SuPAR: Възпалителен медиатор за бъбреците Ⅱ

suPAR свързва острото бъбречно увреждане с хроничното бъбречно заболяване

Хронично бъбречно заболяване

Гломерулна болестчесто се характеризира с дисфункция, нараняване или загуба на подоцити, което от своя страна се дължи на много фактори [45]. Циркулиращи системни фактори, интрагломерулни медиатори, медиатори в самия подоцит или комбинация от всички тези могат да наложат структурни промени върху FPs на подоцита [46]. При продължително инепрекъснато нараняванекато например при FSGS, загубата на подоцити води до прогресиране на заболяването и влошаванехроничен заболяване на бъбреците(CKD) и евентуалнокраен стадий на бъбречно заболяване. Въпреки че подоцитните генни дефекти са известна причина за някои FSGS при хора [47], появата на FSGS дори при липса на генни дефекти или повторна поява на протеинурия в рамките на часове или дни след бъбречна трансплантация е подтикнала изследователите да вярват, че участието на някои причинители циркулиращ фактор, който е известен като "фактор на пропускливост на FSGS". Това убеждение беше допълнително подсилено от доказателства, демонстриращи повторение на FSGS след трансплантация [48]. По-специално, важно проучване, ръководено от д-р Савин, показа, че серуми от пациенти с FSGS могат да причинят протеинурия при плъхове [49]. Очаква се предложеният циркулиращ фактор да бъде с по-малък размер от албумина и да бъде отстранен чрез плазмафереза ​​[50] или имуноадсорбция [51]. Друго подкрепящо доказателство, което дава допълнителна достоверност на теорията за "фактора на пропускливост", е докладът за случай на преходен нефротичен синдром при новородено, чиято майка е имала FSGS, което показва трансмисивността на фактора на гломерулната пропускливост [52]. През 2011 г. идентифицирахме suPAR като причинен фактор на пропускливост [16]. Нашите проучвания показват, че при протеинурични бъбречни заболявания, особено при първичен и рецидивиращ FSGS, концентрациите на suPAR в плазмата са повишени; повишаването на циркулиращите нива на suPAR причинява FSGS-подобно заболяване при миши модели [16]. Установено е, че незрели миелоидни клетки, получени от костен мозък, са основен клетъчен източник на циркулиращ suPAR, допринасящ за протеинурично бъбречно заболяване [53]. Скорошно проучване документира активираните неутрофили като източник на циркулиращ suPAR по време на системно възпаление [54]. Трябва да се отбележи, че също така е показано, че suPAR взаимодейства с други молекули, за да индуцира синергично увреждане на подоцитите и да медиира прогресията до ХБН при различни заболявания. Например, CD40 автоантителата усилват медиираните от suPAR ефекти при FSGS [55]; и нивата на кисела сфингомиелиназа-подобна фосфодиестераза 3b модулират ефекта на suPAR при диабетна нефропатия (DN) [56]. Повишените нива на suPAR са свързани с DN и в други проучвания [57]. Като каза това, заслужава да се отбележи, че въпреки че много елегантни проучвания демонстрират причинната роля на suPAR в случаите на FSGS, има противоречия около този въпрос, тъй като някои клинични доклади не могат да установят връзката между циркулиращите нива на suPAR и FSGS [ 58–64]. Например, скорошно проучване на Sun et al. [65] съобщават, че нивата на suPAR в плазмата и урината не корелират с нито един от техните клинични и патологични параметри като албумин, серумен креатинин, eGFR, общ протеин в урината, С-реактивен протеин (CRP) и гломерулна глобална склероза или сегментна склероза.

НАТИСНЕТЕ ТУК, ЗА ДА ВЗЕМЕТЕ CISTANCHE ЗА БЪБРЕЦИБОЛЕСТ

Очевидно механизмите, които са в основата на участието на suPAR във всяка различна единица на бъбречно заболяване, се нуждаят от допълнително изследване. Въпросът относно циркулиращите нива на suPAR и бъбречната функция обаче предизвика серия от проучвания, оценяващи suPAR като биомаркер за бъбречно заболяване. За да се оцени полезността на suPAR като потенциален биомаркер заХБН, ние изследвахме връзката между изходните нива на suPAR и спада на eGFR с течение на времето в голямо и хетерогенно кохортно проучване на пациенти с гръдна болка [66]. Установихме, че участниците, които са били в двата по-високи квартила на нивата на suPAR (по-големи или равни на 3040 pg/mL), са имали значително по-голям спад в eGFR в сравнение с тези в двата по-ниски квартила er (<3,040 pg/mL). Moreover, over a period of 5 years, the decline in the eGFR was 7.3% in the two lower quartiles, as compared with 14.5% in the third quartile and 20.4% in the fourth quartile. Congruent to the спад на eGFRе установено, че честотата на ХБН е 7% на 1 година и 41% на 5 години при участници с ниво на suPAR по-голямо или равно на 3040 ng/mL (трети и четвърти квартил), в сравнение с 1% и съответно 12% сред участниците с ниво на suPAR<3,040 ng/mL (first and second quartiles) [66]. These data clearly indicate an association between high circulating suPAR levels and both a decline in the eGFR and the development of CKD. This association between circulating suPAR levels and declining kidney function was observed in patients with normal baseline kidney function as well and was independent of conventional risk factors for kidney and cardiovascular disease. Besides, circulating suPAR levels have been shown to have an independent association with an increased risk of progression to end-stage renal disease in Chinese [67] and African American [68] CKD patients. In addition to adult patients, suPAR as an independent risk factor for CKD progression has also been demonstrated in pediatric cohorts [69–71]. With certain concerns of renal retention, many studies have analyzed the correlation of suPAR to eGFR [72]. It turns out that suPAR is not correlated to eGFR in people with eGFR above 90 mL/ min/1.73 m2 . In lower eGFR ranges, suPAR shows a weak correlation to eGFR but still not enough to attribute any major part of suPAR rise in circulation to a simple renal filtration decrease-incurred suPAR accumulation rather than its increased production. In consistent with this finding, Ngo et al. [73] showed that renal clearance of suPAR is very low when measuring suPAR concentration in the renal artery and renal vein.

Остро бъбречно заболяване

Остра бъбречна травма(AKI) се характеризира с рязък или бърз спад в бъбречната функция, включващ както структурно увреждане, така и дисрегулация на екскреторните функции, но без отделна ясна патофизиология, както при ХБН. Хайек и др. [26] наскоро показаха, че suPAR е свързан с AKI в три кохорти в различни клинични контексти (пациенти, които са били изложени на интраартериален контрастен материал за коронарна ангиография, които са претърпели сърдечна операция или които са били критично болни и приети в интензивното отделение). Механично, suPAR сенсибилизира бъбречните проксимални тубули към увреждане чрез модулиране на клетъчната биоенергетика и повишен оксидативен стрес, което предполага причинна роля на suPAR и при AKI [26]. Подобна връзка между развитието на AKI и нивата на suPAR е документирана при пациенти на сърдечна хирургия от Mossanen et al. [74]. В други независими проучвания се предполага, че suPAR е по-добър маркер за инфекция от CRP при критично болни пациенти с AKI стадий 2/3 [75] или приложим маркер за прогнозиране на AKI сред по-възрастни пациенти (повече от или равно на 65 години ) в спешното отделение. По-специално, едно скорошно проучване предполага suPAR заедно с липокалин, свързан с неутрофилна желатиназа, протеин, който се произвежда в бъбрека след исхемично или нефротоксично увреждане, като биомаркер за ранно откриване на AKI [72, 76, 77]. Резултатите като цяло показват, че нивата на липокалин, свързани с suPAR и неутрофилната желатиназа, са независимо свързани с инцидента с AKI и неговата тежест, но тяхната комбинация дава подобрена дискриминационна сила за определяне на риска от AKI [78].

suPAR прогнозира

AKI и тежест на заболяването при пациенти с COVID{0}}

COVID-19, причинен от SARS-CoV-2, се превърна в глобална пандемия, която отне живота на милиони и нанесе щети на икономиката. Заболяването може да прогресира непредвидимо, като пациентите внезапно се влошават до мултиорганна недостатъчност, включително тежка дихателна недостатъчност, AKI и смърт [79]. По този начин идентифицирането на биомаркери за прогресиране на заболяването и навременното начало на таргетни терапии са от първостепенно значение [80]. Разбирането на физиологията на вируса и реакцията на гостоприемника разкри набор от потенциални биомаркери, които се използват като индикатори или за патологични процеси, или за фармакологични отговори на терапевтичната интервенция. Примерите включват хематологични (съотношение неутрофили към лимфоцити, съотношение неутрофили към моноцити, лимфопения, неутрофилия), възпалителни (цитокини: IL-1, IL-2, IL-8, IL -17, G CSF, GMCSF, IP-10, MCP-1, CCL3 и TNF; хемокини, растежни фактори, CRP, прокалцитонин, лактат дехидрогеназа), коагулация (D-димер, фибриноген) , продукти на разграждане на фибрин) и биохимични (аспартат аминотрансфераза, аланин аминотрансфераза, билирубин, албумин, феритин, мускулна креатинин киназа, миоглобин, сърдечен тропонин, мозъчен натриуретичен пептид) маркери [81–89]. Въпреки това, тъй като пандемията се развива с появата на нови щамове, което води до различна тежест на заболяването и симптоми, откриването на „най-добрите“ биомаркери за COVID-19 може да предостави не само убедителна, но и обективна информация на клиницистите в (a ) прогнозиране на тежестта и прогресията на заболяването, (б) наблюдение и разпознаване на усложненията, (в) управление и разположение на пациентите, (г) идентифициране и класифициране на кохорти с висок риск, (д) ​​прогнозиране и подобряване на прогнозата, и е) рационализиране на терапиите и оценка на последващия отговор.

Доказано е, че suPAR е драматично повишен при пациенти с тежка форма на COVID-19 [90] и се откроява като предиктор за цялостната тежест на заболяването и изхода [91–94], включително тежка дихателна недостатъчност [95] и AKI [96] . При SARS-CoV-2-инфектирани лица с ниски нива на su PAR (<4 ng/mL) upon admission, the risk of needing mechanical ventilation and the 14-day mortality was small, while levels between 4 and 6 ng/mL and especially >6 ng/mL са свързани със значително повишен риск [97]. Наскоро проучване съобщи за способността на suPAR независимо да прогнозира тежестта на заболяването COVID-19, продължителността на болничния престой, заедно с необходимостта от допълнителна кислородна терапия за тези пациенти [98]. Тези проучвания показват, че suPAR може да функционира като „кристална топка“ при прогнозиране на отговора на гостоприемника на инфекция с COVID-19. Друго особено интересно проучване, наречено suPAR-насочвано лечение с Anakinra за валидиране на риска и ранно управление на тежка дихателна недостатъчност от COVID-19 (СПАСТЕТЕ-ПОВЕЧЕ), беше фаза 3, двойно-сляпо рандомизирано контролирано проучване, което оценява ефикасността и безопасността на ранното започване на лечение с Anakinra (IL-1 / инхибитор) при хоспитализирани пациенти с умерена или тежка форма на COVID-19. Това проучване оценява нов подход за управление на COVID-19, който разчита на ранно идентифициране на пациенти с риск от неблагоприятни резултати, използвайки suPAR като параметър [99]. Взети заедно, всички тези проучвания показват значението на suPAR при заразяване с COVID-19-. Въпреки това, дали suPAR е просто биомаркер или причинен фактор, очаква допълнителни проучвания. Например, тъй като знаем, че su PAR може да бъде индуциран в резултат на активиране на имунни клетки, ще повиши ли suPAR и след това ще предизвика допълнително увреждане на органите? Дали повишеното изходно ниво на suPAR би улеснило или влошило инфекцията, предизвикана от вируса на SARS-CoV-2? Дали suPAR и други цитокини, а не самият вирус SARS-CoV-2, биха били виновниците за увреждането на извънбелодробните органи?

suPAR и неговите последици при трансплантацията

While the prognostic relevance of suPAR has been recognized in various kidney diseases, its role in transition-specific outcomes is mounting. We initially observed that higher levels of suPAR before transplantation are associated with an increased risk of recurrence of FSGS in the allograft [16]. Jehn et al. [100] recently investigated the prognostic significance of suPAR in a cohort of 100 patients, before and 1 year after kidney transplantation. They revealed a strong correlation between suPAR levels at the 1-year mark post-transplantation and eGFR loss: suPAR levels above 6,212 pg/mL were associated with an accelerated eGFR loss of>30%, което е почти два пъти по-бързо, отколкото при пациенти със suPAR По-малко или равно на 6,212 pg/mL [100]. Интересното е, че в друго проучване с пациенти с рецидивиращ след трансплантация FSGS намаляването на нивата на suPAR е идентифицирано като биомаркер за измерване на успеха и резултата от терапевтичния плазмен обмен (TPE) в комбинация с ритуксимаб. TPE причинява значително намаляване на серумните нива на suPAR със съпътстващо намаляване на протеинурията и suPAR-индуцирана активност на подоцит v 3 интегрин. Като се имат предвид анализираните променливи, включително eGFR, изходен серумен креатинин, възраст при диагностициране и трансплантация и брой курсове на TPE, по-специално, само намаляването на suPAR се откроява като най-силен предиктор за протеинурия и отговор на терапията [101]. Несъответствието обаче е докладвано в пилотно проучване, при което високите нива на suPAR не са показателни за тежест при пациенти с бъбречни трансплантации и инфекциозни усложнения [102]. По подобен начин, друго проучване демонстрира значително намаляване на нивата на suPAR след трансплантация, но не може да бъде потвърдена или установена корелация между нивата на suPAR и функцията на трансплантираната присадка [103]. По този начин, като се вземат предвид объркващи фактори като демографски вариации в кохортата на изследването, малък размер на извадката при работа с хора и различни методи за откриване за оценка на нивата на suPAR, по-специално базирани на ELISA анализи срещу протеомични анализи, може да доведе до противоречиви резултати [104]. Нарастващото значение на suPAR при пациенти с бъбречна трансплантация току-що беше демонстрирано отново. Morath и др. [105] показват, че нивата на suPAR при 1023 пациенти с бъбречна трансплантация (измерени при трансплантацията или 1 година след) предсказват сърдечна смърт.

Модулирането на нивата на suPAR и неговата функция е терапевтичен подход

Открит преди повече от три десетилетия, плейотропният uPAR е твърдо установен като обещаваща и многостранна молекулярна цел за лечение на възпалителни заболявания и няколко злокачествени заболявания [106]. Силната експресия на uPAR в много човешки ракови тъкани в сравнение с рядката експресия в техните здрави и неподвижни двойници прави uPAR привлекателна цел за терапия на рак [9]. За да се увредят и изкоренят клетките, експресиращи uPAR селективно, подходите, разработени до момента, са фокусирани върху неутрализиране на функцията на uPAR, главно чрез намеса в неговата генна експресия, използвайки антисенс РНК или олигонуклеотиди [107, 108] или взаимодействие с неговия лиганд uPA [109]. Едно от първоначалните предизвикателства, пред които са изправени изследователите при разработването на терапевтици, които са насочени към свързването на uPA с uPAR, е строгата видова специфичност на взаимодействието uPA-uPAR [110]. Миши uPA би се свързал с huPAR много слабо и обратно, което представлява голяма пречка за тестване на ефикасността на всякакви антагонисти в миши ксенотрансплантирани туморни модели. Въпреки това, когато по-късно беше установено, че uPAR взаимодейства с много различни лиганди в допълнение към uPA, анулирането на взаимодействието uPA-uPAR беше постигнато чрез използване на анти-uPAR моноклонални антитела [111, 112], получени от uPA пептиди като UPARANT [113–115 ] или малки молекули [116, 117] и амино-терминалния фрагмент на uPA (който съдържа рецептор-свързващия домен) с приличен до умерен успех в борбата с рака [118].

В контекста назаболяване на бъбреците, терапевтичното значение на suPAR модулацията вече е излязло наяве. Много изследвания от нас и други демонстрираха окуражаващия ефект от функционалното блокиране на suPAR от uPAR антитела при различни животински модели на бъбречно заболяване. Например, ние показахме, че прилагането на блокиращи антитела може да подобри причиненото от suPAR увреждане на бъбреците при мишки [16]. Дал Монте и др. [119] съобщават за терапевтичния ефект на малкия пептид uPARANT при STZ-индуцирана DN при плъхове. Съвсем наскоро нашата група демонстрира, че предварителното третиране с uPAR моноклонално антитяло отслабва индуцираното от контраст бъбречно увреждане при свръхекспресиращи suPAR мишки [26]. Клинично, ефектът от модулирането на циркулиращите нива на suPAR е показан при пациенти, получаващи плазмафереза ​​и/или имуноадсорбционно лечение, което го прави ефективна терапия за някои пациенти с трансплантация на FSGS [16, 91, 112, 113]. Предстоящо изпитване от Miltenyi Biotec, използващо uPAR покрити с антитела колони, изглежда обещаващо. В настройките, където се прилага имуноадсорбция или плазмафереза, колона, покрита с антитяло suPAR, трябва да отстрани излишния suPAR от плазмата и да осигури много предимства пред общата имуноадсорбция или плазмафереза. Инжекционно su PAR-неутрализиращо антитяло би било още по-предпочитано, особено за по-широк кръг пациенти без нужда от плазмафереза ​​или имуноадсорбция

Тъй като uPAR/suPAR сигнализира чрез подоцитен v 3 интегрин и по този начин медиира клетъчно увреждане надолу по веригата при гломерулно бъбречно заболяване, модулирането на v 3 интегринова активност би могло евентуално да представлява друг терапевтичен път [14, 15]. Докато липсата на ефикасност и/или страничните ефекти, наблюдавани при инхибитори с малки молекули и/или антитела на v интегрини, включително MK-0429, циленгитид (EMD121974) и витамин (LM609), ги възпрепятстваха за потенциална употреба при рак лечение, изследователите не са се отказали да тестват инхибитори на интегрин при бъбречно заболяване. В съответствие с това Janssen/Vascular Therapeutics през 2017 г. също разработи антитяло, VPI-2690B, което блокира v 3 сигнализиране с цел лечение на DN [120], но резултатите не са разкрити.

В заключение, станахме свидетели на много вълнуващ напредък в нашето разбиране на многостранните роли на suPAR при бъбречно заболяване, въпреки че остават открити въпроси. Освен това проучванията на suPAR не само ще хвърлят повече светлина върху неговата роля при бъбречно заболяване, но също така ще доведат до модифициращи suPAR терапии, които могат да се окажат ценни за много пациенти, страдащи от бъбречно заболяване.

Декларация за конфликт на интереси

JR отчита лични такси от Biomarin, Visterra, Astellas, Genentech, Merck, Gerson Lehrman Group и Massachusetts General Hospital. Той е получател на грантове от Nephcure Kidney International и Thermo BCT. Лабораторията на JR е получател на средства срещу заплащане от Walden Biosciences. JR е съосновател, съпредседател на научен консултативен съвет и акционер на Walden Biosciences, компания за бъбречна терапия. Други автори декларират, че изследването е проведено при липса на каквито и да било търговски или финансови взаимоотношения, които биха могли да се тълкуват като потенциален конфликт на интереси. Източници на финансиране R01DK113761 до JR и CW Тази работа беше подкрепена от RO1DK125858, RO1DK109720,

Авторски принос

Яшвант Реди Судхини написа първата чернова на ръкописа. Changli Wei и Jochen Reiser редактираха ръкописа. Всички автори допринесоха за статията и одобриха окончателно изпратената версия. 1 Thuno M, Macho B, Eugen-Olsen J. suPAR: молекулярната кристална топка. Dis Маркери. 2009 г.; 27(3):157–72. 2 Fowler B, Mackman N, Parmer RJ, Miles LA. Свързване на човешка едноверижна урокиназа с клетки от яйчник на китайски хамстер и клониране на u-PAR на хамстер. Thromb Haemost. 1998 г.; 80 (1): 148–54. 3 Behrendt N, Ronne E, Dano K. Взаимодействие на домейна в урокиназния рецептор. Изискване за трети домейн при свързване на лиганд с висок афинитет и демонстрация на места за контакт с лиганд в отделни рецепторни домени. J Biol Chem. 1996; 271 (37): 22885–94.

Поддържаща услуга на Wecistanche-най-големият износител на cistanche в Китай:

Имейл:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/телефон:+86 15292862950

Магазин:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop