на задължителните пътища на възпалението, като по този начин облекчават възпалението в бъбреците.

Освен това е доказано, че цистанхата има имуномодулиращи ефекти. При бъбречно заболяване имунната система може да бъде нарушена, което води до прекомерно възпаление и увреждане на тъканите. Cistanche помага за регулирането на имунния отговор чрез модулиране на производството и активността на имунните клетки, като Т клетки и макрофаги. Тази имунна регулация помага за намаляване на възпалението и предотвратява по-нататъшно увреждане на бъбреците.

Освен това е установено, че цистанхата подобрява бъбречната функция чрез насърчаване на регенерацията на бъбречните тръби с клетки. Епителните клетки на бъбречните тубули играят решаваща роля във филтрирането и реабсорбцията на отпадъчни продукти и електролити. При бъбречно заболяване тези клетки могат да бъдат увредени, което води до нарушена бъбречна функция. Способността на Cistanche да насърчава регенерацията на тези клетки помага за възстановяване на правилната бъбречна функция и подобрява цялостното здраве на бъбреците.

В допълнение към тези директни ефекти върху бъбреците, е установено, че цистанче има благоприятен ефект върху други органи и системи в тялото. Този холистичен подход към здравето е особено важен при бъбречно заболяване, тъй като състоянието често засяга множество органи и системи. Доказано е, че che има защитни ефекти върху черния дроб, сърцето и кръвоносните съдове, които обикновено са засегнати от бъбречно заболяване. Като насърчава здравето на тези органи, цистанхата помага за подобряване на цялостната бъбречна функция и предотвратява по-нататъшни усложнения.

В заключение, цистанче е традиционно китайско билково лекарство, използвано от векове за лечение на бъбречни заболявания. Активните му компоненти имат диуретично, антиоксидантно, противовъзпалително, имуномодулиращо и регенеративно действие, което спомага за подобряване на бъбречната функция и предпазва бъбреците от по-нататъшно увреждане. , цистанче има благоприятен ефект върху други органи и системи, което го прави холистичен подход за лечение на бъбречни заболявания.