Инхибитори на натриев глюкозен котранспортер-2: фокус върху благоприятните ефекти върху клиничните резултати извън диабета

Резюме: Молекулите на натриев глюкозен транспортер тип 2 (SGLT2) се намират впроксималните тубули на бъбрекаи може би в мозъка или червата, но рядко в друга тъкан. Въпреки това, техните инхибитори, предназначени за подобряванекомпенсация на диабета, имат много повече полезни ефекти. Те подобряват бъбречните и сърдечно-съдовите резултати инамаляване на смъртността. Тези предимства не се ограничават додиабетицино са открити и влица без диабет. Theпатофизиологични пътищав основата на успеха на лечението са изследвани както в клинични, така и в експериментални проучвания. Ималомножество отлични отзиви, но те бяха предимно ограничени до ограничени аспекти на знанието. Този преглед има за цел да обобщи известните експериментални и клинични доказателства за ефектите на SGLT2 инхибиторите върхуотделни органи(бъбреци, сърце, черен дроб и др.), както и системните промени, които водят до подобряване на клиничните резултати.

Ключови думи:SGLT2; SGLT2 инхибитори; диабет;хронично бъбречно заболяване; сърдечна недостатъчност

КОЛКО ВРЕМЕ НЕОБХОДИМО ЗА ДЕЙСТВАНЕ НА CISTANCHE ПРИ ПАЦИЕНТИ С БЪБРЕЧНО ЗАБОЛЯВАНЕ?

1. Въведение

Лекари, обучени в края на миналия век, са използвани за оценка на компенсацията на диабета чрез наличието или отсъствието на глюкозурия. Те могат да считат подобряването на компенсацията чрез увеличаване на екскрецията на глюкоза в урината като много противоречиво. Въпреки това,натриево-глюкозен транспортер тип 2(SGLT2) инхибиторите не само причиняват глюкозурия и подобряват диабетната компенсация, но също така намаляват риска от прогресия на хронично бъбречно заболяване (CKD) [1–3], намаляват риска от сърдечносъдови събития [3–7] и дори понижават всички причини смъртност при лекуваните пациенти [2,4,6,8]. Най-озадачаващата информация е, че те имат тези ефекти и при хора без диабет [4,9], дори ако смъртността не е намалена, както беше показано в скорошен мета-анализ [10]. След години на отрицателни проучвания с други видове лекарства, това беше много задоволителен резултат.

До известна степен това наподобява въздействието на инхибиторите на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACEI). Въпреки това е известно, че системата ренин-ангиотензин-алдостерон (RAAS) или нейните части се намират в цялото тяло [11]. Не е трудно да се разбере, че ACEI ще има различни ефекти от просто понижаване на кръвното налягане. От друга страна, SGLT2 се експресира главно в S1 и S2 частите на проксималния бъбречен тубул. Едва ли има други места, където са открити значителни количества SGLT2 рецептори [12], освен мозъка [13] и може би също чревната лигавица [14]. SGLT2 е отговорен за бъбречната реабсорбция на 90% от филтрираната глюкоза. Остатъкът се транспортира по-нататък надолу по веригата от транспортер на натриева глюкоза тип 1 (SGLT1) [15]. Въпреки това, блокадата или нокаутът на SGLT2 само намалява реабсорбцията на глюкоза с 30–50%, а не с 90%, както би се очаквало. Това вероятно е причинено от регулирането нагоре на SGLT1. Мишки с двоен нокаут на SGLT1 и SGLT2 екскретират три пъти повече глюкоза, отколкото само SGLT 2 нокаут [16]. Установено е, че двойните инхибитори на SGLT1 и SGLT2, канаглифлозин и сотаглифлозин, също инхибират чревния SGLT1 [17,18], но това не е класов ефект.

Как може инхибирането на единичен транспортер в малка част от нефрона в малък орган на бъбрека да има толкова огромно влияние върху съдбата на цялото тяло? Има много скорошни рецензии по тази тема, които не могат да бъдат цитирани тук изцяло; обаче те най-вече се справят само с част от ефектите.

По този начин този преглед има за цел да обобщи ефектите, за да обясни подобрението в много бъбречни, сърдечно-съдови и смъртни резултати. Въпреки това е важно да се има предвид, че не всичко е известно в момента и повечето ефекти са обект на взаимосвързана регулаторна положителна и отрицателна обратна връзка. Инхибиторите на SGLT2 предизвикват системни промени, които могат да засегнат отделни органи, като бъбреци и сърце, вторично, както и специфични промени в един орган, които допринасят за цялостното подобрение. Системните промени включват компенсация на диабета, намаляване на телесното тегло, понижаване на кръвното налягане и намален симпатиков тонус, както и потискане на възпалението и атеросклерозата. Други важни метаболитни подобрения включват по-ниска концентрация на пикочна киселина, по-ниска честота на хиперкалиемия, нормализиране на концентрациите на магнезий и др. Промените в кръвните параметри след инхибитори на SGLT2 са обобщени в таблица 1. Подобрения в състава и функцията на отделните органи са открити в бъбреците , сърце, черен дроб и ретина [19].

Таблица 1. Метаболитни ефекти на глифлозините, с изключение на намаляването на гликемията и гликозилирания хемоглобин. LDL холестерол: липопротеинов холестерол с ниска плътност; HDL-холестерол: липопротеинов холестерол с висока плътност.

2. Компенсация на диабета

SGLT2 инхибиторите са предимно антидиабетни лекарства. Те бяха правилно тествани за ефикасност и безопасност, преди да бъдат одобрени от съответните регулаторни органи. По този начин проучванията, потвърждаващи ефекта на понижаване на глюкозата и компенсацията на диабета, няма да бъдат цитирани в този параграф; те ще бъдат цитирани, когато бъдат документирани допълнителни ефекти.

По-добрата компенсация за диабет несъмнено подобрява резултатите за диабетиците [31]. Глифлозините намаляват гликозилирания хемоглобин (GHbA1c) с приблизително един процентен пункт, когато се използват като монотерапия или като добавка към други лекарства. Това е сравнимо с инхибиторите на дипептидил-пептидаза 4, но по-ниско от сулфонилурейните препарати или агонистите на глюкагон-подобен пептид -1 (GLP-1). Това намаление не може напълно да обясни ранното подобрение на резултатите за сърцето, бъбреците и преживяемостта (в рамките на 1-2 години от проследяването), които не са пропорционални на степента на компенсация [32]. SGLT2 инхибиторите не само намаляват количеството глюкоза в системата, но също така подобряват инсулиновата чувствителност [33]. Глифлозините подобряват преживяемостта и регенерацията на бета-клетките [34]; но този ефект е описан и след други лекарства [35]. Отново, това не обяснява краткосрочния ефект. Въпреки това, в дългосрочен план, той облекчава тежестта на диабетните усложнения.

Благоприятният ефект може да бъде частично отслабен от повишеното ендогенно производство на глюкоза [36,37]. Глифлозините също изместват използването на субстрати от въглехидрати към липиди [37], което може да подобри храненето на клетките. В заключение, SGLT2 инхибиторите подобряват компенсацията на диабета чрез намаляване на наличността на глюкоза и подобряване на инсулиновата чувствителност и използването на енергия.

3. Намаляване на телесното тегло

Първите проучвания, тестващи глифлозини за ефективност и безопасност, обикновено също съобщават за загуба на телесно тегло [38–41], дори и не всички [42]. Глифлозините стимулират липолизата, липидното окисление и кетогенезата, което помага за намаляване на телесните мазнини [43]. Намаляването на телесното тегло може отчасти да се дължи на промяната в чревната микробиота. Това е доказано при мишки [44], но не и при хора [45].

Загубата на глюкоза намалява наличните калории за тялото. Това може да доведе до хиперфагия за компенсиране, както се съобщава в справка [18]. Не всеки експеримент обаче е в съответствие с това. Sawada и др. съобщават за липса на хиперфагия в сравнение с нетретирани плъхове, когато плъховете са хранени на диета с високо съдържание на мазнини. В техния експеримент обяснението за по-бавното нарастване на телесното тегло е невронната ос черен дроб-мозък-мастна тъкан. Тофоглифлозин намалява мастната маса при непокътнати мишки, но този ефект се отслабва чрез чернодробна ваготомия [46]. Инхибирането на SGLT2 от канаглифлозин стимулира термогенезата на мастната тъкан, митохондриалната биогенеза и липолизата чрез пътя на -адренорецептор-цикличен аденозин30 5 0 -монофосфат-протеин киназа А [47]. Освен това инхибиторите на SGLT 2 индуцират липолиза на бялата мастна тъкан. Този ефект не е много желателен, тъй като може да предизвика диабетна кетоацидоза [48], но може да предотврати натрупването на мазнини, предизвикано от инсулина.

Тъй като както американските, така и европейските насоки препоръчват лечение на затлъстяване при индивиди с диабет тип 2 (T2D) [49], понижаването на телесното тегло може да бъде друг път към по-добри резултати при лекуваните пациенти.