Инхибиторите на натриевия глюкозен котранспортер-2 предпазват кардиореналната ос: Актуална информация за последните механични прозрения, свързани с физиологията на бъбреците Ⅱ

5. Инхибиране на SGLT2: промени във физиологията на бъбреците, водещи до сърдечносъдови резултати?

Както беше посочено по-горе, полезните ефекти наSGLT2 инхибиранена 3- MACE, както ирезултати от сърдечна недостатъчностбяха до голяма степен неочаквани. Не е изненадващо, че механизмът(ите), който(ите) управлява(т) тези CV ползи, е несигурен и е довел до широк набор от хипотези, които са прегледани другаде (напр. [41,49,50]). Централна хипотеза се основава на индуцираната от SGLT2 инхибитор обемна контракция, тъй като анализите на медиацията от проучването EMPAREG OUTCOME показват, че хематокритът е най-добрият предиктор за CV полза [51]. Предполага се, че повишеният хематокрит служи като маркер за плазмения обем. В съответствие с това беше показано с помощта на радиоактивно белязан албумин, че дапаглифлозин увеличава плазмения обем [52]. Теорията е, че това свиване на обема е вторично поради повишената натриуреза. Две по-ранни проучвания наистина показват преходно, но малко увеличение на екскрецията на натрий в урината след инхибиране на SGLT2, но има контрол върху приема на натрий с храна [53,54]. При здрави доброволци с диета с фиксиран прием на натрий (110 mmol/ден), дапаглифлозин индуцира малко преходно (ден 1; 20 mmol) увеличение на натриурезата, което е много по-ниско от екскрецията на натрий, предизвикана от буметанид [55], лекарство, което е не е известно да повишава хематокрита. Ограничение тук беше неконтролираният прием на течности и ниското съответствие с натриевите таблетки, което може да причини гадене и повръщане. При хора със сърдечна недостатъчност две проучвания показват минимални ефекти от инхибирането на SGLT2 върху маркерите на натриевата хомеостаза. Грифин и др. съобщават за увеличения на фракционната екскреция на натрий (24-часовата урина не е събрана, няма фиксиран прием на натрий) [56], докато за разлика от тях не е показана промяна в 24-часовата екскреция на натрий от Mordi et al. В последното проучване е наблюдавано увеличаване на обема на урината, но това е трудно да се интерпретира, тъй като приемът на натрий и течности не е бил наблюдаван [57]. В скорошното проучване на DAPASALT хората с T2D инормална бъбречна функцияса получили стандартизирана диета (150 mmol/ден), а обемът на урината и натриурезата са внимателно наблюдавани с помощта на множество 24-часови събирания на урина [58]. Като цяло дапаглифлозин не променя 24-часовата урина и екскрецията на натрий, въпреки че е наблюдавано леко увеличение на екскрецията на натрий през първия ден от лечението. От друга страна, екскрецията на глюкоза е силно увеличена, докато увеличената фракционна екскреция на литий потвърждава инхибирането на проксималната тубулна функция. Плазменият обем не е значително намален по време на лечението, но се увеличава след спиране. Въпреки тези незначителни ефекти върху натриурезата и плазмения обем, систоличното кръвно налягане е намалено с 6 mmHg, което показва, че други фактори медиират индуцираното от SGLT2 инхибитора понижаване на кръвното налягане.

КЛИКНЕТЕ ТУК, ЗА ДА ВЗЕМЕТЕ БИЛКОВА ФОРМУЛА НА ЦИСТАНША ЗА ПОДОБРЯВАНЕ НА БЪБРЕЧНАТА ФУНКЦИЯ

Бъбреците са в състояние да се адаптират към (предизвикани от лекарства) промени във физиологията на тубулите, което им позволява да поддържат натриевия и водния баланс. От тази гледна точка е малко вероятно инхибиторите на SGLT2 да водят до продължителна загуба на натрий и вода в урината. Въпреки че има продължаващо инхибиране на проксималната тубулна функция и глюкозурия, обемите на урината се поддържат постоянни предимно чрез редица механизми. Първо, SGLT2 инхибиторите активират RAAS, което води до дистална задръжка на натрий, второ, SGLT2 инхибиторите намаляват клирънса на свободната вода и повишават секрецията на копептин и трето, могат да спестят вода чрез метаболизма на уреята [43,59]. Клиничните наблюдения, които повдигат въпроси относно свиването на обема от лечението с SGLT2 инхибитор и ефекта му върху сърдечно-съдовите резултати, включват (1) липса на влияние на изходния eGFR върху сърдечно-съдовите ефекти [23,24,60] и (2) и само леко по-нисък NT-proBNP концентрациите, които се наблюдават по време на лечението с SGLT2, също изглежда играят второстепенна роля [61]. В действителност са предложени няколко други механизма, които лежат в основата на благоприятните сърдечно-съдови ефекти от лечението с SGLT2 инхибитор, като напр.митохондриална дисфункция,намален оксидативен стрес,намалена активност на натрий-водородобменна изоформа 3 (NHE3) и променен метаболизъм на миокарден субстрат [62]. Допълнително интересно наблюдение е, че въпреки намаляването на кръвното налягане и обсъжданата хемоконцентрация, няма реципрочно увеличение на сърдечната честота с инхибирането на SGLT2. Механично, това може да бъде причинено от инхибиране на SLGT2 на симпатиковата нервна система, както е показано в елегантни проучвания върху гризачи [63]. Това може да отличи лекарствата SGLT2 от конвенционалните диуретици.

За да обобщим, ролята на промените вработа с натрий в бъбрецитеиндуциран от инхибитори на SGLT2 остава загадъчен, по-специално неговият принос за CV защита, който се наблюдава при инхибиране на SGLT2. Фактор тук е липсата на по-големи проучвания, които са измервали (не са оценени) плазмени обеми и са провеждали строги опити, при които натриевият баланс се измерва сред различни популации, като сърдечна недостатъчност и пациенти с DKD. Причините, поради които хематокритът е повишен по време на лечение с SGLT2, понастоящем не са ясни и могат също да се отнасят до еритропоезата, както е обсъдено по-горе.

6. Области на текущи изследвания

В момента се провеждат няколко клинични изпитвания по отношение на инхибирането на SGLT2. Важен въпрос е как инхибирането на SGLT2 се комбинира с други (потенциални) защитни средства за бъбреците. В проведените проучвания за резултатите, инхибиторите на SGLT2 са започнати в допълнение към блокадата на RAAS. Следователно взаимодействието между тези лекарства остава слабо проучено. Наскоро бяха завършени две проучвания при хора с диабет тип 1 и тип 2, които изследват взаимодействията между блокери на RAAS и инхибитори на SGLT2 [NCT04238702; NCT02632747] (Таблица 2). В допълнение, новият минералкортикоиден рецепторен антагонист (MRA) финеренон наскоро беше показан в проучването Finerenone in Reducing Kidney Failure and Disease Progression in Diabetic Kidney Disease (FIDELIO-DKD), за намаляване на прогресията на ХБН при хора с диабет тип 2 [64]. Въпреки това, MRA има страничния ефект на хиперкалиемия, което ограничава употребата му. В тази светлина е интересно да се отбележи, че инхибиторите на SGLT2 намаляват риска от хиперкалиемия, без да предизвикват риск от хипокалиемия [65]. Взаимодействието между финеренон и инхибиторите на SGLT2 в момента продължава, за да се оценят техните комбинирани клинични ефекти и профил на безопасност.

През последните години беше доказано, че рецепторните агонисти на глюкагоноподобния пептид (GLP-1), които понижават нивата на кръвната захар чрез стимулиране на секрецията на инсулин, намаляване на производството на глюкагон, намаляване на изпразването на стомаха и повишено усещане за ситост, намаляват албуминурия при хора с диабет тип 2 [66]. Текущото проучване FLOW [NCT03819153] продължава да изследва ефектите на GLP-1 рецепторните агонисти върху бъбречните резултати при хора с диабет тип 2, много от които също ще бъдат лекувани с SGLT2 инхибитори, което позволява да се проучи тяхното взаимодействие.

И накрая, доказано е, че агонистите на ендотелиновия рецептор (ERA) подобряват резултатите за бъбреците, но за сметка на повишено задържане на течности, оток и застойна сърдечна недостатъчност [67]. Може да се предположи, че инхибиторите на SGLT2 могат частично да компенсират тези ефекти от лечението с ERA. Това в момента се разследва [NCT04724837]. По този начин горепосочените проучвания ще помогнат да се разбере дали (1) комбинираните терапии на инхибиране на SGLT2 и други лекарства за защита на бъбреците имат допълнителна стойност и (2) могат да осигурят подобрен профил на безопасност чрез противоположни ефекти върху фактори като регулиране на наводненията.

Що се отнася до механистичните проучвания, CROCODILE [NCT04074668] продължава да изследва бъбречната оксигенация, перфузия и консумация, както и инсулиновата чувствителност и митохондриалната функция при пациенти с диабет тип 1 и здрави контроли. За по-нататъшно изследване на механизмите на бъбречно увреждане при диабет тип 1 се извършват бъбречни биопсии. Текущото проучване ROCKIES [NCT04027530] ще даде представа за ролята на бъбречната хипоксия в диабетния бъбрек и ще оцени ефектите от инхибирането на SGLT2 върху оксигенацията на бъбречната тъкан и консумацията на кислород, както и промяна в интрареналната хемодинамика и перфузия при диабет тип 2 пациенти (Таблица 2).

Текущото изпитване ATTEMPT [NCT04333823] ще оцени бъбречните механистични ефекти на инхибирането на SGLT2 върху ранните прояви и прогресията на диабетните усложнения при юноши с диабет тип 1. Проучването ADAPT [NCT04794517] е в ход, за да се оцени дали дапаглифлозин подобрява хиперфилтрацията и намалява протеиновата урия в сравнение с плацебо при пациенти с недиабетна ХБН (стадий IV на ХБН) и протеинурия (0,5 g/24 часа) (Таблица 2).

Таблица 2 Текущи клинични изпитвания с инхибиране на SGLT2.

7. Изводи

В заключение, SGLT2 инхибиторите са придобили централна роля в лечението на диабет тип 2,хронично бъбречно заболяваневключително диабетно бъбречно заболяване и сърдечна недостатъчност с намалена фракция на изтласкване. Това се дължи на големите проучвания за сърдечно-съдови и бъбречни резултати, проведени през последните няколко години, които показаха изненадващо благоприятни резултати за сърдечно-съдови резултати (3-точка MACE), краен стадий на бъбречно заболяване, хоспитализация поради сърдечна недостатъчност и сърдечно-съдова смъртност при хора с и без диабет. Механизмите, лежащи в основата на тези ползи, са обстойно изследвани, но все още остават неразбрани. По отношение напротективен ефект върху бъбрецитена SGLT2i при хора с диабет, няколко механични проучвания показват, че aкорекция на бъбречна хиперфилтрацияпоради постгломеруална вазодилатация при възрастни с диабет тип 2 след SGLT2i се дължи на защитния ефект. Друг фокус на изследването е възможното облекчаване на бъбречната хипоксия чрез инхибиране на SGLT2, в допълнение към малките благоприятни системни ефекти. По отношение на сърдечния защитен ефект, отдавна се предполага, че свиването на плазмения обем след натриуреза е най-вероятно основният механизъм. Неотдавнашни проучвания, които внимателно разглеждат тази тема, обаче повдигнаха съмнения по отношение на тази концепция и бъдещите механистични изпитания могат да хвърлят допълнителна светлина върху механизма на действие на тези лекарства. Междувременно пациенти със сърдечно-съдови и/или бъбречни заболявания се възползват от тези средства в клиничната практика.

Препратки

[1] Alicia RZ, Rooney MT, Tuttle KR. Диабетно бъбречно заболяване: предизвикателства, напредък и възможности. Clin J Am Soc Nephrol 2017; 12 (12): 2032–45.

[2] National Kidney F. Насоки за клинична практика на KDOQI за диабет и ХБН: Актуализация от 2012 г. Am J Kidney Dis 2012;60(5):850–86.

[3] Muskiet MH, Tonneijck L, Smits MM, Kramer MH, Heerspink HJ, van Raalte DH. Плейотропни ефекти на стратегиите за управление на диабет тип 2 върху бъбречните рискови фактори. Lancet Diabetes Endocrinol 2015; 3 (5): 367–81.

[4] Gaede P, Lund-Andersen H, Parving HH, Pedersen O. Ефект на многофакторна интервенция върху смъртността при диабет тип 2. N Engl J Med 2008; 358 (6): 580–91.

[5] Afkarian M, Sachs MC, Kestenbaum B, Hirsch IB, Tuttle KR, Himmelfarb J, et al. Бъбречно заболяване и повишен риск от смъртност при диабет тип 2. J Am Soc Nephrol 2013; 24 (2): 302–8.

[6] Mann JF, Schmieder RE, McQueen M, Dyal L, Schumacher H, Pogue J, et al. Бъбречни резултати с телмисартан, рамиприл или и двете при хора с висок съдов риск (проучването ONTARGET): многоцентрово, рандомизирано, двойно-сляпо, контролирано проучване. Lancet 2008; 372 (9638): 547–53.

[7] Люис Е. Дж., Люис Дж. Б., Грийн Т., Хънсикер Л. Г., Берл Т., Пол М. А. и др. Сулодексид за защита на бъбреците при пациенти с диабет тип 2 с микроалбуминурия: рандомизирано контролирано проучване. Am J Kidney Dis 2011; 58 (5): 729–36. [

8] Packham DK, Wolfe R, Reutens AT, Berl T, Heerspink HL, Rohde R, et al. Sulodexide не успява да демонстрира ренопротекция при явна диабетна нефропатия тип 2. J Am Soc Nephrol 2012; 23 (1): 123–30.

[9] de Zeeuw D, Akizawa T, Audhya P, Bakris GL, Chin M, Christ-Schmidt H, et al. Бардоксолон метил при диабет тип 2 и стадий 4 на хронично бъбречно заболяване. N Engl J Med 2013; 369 (26): 2492–503.

[10] Wilding JP. Ролята на бъбреците в глюкозната хомеостаза при диабет тип 2: клинични последици и терапевтично значение чрез инхибитори на натриев глюкозен ко-транспортер 2. Метаболизъм 2014; 63 (10): 1228–37.

Поддържаща услуга на Wecistanche-най-големият износител на cistanche в Китай:

Имейл:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/телефон:+86 15292862950

Магазин:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

КЛИКНЕТЕ ТУК, ЗА ДА ВЗЕМЕТЕ НАТУРАЛЕН ОРГАНИЧЕН ЕКСТРАКТ ОТ ЦИСТАНКА С 10-40% ЕХИНАКОЗИД И 4-16% АКТЕОЗИД ПРИ БЪБРЕЧНИ ИНФЕКЦИИ