Стволови клетки при лечението на бъбречна фиброза

Контакт:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Cistanche може да облекчиБъбречна фиброза

Резюме

Бъбречната фиброза обикновено води до гломерулосклероза и бъбречна интерстициална фиброза и основната патологична основа включва тубулна атрофия и необичайно увеличаване и прекомерно отлагане на екстрацелуларен матрикс (ECM). Бъбречната фиброза може да прогресира до хронично бъбречно заболяване. Стволовите клетки имат потенциал за многолинейна диференциация при подходящи условия и са лесни за получаване. Понастоящем има някои проучвания, които показват, че стволовите клетки могат да облекчат натрупването на ЕСМ и бъбречна фиброза. Въпреки това, източниците на стволови клетки и видовете бъбречна фиброза или моделите на бъбречна фиброза, използвани в тези проучвания, се различават. В този преглед ние обобщаваме патогенезата (включително сигналните пътища) на бъбречната фиброза и ефекта от терапията със стволови клетки върху бъбречната фиброза, както е описано в предклинични и клинични проучвания. Открихме, че стволовите клетки от различни източници имат определени ефекти върху подобряването на бъбречната функция и облекчаването на бъбречната фиброза. Въпреки това трябва да се проведат допълнителни клинични проучвания, за да се потвърди това заключение в бъдеще.

Ключови думи: Стволови клетки, Бъбречна фиброза, Сигнален път, Макрофаги

Въведение

Хроничното бъбречно заболяване (CKD) е голямо епидемиологично, клинично и биомедицинско предизвикателство, което има високо разпространение и висока смъртност. ХБН може да прогресира до краен стадий на бъбречно заболяване и да доведе до сериозно икономическо и социално бреме [1]. Основните причини за ХБН са диабетна нефропатия, хипертонична нефропатия, първичен хроничен гломерулонефрит, хроничен интерстициален гломерулонефрит и хронично тубулно заболяване и тези заболявания могат да предизвикат бъбречни структурни промени и дисфункция. Хроничното възпаление може да стимулира бъбречната фиброза и също така е важен предразполагащ и прогресиращ фактор за ХБН [2, 3], а сред различни клетки,

* Correspondence: zhoutb@aliyun.com

Ипин Лиу и Ян-Ян Су трябва да се считат за съвместни първи автори. 1 Катедра по нефрология, Втората свързана болница на Медицинския колеж на Университета Шантоу, No. 69 Dongsha Road, Shantou 515041, Китай Пълният списък с информация за автора е достъпен в края на статията. Макрофагите участват в модулирането на бъбречната фиброза при пациенти с ХБН [4– 6].

Бъбречната фиброза обикновено води до гломерулосклероза и бъбречна интерстициална фиброза и нейната основна патологична основа включва тубулна атрофия и необичайно увеличаване и прекомерно отлагане на екстрацелуларен матрикс (ECM) [7]. Възпалителната клетъчна инфилтрация, активирането и разширяването на фибробластите, отлагането на ECM компоненти, тубулната атрофия и микроваскуларното изтъняване са основните патологични събития на бъбречната фиброза [8]. Съединения, които могат да подобрят ангажираността на бъбречните прогенитори към регенерацията, могат да облекчат бъбречната фиброза и има убедителни доказателства, показващи, че определени съединения могат да модулират бъбречната тъкан с присъщ регенеративен потенциал. Облекчаването на фиброзата само по себе си не е достатъчно за възстановяване на бъбречната функция при липса на възстановяване на загубена нефронна тъкан след увреждане. Следователно, стимулирането на ендогенна тъканна регенерация може да представлява привлекателна стратегия за лечение на бъбречни заболявания [8, 9]. Актуални доказателства

Тази статия е лицензирана съгласно Creative Commons Attribution 4.0 Международен лиценз, който позволява използване, споделяне, адаптиране, разпространение и възпроизвеждане във всякакъв носител или формат, стига да посочите подходящото признание на оригиналния автор(и) ) и източника, осигурете връзка към лиценза Creative Commons и посочете дали са направени промени. Изображенията или други материали на трети страни в тази статия са включени в лиценза Creative Commons на статията, освен ако не е посочено друго в кредитната линия към материала. Ако материалът не е включен в лиценза Creative Commons на статията и предвидената от вас употреба не е разрешена от законови разпоредби или надвишава разрешената употреба, ще трябва да получите разрешение директно от притежателя на авторските права. За да видите копие на този лиценз, посетете http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/. Освобождаването от предоставяне на обществено достояние на Creative Commons (http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/) се прилага за данните, предоставени в тази статия, освен ако не е посочено друго в кредитна линия към данните.

показва, че активността на комплемента надхвърля вродената защита на гостоприемника и системата на комплемента регулира процеси като диференциация на стволови клетки, възстановяване на тъкан и прогресиране до фиброза.

Стволовите клетки имат способност за многолинейна диференциация и регенеративен потенциал при подходящи условия и са лесни за получаване. Понастоящем има някои проучвания, които показват, че стволовите клетки могат да облекчат натрупването на ЕСМ и бъбречна фиброза. Стволовите клетки могат да бъдат разделени на два вида въз основа на етапа на развитие: ембрионални стволови клетки и възрастни стволови клетки. В зависимост от техния потенциал за диференциация, стволовите клетки могат също да бъдат разделени на тотипотентни стволови клетки, плурипотентни стволови клетки и моногенни стволови клетки, които се характеризират с многопосочна диференциация и безкрайно делене и пролиферация. Понастоящем по-голямата част от стволовите клетки, използвани за лечение на бъбречна фиброза, са мезенхимни стволови клетки (MSCs), които включват мезенхимни стволови клетки от костен мозък (BM-MSCs), мезенхимни стволови клетки от кръв от пъпна връв (UC-MSCs), мезенхимни стволови клетки от амниотична течност (AF-MSCs), адипозни мезенхимни стволови клетки (AMSCs), получени от желе MSCs на Wharton (WJ-MSCs) и зъбни мезенхимни стволови клетки (DMSCs).

Един от отличителните белези на бъбречната фиброза е прекомерната

Отлагането на ECM и натрупването на ECM може да доведе до бъбречна недостатъчност. По този начин дисбалансът между свръхпроизводството и намаляването на ECM може да доведе до гломерулосклероза и тубулоинтерстициална фиброза. Увреждането на подоцитите и ендотелните клетки и пролиферацията на мезангиалните клетки са включени в патогенезата на гломерулосклерозата [10]. Няколко сигнални пътя участват в бъбречната фиброза, включително ядрен фактор-κB (NF-κB) [11], трансформиращ растежен фактор - 1 (TGF- 1)/Smad [12], Notch, Wnt, Hedgehog [13], фосфатидилинозитол-3 киназа (PI3K/AKT), транскрипционни/сигнални преобразуватели и активатори на транскрипция (JAK-STAT), RHO/Rho coil киназа (ROCK) и тумор некрозис фактор (TNF-). Сред тези пътища обаче сигналният път на TGF- 1/Smad се счита за централен път, който медиира прогресията на бъбречната фиброза и хронично бъбречно заболяване, а сигналният път на TGF- 1/Smad е широко свързан с други сигнални пътища по време на фиброза [14]. Увреждането на бъбречните епителни клетки може да бъде причинено от исхемия и токсини, предизвиква протеинурия при много заболявания, като гломерулонефрит, диабетна нефропатия или хипертонична нефропатия, и може да доведе до пролиферация на фибробласти и инфилтрация на макрофаги [15, 16]. TGF- 1 се освобождава от увредени и инфилтрирани клетки и действа върху бъбречните фибробласти [17], като впоследствие причинява епителна към мезенхимна трансформация (EMT) и анормално отлагане на ECM. Освен това, стимулиращи фиброзата молекули, включително колаген, фибронектин и инхибитор на плазминогенния активатор -1 (PAI-1), могат да допринесат за бъбречна недостатъчност. Стволовите клетки могат да забавят прогресията на бъбречната фиброза. MSC могат да повлияят на активирането на провъзпалителни цитокини и да инхибират сигналните пътища за фиброза, главно TGF- 1/Smad, NF-κB, митоген-активирана протеин киназа (MAPK)/ERK и PI3K/AKT [18–22] . В допълнение, AMSC могат да намалят IL-1, TNF- и IL-6 по време на лечението на бъбречна интерстициална фиброза и да инхибират активирането на TGF- 1/Smad2/3/7 сигнален път [ 23]. MSCs могат да инхибират фиброзата чрез намаляване на EMT и могат да подобрят бъбречната фиброза чрез намаляване на натрупването на ECM (фиг. 1).

Въпреки това, източниците на стволови клетки и видовете бъбречна фиброза или моделите на бъбречна фиброза, използвани в това изследване, са различни. В този преглед ние обобщаваме патогенезата (включително сигналните пътища) на бъбречната фиброза и ефекта от терапията със стволови клетки върху бъбречната фиброза в предклинични и клинични проучвания.

Сигнален път при бъбречна фиброза

TGF-/Smad сигнален път

Тъканната фиброза е често срещана характеристика на хронични заболявания, които водят до органна недостатъчност. Основният клетъчен тип, който допринася за увеличаване на отлагането на колаген в неактивна тъканна фиброза, е миофибробластната подгрупа на активираните фибробласти, които се характеризират с експресията на -гладкомускулен актин (-SMA) [24, 25]. Миофибробластите са хетерогенна популация, която може да произхожда от повече от една прекурсорна популация [26] и може да възникне чрез процеси, включително EMT [27, 28], ендотелиално-мезенхимна трансформация (EndoMT) [29–31] и локалната пролиферация на резидентни фибробласти или перицити. Проучването на Wang et al. [32] показват, че преходът макрофаг-миофибробласт (MMT) е основният източник на миофибробласти. Този процес протича във фиброзния бъбрек и се регулира от TGF-/Smad3 сигналния път [33].

Има четири основни механизма, чрез които TGF- 1 насърчава фиброзата.

(1) TGF- 1 увеличава генерирането на ECM компоненти (колаген тип I и фибронектин) чрез Smad3-зависим или Smad3-независим механизъм [34–36].

(2) TGF- 1 потиска разграждането на ECM чрез потискане на матричните металопротеинази (MMP) [37–39]. Тъканните инхибитори на металопротеиназите (TIMPs) са естествени инхибитори на MMPs [40].

(3) Смята се, че TGF- 1 играе важна роля в трансформацията на епителните клетки, ендотелните клетки и перицитите в миофибробласти [25, 41].

(4) TGF- 1 може незабавно да действа върху различни типове резидентни бъбречни клетки и да насърчи пролиферацията на гломерулни мезангиални клетки, да увеличи матрицата

TGF- 1 действа чрез TGF-рецептори и Smad2/3 транскрипционни фактори [42, 44, 45]. Smad3 може директно да се свърже с промоторната област на колагеновия ген, за да задейства производството на колаген, да индуцира TIMP-1 за намаляване на активността на MMP-1 във фибробластите, да инхибира разграждането на ECM и да насърчи фиброзата, дължаща се на различни причини [46–48], докато някои проучвания показват, че ролята на smad2 в бъбречната фиброза е противоположна на тази на smad3 [49–51]. По време на фиброгенезата, понижаването на Smad7 се инхибира от убиквитин Е3 лигаза-зависим механизъм на разграждане и промяната в баланса между Smad3 и Smad7 води до натрупване и активиране на миофибробласти, свръхпроизводство на ECM и намалено разграждане на ECM. Освен това, настоящите проучвания показват, че Smad3 медиира бъбречната фиброза чрез понижаване на miR-29 и miR-200 и регулиране нагоре на miR-21 и miR-192. MiR-21 и miR192 ускоряват ECM

отлагане, което от своя страна насърчава бъбречна фиброза [52, 53]. Свръхекспресията на miR-29 намалява степента на бъбречна фиброза in vivo и инхибира фиброзните гени in vitro в контекста на диабетна нефропатия, свързана с отлагане на ECM [53–55]. MiR-200 може да инхибира TGF- 1-индуцираната ЕМТ в перитонеалните мезотелиални клетки чрез регулиране на ZEB1/2 [56] (Фигури 2 и 6).

TGF-/Smad-независими сигнални пътища при бъбречна фиброза

Сигналният път на Notch при бъбречна фиброза

През последните години беше потвърдено, че Notch участва пряко в бъбречната фиброза в модел на мишка с нокаут на ген [57–59]. In vitro, Notch сигнализирането е пряко включено в процеса на EMT [60, 61] чрез взаимодействие с TGF- / Smad2/3 сигнализиране или директно регулиране на ключови EMT молекули, като Snail и Slug [62, 63]. В допълнение, сигналният път на Notch може да активира експресията на TGF- в гломерулни мезангиални клетки, стимулирани от висока глюкоза, което предполага, че Notch може да участва в развитието на фиброза чрез регулиране на ключови фактори на фиброзата. Блокирането на сигналния път на Notch намалява степента на бъбречна фиброза в модел на индуцирана от едностранна уретерална обструкция (UUO) бъбречна фиброза и този ефект се постига чрез инхибиране на активирането на TGF-/Smad сигналния път [64]. В допълнение, проучване също така показа, че блокирането на сигналния път на Notch в бъбречните ендотелни клетки в контекста на бъбречна ЕМТ инхибира появата на бъбречна недостатъчност с артериовенозна фистула [65], което предполага, че Notch може също да играе важна роля в бъбречната ЕМТ. Освен това, сигналният път на Notch регулира макрофагите при бъбречна фиброза.

участието на Има 29-36 EGF повторения и 3 Lin-Notch повторения в извънклетъчния домен на Notch рецептора, които могат да се свързват с лиганди, за да активират сигналния път. Има три места на разцепване (S1, S2, S3 и S4) в трансмембранната област, които могат да бъдат разцепени от фурин конвертаза, ADAM-протеаза и -секретаза, за да се получи

thвътреклетъчния домен Notch (NICD) [66]. TLR4 участва в активирането на сигнализирането на Notch чрез регулиране на оста IRAK2-Mnk1-eIF4E и активирането на NF-κB, а свръхекспресията на молекулите надолу по веригата може от своя страна да инхибира медиираната от Notch регулация на активирането на макрофагите [67 ]. Wang и др. [32] показват, че M1 макрофагите, получени от костен мозък, инхибират растежа на тумора при условия, носещи тумор, докато M2 макрофагите имат обратен ефект, а M1 макрофагите са податливи на Notch сигнализираща регулация. Notch сигнализирането участва в активирането на M1/M2 макрофага чрез регулиране на SOCS3 [68, 69]. Сигналната пътека Notch-RBP-J може също да насърчи активирането на възпалителни M1 макрофаги чрез регулиране на IRF8, а регулаторният механизъм се медиира от сигналната пътека TLR4-IRAK2- Mnk1-eIF4E [67] (фиг. 3 и 6).

Сигналният път на Hedgehog при бъбречна фиброза

При развитието на фиброза, гените на таралеж (Hh) при бозайници могат да бъдат разделени на три категории: звуков таралеж (Shh), пустинен таралеж (Dhh) и индийски таралеж (Ihh), които кодират протеините Shh, Ihh и Dhh, съответно [70]. Тя е най-широко изразеният тип и играе главно роля в сигналния път; Ihh участва главно в пролиферацията и диференциацията на костните клетки, а Dhh участва в развитието на репродуктивните клетки. Протеинът Shh е

съставен от рецепторен трансмембранен протеин patched homolog (PTCH), неговите низходящи протеини Smoothened (Smo) и Zinc finger protein (Gli). По време на ембрионалното развитие протеинът Shh сигнализира чрез сигналния път на Hedgehog [71, 72]. Протеините на сигналния път на Hedgehog се експресират в ранния стадий на бъбречно увреждане и участват в възстановяването на тъканите след бъбречно увреждане. Бъбречните интерстициални клетки, индуцирани от гена Shh, са тясно свързани с бъбречната фиброза. Сигналният път на Shh засяга трансформацията не само на фибробластите в миофибробласти, но и на перицитите в миофибробласти. Фабиан и др. [73] показват, че Shh лигандите предизвикват клетъчна пролиферация и индуцират перицитите да регулират миофибробластите, а клетъчните прекурсори се трансформират в миофибробласти.

Поради липсата на Hh молекули, хомеостазата на Gli протеин се нарушава от KiF7/KiF27 и инхибитори на сливане (Sufu), последвано от фосфорилиране на Gli, Smo и Sufu комплекса от протеин киназа A (PKA), гликоген синтаза киназа 3B ( GSK3B) и казеин киназа 1 (CK1). Протеинът, съдържащ повторение на трансдукционния протеин TrCP, разцепва Gli и C краят на Gli се скъсява. Скъсеният Gli репресор в С-края навлиза в ядрото и се свързва с ДНК, за да инхибира транскрипцията на Shh целевите гени. Молекулата Hh присъства във фиброзния бъбрек, където молекулата Shh се свързва с рецептора Patched1 (PTCH1), а Ptc губи своето инхибиране на

Така. Фосфорилираният Sufu губи своята обструкция за Gli и Gli навлиза в ядрото и се свързва с ДНК, за да активира

Hh целеви гени. Активираните Hh целеви гени могат да промотират EMT. По този начин сигналният път на Hedgehog може да стимулира бъбречна фиброза [74] (Фигури 4 и 6).

Wnt сигнализиращ път при бъбречна фиброза

Wnt сигнализиращият път играе важна роля в туморогенезата и този път е важен и в ембрионалното развитие [75, 76] и диференциацията на стволовите клетки [73, 77]. В UUO модела на бъбречна фиброза, по-голямата част от Wnt протеините (с изключение на Wnt5b, Wnt8b и Wnt9b) и 10 Fzd рецептора (с изключение на Fzd4 и Fzd5) са регулирани нагоре [78]. Механично, Wnt и -catenin участват в развитието на фиброза. Поради липсата на Wnt лиганди във фиброзните бъбреци, -катенинът в цитоплазмата се фосфорилира от "разрушителен комплекс", съдържащ GSK-3b, скелетния протеин Axin и казеин киназа 1a (CK1a) и след това се разцепва от убиквитин-медиираната протеазома. Цитоплазмената транслокация на фосфорилиран -катенин води до натрупване на нецитоплазмени сигнали, което позволява -катенинът да навлезе в ядрото, да се свърже с TCF/LEF и да активира Wnt целевите гени [13, 73] (Фигури 5 и 6).

RHO/ROCK сигнализиращ път при бъбречна фиброза

Rho coil киназа (rock) е важен ефектор надолу по веригата на GTPase-RHOA и включва Rock1 (известен също като p160 rock и rock ) и Rock2 (известен също като Rho киназа и rock ). ROCK гените са разположени на хромозома 18 (18q11.1) и хромозома 2 (2p24). Скалите имат жизненоважен ефект върху образуването на актин-миозинова контрактилност и регулирането на динамиката на актиновия цитоскелет. Тези фактори играят важна роля в регулирането на различни клетъчни функции, като растеж, миграция, апоптоза, метаболитна регулация на синтеза на актин в цитоскелета и клетъчна контракция чрез фосфорилиране на множество мишени надолу по веригата [79]. Активирането на RHOA стимулира Rho, свързана с curl протеин киназа (рок), ефектор надолу по веригата, за фосфорилиране на LIMK, MLC и MLCP, като по този начин засяга много клетъчни процеси [80]. LIMK се фосфорилира и индуцира да фосфорилира кофилин (актин-свързващ протеин). Кофилинът играе важна роля в динамичната регулация на актина, което води до изчерпване на G-актиновия пул, насърчаване на полимеризацията на актин (F-актин) и в резултат на образуване на стресови влакна, генна експресия и клетъчна трансформация (фибробласт в миофибробласт , EMT) [81]. ЕМТ е решаваща стъпка в развитието на бъбречна фиброза и може да участва в регулацията на бъбречната фиброза, но специфичният механизъм остава да бъде допълнително проучен (фиг. 6).

JAK/STAT сигнализиращ път при бъбречна фиброза

Пътят JAK/STAT участва в плейотропния растеж и цитокинова каскадна сигнална трансдукция. Понастоящем моделът на сигнална трансдукция JAK/STAT показва, че JAK се активира чрез свързването на цитокини или растежни хормони към рецептори, което фосфорилира вътреклетъчния домен на рецептора и позволява набирането и фосфорилирането на STAT [82]. The

Активирането на STAT3 е свързано с тъканна фиброза и подобрява производството на TGF- 1. Резултатите от проучвания върху животински модели [83, 84] показват, че STAT3 медиира бъбречната фиброза чрез инхибиране на левкоцитна инфилтрация и експресия на провъзпалителни цитокини и активиране на бъбречна интерстициална фиброза. Сигналната пътека JAK/STAT може да бъде включена в регулацията на бъбречната фиброза, но специфичният механизъм остава да бъде допълнително проучен (фиг. 6).

PI3K/AKT сигнализиращ път при бъбречна фиброза

PI3K/AKT пътят играе важна роля в клетъчния растеж, оцеляването и метаболизма. PI3K е един от ключовите пътища във фосфорилирането на Ptdlns (3,4,5) P3 и AKT. Делеция на фосфатаза и тензин хомолог (PTEN) от гена на хромозома 10 е фосфатидилинозитол 3'-фосфатидилинозитол ензим, който може да преобразува Ptdlns (3,4,5) P3 във фосфатидилинозитол (4,5)-дифосфат. Дълго време се смяташе, че PTEN има антифосфатазна активност срещу фосфатидилинозитол PIP3 и фосфатидилинозитол PI3Ks [85]. Някои проучвания показват, че PI3K/AKT има важен регулаторен ефект върху органната фиброза, включително белодробна фиброза [86], миокардна фиброза, бъбречна фиброза [87] и чернодробна фиброза [88]. Наскоро проучване [89] показа, че флуридонът инхибира никотинамид аденин динуклеотид фосфат оксидазата чрез PI3K/AKT сигналния път по време на патогенезата на бъбречната интерстициална фиброза, което показва, че PI3K/AKT сигналният път е включен в ЕМТ процеса на бъбречна интерстициална фиброза. Функцията на PI3K/AKT е да катализира образуването на вътреклетъчен фосфатидилинозитол трифосфат и фосфорилирането на AKT, което е един от ключовите пътища надолу по веригата на PI3K. PI3K/AKT сигнализация е

участващи във фиброзата на ЕМТ в междуклетъчния матрикс. По-специално, сигналният път на PI3K/AKT/mTOR и много фактори нагоре и надолу по веригата играят важна регулаторна роля при бъбречната фиброза [90]. Освен това, PI3K може да бъде модулиран от TGF- 1 и да играе биологични роли [91]. PI3K/AKT може да участва в регулацията на бъбречната фиброза, но конкретният механизъм остава да бъде допълнително проучен (фиг. 6).

TNF- при бъбречна фиброза

ЕМТ играе важна роля в патогенезата на бъбречната фиброза и TNF- може да си сътрудничи с TGF- за регулиране на ЕМТ [92]. Доказано е, че TNF- може значително да подобри TGF- -медиираната промоция на EMT. В изследване на епителна клетъчна линия на човешки аденокарцином A549, TNF-промотиран TGF- -индуциран EMT, индуциран интерстициален клетъчен фенотип, повишена експресия на интерстициални клетъчни маркери -SMA и тип I колаген, понижена експресия на епителен маркер Е-кадхерин и повишена клетъчна инвазивност и матрична металопротеиназна секреция. Възможният механизъм включва засилване на ефектите на Smad, MAPK и NF-κB сигналните пътища върху EMT [93].

TNF- може да участва в регулацията на бъбречната фиброза, но специфичният механизъм остава да бъде допълнително проучен (фиг. 6).

MAPK сигнализиращ път при бъбречна фиброза

Основните подгрупи на MAPK сигнални пътища са ERK, P38 киназа и JNK. MAPK и TGF-сигналните пътища съвместно насърчават прогресирането на EMT [94]. Тези транскрипционни фактори могат да инхибират E-cadherin и да индуцират експресията на TGF-рецептори. MAPK и TGF-сигналните пътища съвместно насърчават прогресирането на EMT [95]. В допълнение, проучванията показват, че съставът на охлюв и CREB-свързващ протеин (CBP) може да стимулира възпалителния отговор към бъбречна фиброза [96] (фиг. 6).

NF-κB при бъбречна фиброза

NF-κB е един от основните ядрени транскрипционни фактори, които регулират възпалението и имунния отговор. В цитоплазмата NF-κB е неактивен поради свързването си с инхибиторни протеини (IKK, IKK и IKK). Когато тялото се стимулира, IKK се фосфорилира от протеинова фосфорилаза, а фосфорилираната IKK се разгражда от протеин киназа и се дисоциира от NF-кВ димера. NF-κB се активира, излагайки p50 и p65 и се премества в ядрото, за да се свърже със съответната целева генна κB последователност, за да индуцира и подобри експресията на EMT-свързани протеини. Huber и други потвърдиха, че инхибирането на NF-кВ сигнализиране в Ras-трансфектирани епителни клетки може да предотврати появата на EMT и активирането на този път може да насърчи морфологичната трансформация на клетките в мезенхимни клетки в отсъствието на TGF-. В допълнение, инхибирането на активността на NF-кВ в мезенхимните клетки може да доведе до обръщане на процеса на ЕМТ, което предполага, че NF-кВ е необходим за индуцирането и поддържането на ЕМТ [97]. NF-κB може да участва в регулацията на бъбречната фиброза, но специфичният механизъм остава да бъде допълнително проучен (фиг. 6).

Макрофаги и бъбречна фиброза

Настоящите доказателства показват, че активирането на макрофагите може да индуцира различни сигнални пътища и да насърчи фиброзата. В UUO модела инфилтрацията на макрофаги е очевидна на 4 часа след нараняване, достига пик на 24 часа и се поддържа на приблизително 10 пъти по-високи от нормалните нива 3 дни по-късно [98]. Макрофагите се разделят на класически активирани M1 макрофаги и активирани M2 макрофаги въз основа на механизмите на активиране или клетъчните функции [99]. М1 макрофагите се стимулират от липополизахарид (LPS), интерферон- (IFN-) и TNF-. М1 макрофагите участват в началния стадий на възпалението. М2 макрофагите се активират от IL-4/10/13, TGF- и сфингозин 1-фосфат (SP1). М2 макрофагите произвеждат растежни фактори, противовъзпалителни фактори и проангиогенни цитокини, а М2 макрофагите участват в процеса на зарастване на рани (етап на възстановяване). Потвърдено е, че освобождаването на MCP-1 и други хемокини се причинява от високи нива на инфилтрация на макрофаги след бъбречно увреждане [100]. Инфилтриращите макрофаги могат допълнително директно да причинят апоптоза и тъканно увреждане чрез производството на реактивни кислородни видове (ROS) и експресията на различни катепсини. Инфилтриращите макрофаги могат също да намалят апоптозата чрез експресията на възпалителни фактори като TNF-, IL-1/6/12 и CS2/3/4. Освен това, макрофагите могат да произвеждат много хемокини и провъзпалителни фактори и допълнително да набират други вродени и придобити имунни клетки към увредената тъкан, за да насърчат увреждането на тъканта. Характерната черта на активирането на макрофагите е хетерогенността. През последните години е доказано, че макрофагите не само произвеждат провъзпалителни фактори, за да изострят увреждането на тъканите и да насърчават прогресията на фиброзата, но също така ускоряват прогресията на фиброзата чрез директно производство на профибротични фактори [101–103]. В допълнение, макрофагите могат да произвеждат IL-10 и TGF- след фагоцитозата на апоптотичните клетки и тези фактори могат да индуцират пролиферацията на миофибробласти и да насърчат появата на бъбречна фиброза [104, 105]. Въпреки това, настоящите проучвания показват, че M2 макрофагите са основните инфилтриращи макрофаги в бъбреците на 10-ия ден от UUO и тези M2 макрофаги насърчават прогресията на късната фиброза чрез освобождаване на голямо количество TGF- [106, 107].

В обобщение, макрофагите при бъбречна фиброза могат да бъдат класифицирани в три типа: провъзпалителни макрофаги, фиброгенни макрофаги и фибринолитични макрофаги. Тези открития не само предоставят нови улики за разбиране на механизма на възникване и развитие на бъбречна фиброза, но също така показват, че макрофагите могат да бъдат нова мишена за лечението на бъбречна фиброза (фиг. 7).

Предклинични проучвания на терапия със стволови клетки за бъбречна фиброза

Терапевтични ефекти на BM-MSC върху бъбречна фиброза

През 1966 г. BM-MSC за първи път са идентифицирани от Friedenstein et al. [108]. Да Силва и др. [109] установяват, че BM-MSC и тяхната кондиционирана среда (CM) могат да намалят производството на колаген 1, TNF-, -SMA, пролифериращ клетъчен ядрен антиген (PCNA) и каспаза 3, за да възпрепятстват EMT в UUO модел на плъх. Освен това, бъбречната артериална инжекция на BM-MSCs също намалява EMT в UUO модел на плъх. Аса-Нума и др. [110] инжектира MSCs през бъбречната артерия в UUO модел на плъх и показа, че MSCs могат да намалят нивата на -SMA, FSP плюс клетките, TNF- и общия колаген, EMT и бъбречната фиброза; и увеличаване на E-cadherin. Въпреки това, EVGF, TGF- 1, IL-10, FGF и хепатоцитен растежен фактор (HGF) не са променени. Резултатите от експерименти с животни от Lang и Dai [111] показват, че BM-MSC могат значително да облекчат бъбречната фиброза при модел на плъх с диабетна нефропатия и механизмът може да бъде свързан с инхибирането на TGF- 1/Smad3 пътя, намален PAI-1 протеинова експресия, намалено натрупване на ECM и баланс на фибринолитичната система. BM-MSC могат също да намалят протеина в урината и Scr. Wu и др. [112] показват, че след лечение със стволови клетки, нивото на BUN намалява, тубуларните CCL-2 и CCL-5 намаляват, а -SMA и натрупването на колаген тип IV значително намалява, а BM-MSC имат анти- възпалителни и антифиброзни ефекти върху бъбречните тубулни клетки. Епидермален растежен фактор 8 на млечните глобули (MFG-E8) е секреторен многофункционален гликопротеин, който обикновено съществува в глобулите на човешкото мляко. Ши и др. [113] показаха, че BM-MSC-EV могат да намалят бъбречната фиброза чрез продуциране на MFG-E8, който потиска пътя на RhoA/ROCK. Ниничук и др. [114] инжектира BM-MSCs през опашната вена в мишки с дефицит на COL4A3- (модел на болестта на Алпорт) и показва, че BM-MSCs могат да намалят BUN и Scr и да инхибират гломерулосклерозата и бъбречната фиброза, но EVGF и BMP7 не са променени . Wang и др. [115] инжектира BM-MSC през вената в UUO мишки и показва, че BM-MSC могат да намалят Kim-1, Col4a1, TGF- 1, TGF-R1, -SMA и бъбречната фиброза. Мацуи и др. [116] инжектира BM-MSCs през бъбречната артерия в UUO модел на плъх и резултатите показват, че BM-MSCs могат да намалят Col-I, Col-III, фибронектин, -SMA, p-STAT3, MMP-9 , TIMP-1 и бъбречна фиброза и повишаване на TIMP-1/MMP-9 (Таблица 1).

Терапевтични ефекти на AMSC върху бъбречна фиброза

През 2001 г. Zuk et al. [139] успешно изолират MSCs от мастната тъкан за първи път. В проучване за трансплантация на автоложни AMSC, Song et al. [23] трансплантира AMSCs в UUO модел на плъхове чрез инжектиране на опашна вена и съобщава, че AMSCs намаляват MCP-1, TLR4, TNF-, IL-1, IL-6, TGF- 1 , Smad2/3, -SMA, фибробласт-специфичен протеин 1 (FSP-1) и FN и инхибирана бъбречна фиброза. Въпреки това, AMSC могат да увеличат Smad7 и E-cadherin, но Scr и BUN не са променени. Бургос-Силва и др. [128] инжектира AMSCs в FVB мишки чрез интраперитонеална инжекция, за да сравни ефикасността на AMSCs при остра бъбречна недостатъчност

нараняване (AKI) и ХБН. Резултатите показват, че AMSC намаляват CXCL1, CCL-5, MPO и PCNA, но MCP-1, IL-2, IL-6, GM-CSF, MIP{{6 }}a и BUN не са променени. Доницети-Оливейра и др. [117] провеждат проучване в миши модел, индуциран от исхемично-реперфузионно увреждане (IRI), и лечението с алогенни AMSC намалява IL-1, IL-6, TNF-, IL-4, IL-12, RANTES, FSP-1, Col-I и Hypoxyprobe и инхибираха бъбречната фиброза. Въпреки това, експресията на IL-10 и HO-1 се повишава от AMSCs. Освен това KC, IL-1 и IL-13 не са променени. Quimby и др. [122] инжектира интравенозно AMSC в модел на ХБН на котка и показва, че AMSC не могат да променят Scr, BUN, IL-8, MCP-1, TGF- 1 или VEGF. Zou и др. [138] инжектира AMSCs през каротидната артерия в IRI мишки и резултатите показват, че AMSCs могат да намалят BAX и CTGF и да инхибират апоптозата и бъбречната фиброза, но експресията на PAI и TIMP1 не се променя. Подобно проучване при котки, проведено от същия екип, не показва значителни промени в BUN, серумния креатинин, фосфор, калий, скоростта на гломерулна филтрация (GFR), съотношението албумин/креатинин в урината (UACR) или обема на запълнените клетки при котки, инжектирани с алогенни AMSC [140].

В проучване на ксеногенна AMSC трансплантация, Katsuno et al. [121] култивирани човешки AMSCs с нисък серум и висок серум и тези AMSCs и високосерумни AMSCs бяха инжектирани в модел на AKI на плъх, индуциран от фолиева киселина. Резултатите показват, че степента на мезенхимна фиброза в групата с мезенхимни стволови клетки с нисък серум на мастна тъкан е по-ниска от тази в групата с мезенхимни стволови клетки с висок серум на мастна тъкан. Въпреки това, AMSC не променят нивата на Scr, BUN, HGF или VEGF. В допълнение, Zhu et al. [135] инжектира човешки AMSCs в IRI модел на плъх и резултатите показват, че AMSCs намаляват -SMA, PDGFR-, FN, Col-I, TGF- 1, p-Smad3/Smad3, IL-6 , IL-1, TNF- и FACS и инхибира бъбречната фиброза, но повишава Sox9 и IL-10. Iwai и др. [126] инжектира AMSCs системно през вената на пениса или през бъбречната артерия в модел на бъбречна трансплантация на DCD на плъх и показва, че MSCs могат да намалят Scr, BUN и бъбречната фиброза и да увеличат преживяемостта на плъхове. Ерин и др. [132] инжектира AMSC през бъбречната артерия в RAS модел на прасе. Резултатите показват, че AMSC намаляват Scr, M1 макрофагите, M1/M2 макрофагите, TNF-, IL-6, IL-1 и бъбречната фиброза и повишават IL-10 и броя на M2 макрофагите (Маса 1).

Терапевтични ефекти на WJ-MSC върху бъбречна фиброза

Функцията на WJ-MSCs при лечението на бъбречна фиброза е специално проучена. Екстракцията на WJ-MSCs може да се извърши в интерваскуларните, периваскуларните и субамниотичните области на желето на Wharton [141]. Du et al. [22] провеждат проучване в модел на плъх IRI с интравенозна инфузия на WJ-MSCs и показват, че WJ-MSCs намаляват общата концентрация на бъбречен колаген, нивата на -SMA и бъбречната фиброза и повишават E-cadherin и HGF/TGF. Du et al [119] също оценяват ефектите на WJ-MSC върху остро и хронично бъбречно увреждане, предизвикано от IRI, и съобщават, че WJ-MSCs инхибират Scr, BUN, колаген, -SMA, бъбречна фиброза и апоптоза на бъбречни тубулни клетки и повишават p -Akt, HGF, HO-1, IL-10 и пролиферация на бъбречни тубулни клетки.

Освен това Zhang et al. [127] инжектира човешки WJ-MSCs-MVs в IRI плъхове и установи, че MV могат да елиминират индуцирана от IRI фиброза и да подобрят бъбречната функция. Освен това, резултатите показват, че WJ-MSCs-MVs намаляват Scr, BUN, NOX2, -SMA, MDA, ROS и Ki67 и облекчават апоптозата. Wu и др. [137] инжектира WJ-MSCs-MVs през опашната вена след бъбречна трансплантация в IRI модел на трансплантация на бъбрек на плъх и резултатите показват, че WJ-MSCs-MVs намаляват нивата на експресия на Scr, BUN, vWF, IL-10 , TNF-, -SMA и TGF- 1, инхибират клетъчната апоптоза и бъбречната фиброза и повишават Ki67 и HGF. Както бе споменато по-рано, човешките WJ-MSC-MV могат значително да намалят бъбречната фиброза (Таблица 1).

Терапевтични ефекти на AF-MSC върху бъбречна фиброза

Седракян и др. [118] създават животински модел на синдром на Alport за интракардиална трансплантация на хомогенни AF-MSCs. Резултатите показват, че AF-MSC инхибират прогресията на интерстициална фиброза и гломерулосклероза преди появата на протеинурия. Поляризацията на М2 макрофаги също беше открита в бъбреците на миши модел. След бъбречна трансплантация, автоложни AF-MSCs се инжектират директно в трансплантирания бъбрек през бъбречната артерия. Резултатите показват, че инжектирането на AF-MSC увеличава Col4a1, Col4a2, Col4a3, Col4a4 и Col4a5, но Col4a6 не се променя. Сън и др. [123] инжектира AF-MSCs през опашната вена в UUO миши модел и показва, че AF-MSCs намаляват HIF-1, TGF- 1, Col-I, MCP-1, Ki67, апоптоза и бъбречна фиброза и повишен VEGF, Е-кадхерин и PCNA. Boulier и др. [125] показаха, че AF-MSC могат да лекуват бъбречна фиброза при животински модели и този ефект може да бъде свързан с AF-MSC-медиирано усилване на гломерулната и тубулната функция чрез TGF-/Smad3 пътя, ефективно подобрявайки бъбречната фиброза. Изследователите също показаха, че AF-MSC могат да намалят Scr, протеинурията, -SMA, VEGF-A, Ang 1 и Flt-1. Монтейро Карвальо Мори да Куня и др. [129] инжектира AF-MSCs в бъбречната артерия в IRI модел на плъх и резултатите показват, че AF-MSCs намаляват Ki67, -SMA, CD68, тубулна некроза, тубулни хиалинови отливки и бъбречна фиброза, но Scr не е променен ( Маса 1).

Терапевтични ефекти на мезенхимни стволови клетки от други източници върху бъбречна фиброза

Хуанг и др. [120] инжектира UC-MSC през опашната вена в UUO модел на плъх и резултатите показват, че MSC инхибират бъбречната фиброза. Zhou и др. [124] инжектира екзозоми, получени от UC-MSC, в модел на плъх с индуциран от цисплатин AKI и резултатите показват, че екзозомите, получени от UC-MSC, намаляват 8-OhdG, MDA и каспаза 3 и повишават GSH. Zou и др. [131] инжектира UC-MSCs-MVs през каудалната вена след IRI и резултатите показват, че hu-MSCs намаляват Scr, BUN, апоптозата, HIF-1, -SMA и бъбречната фиброза и повишават Ki67, VEGF, PHD2 и VHL. Liu и др. [133] инжектира UC-MSC-кондиционирана среда (CM) (500 μL) през лявата бъбречна артерия след операция при UUO плъхове и резултатите показват, че UC-MSC-CM намалява ROS, MDA, -SMA, TGF{{25 }}, TNF-, Col-I, апоптоза и бъбречна интерстициална фиброза и повишен GSH, E-cadherin и PCNA. Рота и др. [136] интравенозно вливат UC-MSCs в модел на плъх с индуциран от ADR нефропатичен атимусен плъх и показват, че UC-MSCs отслабват увреждането на гломерулните подоцити и ендотелните клетки. Родригес и др. [134] инжектира hu-MSC чрез венозна инжекция в модел на плъх IRI и резултатите показват, че hu-MSC могат да намалят BUN, Scr, FENa, TGF- 1, HO-1, miR{{38 }}a, miR-34a и бъбречна фиброза, но miR-29b и miR-335 не са променени. DMSC са клетки, подобни на MSC, които присъстват в човешкото тяло за цял живот [142]. Проучванията показват, че криоконсервацията на DMSC може да насърчи регенерирането на структурата на бъбречните тубули при плъхове с остра бъбречна недостатъчност. В допълнение, Hattori et al. [130] потвърдиха, че DMSC могат да намалят възпалителните цитокини и да насърчат бъбречната функция при остро бъбречно увреждане, причинено от исхемично-реперфузионно увреждане. Изследователите показват, че DMSC намаляват Scr, BUN, MIP-2, IL-1 и MCP-1 и облекчават бъбречната макрофагална и неутрофилна инфилтрация (Таблица 1).

Клинични приложения на MSC при лечението на бъбречна фиброза (безопасност и ефикасност)

Както бе споменато по-рано, в повечето предклинични изпитвания, BM-MSC не предизвикват почти никакви нежелани реакции и се считат за безопасни, но тяхната ефикасност все още е спорна [122, 140, 143]. За човешкия превод обаче безопасността е сериозна загриженост и пречка за плавния преход от лабораторията. Притеснителното е, че пациентите са уязвими към инфекция поради физическото си състояние и технически проблеми. Имуномодулиращи ефекти, потенциална канцерогенност, активна пролиферация на стволови клетки, клетъчна емболия, остра и хронична имуногенност на клетките и зооноза, индуцирана от реагенти на клетъчна култура [144]. Клинично изпитване фаза I показа, че след сърдечна операция, пациенти с висок риск от AKI са получили алогенни MSCs и е установено, че алогенните MSCs са осъществими и безопасни [145]. Тан и др. [146] установяват, че в сравнение с индукционната терапия с анти-IL-2 рецепторни антитела, автоложните BM-MSC могат да намалят риска от опортюнистична инфекция, да намалят честотата на остро бъбречно отхвърляне и да предскажат по-добре бъбречната функция. Освен това BM-MSC не увеличават нежеланите събития и нямат отрицателно въздействие върху степента на преживяемост при бъбречна трансплантация. Reinders и др. [147] извличат BM-MSCs от пациенти с краен стадий на бъбречно заболяване (ESRD) и здрави контроли, отговарящи на възрастта, и установяват, че тези клетки имат сходни фенотипни и функционални характеристики. В допълнение, изследователите също оценяват ефекта на автоложните BM-MSC върху отхвърлянето след бъбречна трансплантация и установяват, че бъбречната интерстициална фиброза/тубулна атрофия (IF/TA) е облекчена при 2 пациенти с бъбречен тубулит без отхвърляне и употребата на автоложна BM -МСК при трансплантация, IF/TA и субклинично отхвърляне са клинично практични и безопасни [148]. Изследователите също така показват, че автоложните BM-MSCs в комбинация с mTOR инхибитора еверолимус могат да насърчат оттеглянето на такролимус и да намалят бъбречната фиброза при реципиенти на бъбречна трансплантация. Бяха получени добри резултати за BM-MSCs в превенцията на бъбречна фиброза, която беше доказана като безопасна и защитена бъбречна структура и функция, което предполага, че пациентите в списъка на чакащите за бъбречна трансплантация са постигнали добър напредък [149]. Ние се тревожим за алогенните имунни отговори на клетъчна терапия, получена от донори, при пациенти с бъбречна трансплантация. Алогенните MSC могат да предизвикат имунен отговор срещу донора, което би увеличило честотата на отхвърляне на органи и би повлияло на оцеляването на алографтите. Reinders и др. [150] се опитаха да използват алогенни BM-MSCs, за да потвърдят тяхната ефикасност и безопасност при реципиенти на бъбречна трансплантация, и те показаха, че алогенните BM-MSCs са ефективно и безопасно лечение. В нашето предишно проучване [151] открихме, че при пациенти със системен лупус еритематозус групата с MSC е имала по-ниска протеинурия от контролната група, а групата с MSC също е показала по-нисък процент на нежелани събития от контролната група.

Едно проучване обаче показва, че лечението с MSC може да не постигне добра ефикасност в клиничните проучвания. Ким и др. [152] изследват пациент с ХБН, за да оценят ефикасността на автоложните АМСК. Бъбречната функция на пациента е била стабилна в продължение на много години преди приложението на AMSC. Съществуващата бъбречна недостатъчност бързо се изостри 1 седмица след автоложната инфузия на MSC и бъбречната биопсия показа възпалителна клетъчна инфилтрация и тежка бъбречна интерстициална фиброза с няколко стволови клетки. Резултатите показват потенциалната нефротоксичност на автоложната терапия с AMSC при пациенти с ХБН.

Както бе споменато по-рано, понастоящем има сравнително малко клинични проучвания върху стволови клетки при лечението на бъбречна фиброза. Трябва да се направят допълнителни проучвания

проведени за оценка на безопасността и ефикасността на MSC при лечението на бъбречна фиброза.

Заключение

Появата на бъбречна фиброза може да бъде свързана със сигналните пътища TGF-/Smad, Notch, Hedgehog, Wnt, TNF-, NF-κB, MAPK, JAK/STAT, PI3K/AKT и RHO/ROCK. Към днешна дата някои статии показват, че стволовите клетки могат да регулират TGF-/Smad, NF-κB, MAPK/ERK, PI3K/AKT и TNF- сигналните пътища за облекчаване на бъбречната фиброза. Нито едно проучване не е показало, че стволовите клетки регулират сигналните пътища Notch, Hedgehog, Wnt, RHO/ROCK или JAK/STAT за лечение на бъбречна фиброза. Необходими са допълнителни изследвания, за да се потвърди, че стволовите клетки

може да действа чрез сигналните пътища Notch, Hedgehog, Wnt, JAK/STAT и RHO/ROCK за лечение на бъбречна фиброза.

Дискусия

Понастоящем идеята за използване на стволови клетки при лечението на бъбречна фиброза се фокусира главно върху механизма на фиброзата с цел лечение на бъбречна фиброза чрез инхибиране на фиброзните сигнални пътища. В сравнение с други лечения за бъбречна фиброза, стволовите клетки имат няколко предимства.

(1) Стволовите клетки имат силни способности за пролиферация и потенциал за многопосочна диференциация и могат да пролиферират, диференцират и произвеждат различно потомство.

(2) Инхибирането на Т-клетъчната пролиферация и имунния отговор чрез междуклетъчни взаимодействия и производството на цитокини модулира имунния отговор.

(3) Стволовите клетки са удобни и лесни за изолиране, култивиране, амплификация и пречистване и тези клетки запазват характеристиките на стволовите клетки след многократни пасажи на амплификация.

(4) Стволовите клетки имат ниска имуногенност. Тъй като тези клетки са в примитивно състояние, те не се разпознават лесно и така няма проблем по отношение на съвпадението на кръвната група и няма характеристики на имунно отхвърляне.

(5) Дълготрайният пасаж може да се използва за диференциране на тези клетки в различни типове клетки, като бъбречни вродени клетки, мускулни клетки, чернодробни клетки, остеобласти и хондроцити, без да се променят техните биологични характеристики.

(6) Насочване (насочване към -- насочване) е характеристика на тези клетки. Сигналите за увреждане могат да стимулират миграцията и диференциацията на стволови клетки към увредени органи и тъкани, улеснявайки насочването към увредени лезии и възстановяването на увредените клетки.

Съществуват обаче и предизвикателства пред използването на терапия със стволови клетки за бъбречна интерстициална фиброза.

(1) Механизмът, чрез който стволовите клетки намаляват бъбречната интерстициална фиброза, е ограничен до заключения, извлечени от експериментални доказателства, и не е разработена единна специфична теория.

(2) Повечето изследвания в областта на стволовите клетки в бъбреците са ограничени до експерименти с животни или in vitro, източникът на стволови клетки и тяхното пречистване не са стандартизирани и има малко съобщения за истински стволови клетки, използвани в клиничните лечение на бъбречна фиброза. В клиниката липсва стандартизирано лечение на бъбречни заболявания. Специфичните стволови клетки, използвани за клинично лечение на бъбречна фиброза, са в съответствие с животински модели и заключенията все още се нуждаят от клинични изпитвания, за да бъдат потвърдени.

(3) Разликите в методите, използвани за получаване на стволови клетки, не могат да бъдат пренебрегнати и липсват строги протоколи за характеризиране, обработка и доставка на стволови клетки. Средата за култура на стволови клетки не може да се почисти напълно. След като попадне в човешкото тяло, тази среда може да предизвика алергични реакции

(4) Стволовите клетки имат свойството на мултидиференциране и ако се прилагат в клиничната практика, е възможно екзогенните стволови клетки да се диференцират в нецелеви

продукти като тумори и мазнини след имплантиране in vivo. Безопасността на трансплантираните стволови клетки не е ясно проучена и са необходими допълнителни клинични изпитвания, за да се направят заключения.

Очакване

Към днешна дата, въпреки че нито едно проучване не е потвърдило, че стволовите клетки могат да облекчат бъбречната фиброза чрез сигналните пътища Notch, Hedgehog, Wnt, Rho/Rock или JAK/STAT, ние вярваме, че тези механизми ще бъдат потвърдени чрез непрекъснати експериментални проучвания. Ако експерименталните данни показват, че стволовите клетки са ефективни при лечението на бъбречна фиброза, тогава клиничното приложение на стволови клетки ще бъде нова възможност за лечение на бъбречна фиброза.

Съкращения

BM-MSCs: мезенхимни стволови клетки от костен мозък; UC-MSC: мезенхимни стволови клетки от кръв от пъпна връв; AF-MSCs: Мезенхимни стволови клетки от амниотична течност; AMSC: Адипозни мезенхимни стволови клетки; WJ-MSCs: получени от желе MSCs на Wharton; DMSC: зъбни мезенхимни стволови клетки; ECM: Извънклетъчен матрикс; ХБН: Хронично бъбречно заболяване; EMT: епителна към мезенхимна трансформация; TIMPs: Тъканен инхибитор на металопротеиназите; MMPs: матрични металопротеинази; PI3K/AKT: Фосфатидилинозитол-3 киназа; TGF-

1: Трансформиращ растежен фактор- 1; NF-κB: Ядрен фактор-κB;

PTCH1: Кръпка1; GSK3B: Гликоген синтаза киназа 3B; CK1: Казеин киназа 1; PKA: Протеин киназа А; Smo: Изгладен; Gli: протеин цинков пръст;

CK1: Казеин киназа 1; Скала: Rho coil киназа; JAK-STAT: Транскрипция/сигнални преобразуватели и активатори на транскрипция; MAPK: Митоген-активирана протеин киназа; TNF-: фактор на туморна некроза; SP1: Сфингозин 1-фосфат; PTEN: Фосфатаза и тензин хомолог; MMT: преход макрофаг-миофибробласт; EndoMT: Ендотелиално-мезенхимна трансформация; -SMA: - Актин на гладката мускулатура; PAI-1: инхибитор на плазминогенния активатор-1;

PCNA: Пролифериращ клетъчен ядрен антиген; LPS: липополизахарид; IFN-: Интерферон-; ROS: реактивни кислородни видове; HGF: хепатоцитен растежен фактор; MFG-E8: Епидермален растежен фактор 8 на млечните топчета; GFR: скорост на гломерулна филтрация; UACR: Съотношение албумин/креатинин в урината; AKI: Остра бъбречна травма; FSP- 1: Фибробласт-специфичен протеин 1; CBP: CREB-свързващ протеин; Шшт: звуков таралеж; Ihh: индийски таралеж; Dhh: Пустинен таралеж; UUO: Едностранна обструкция на уретера; IRI: Исхемично-реперфузионно увреждане; CM: Кондиционирана среда; IF/TA: Бъбречна интерстициална фиброза/тубулна атрофия; NICD: Notch вътреклетъчен домейн

Благодарности

Нито един.

Авторски принос

YPL потърси много уместни документи и написа ръкописа. YYS и QY прегледаха и провериха статията. TBZ промени и излъска статията и прегледа статията. Авторите са прочели и одобрили окончателния ръкопис.

Информация за авторите

YPL е студент първа година следдипломна квалификация по нефрология във Втората свързана болница на университета Шантоу. YYZ е лидер в отделението по нефрология, Народна болница на окръг Хуаду в Гуанджоу, Южен медицински университет, Гуанджоу, Китай. QY е първа година следдипломен студент по нефрология във Втората свързана болница на университета Шантоу. TBZ е асоцииран главен лекар в Отделението по нефрология, Втората свързана болница на Медицинския колеж на университета Шантоу, разположена на 69 Dongxia North Road, област Джинпин, град Шантоу, провинция Гуангдонг.

Финансиране

Не е приложимо.

Наличие на данни и материали

Споделянето на данни не е приложимо за тази статия, тъй като по време на настоящото проучване не са генерирани или анализирани набори от данни.

Liu и др. Изследване и терапия на стволови клетки (2021) 12:333 Страница 15 от 18

Декларации

Етично одобрение и съгласие за участие

Не е приложимо.

Съгласие за публикуване

Не е приложимо.

Конкуриращи се интереси

Авторите декларират, че нямат конкурентни интереси.

Подробности за автора

1 Катедра по нефрология, Втората свързана болница на Медицинския колеж на университета Шантоу, No. 69 Dongsha Road, Шантоу 515041, Китай. 2Отделение по нефрология, Народна болница на окръг Хуаду в Гуанджоу, Южен медицински университет, Гуанджоу, Китай.