Бъбречният метаболизъм и хипертонията

edmund.chen@wecistanche.com

Хипертонията е водещ рисков фактор за тежестта на заболяването в световен мащаб. Theбъбреци, които имат висока специфична скорост на метаболизма, играят съществена роля в дългосрочното регулиране на артериалното кръвно налягане. В този преглед обсъждаме нововъзникващата роля набъбречнаметаболизма при развитието на хипертония.Бъбречнаенергийният и субстратен метаболизъм се характеризира с няколко важни и в някои случаи уникални характеристики. Последните постижения предполагат, че промените набъбречнаметаболизмът може да е резултат от генетични аномалии или да служи първоначално като физиологичен отговор на стресовите фактори на околната среда за поддържане на тубуларния транспорт, което в крайна сметка може да повлияе на регулаторните пътища и да доведе до неблагоприятни клетъчни и патофизиологични последствия, които допринасят за развитието на хипертония. Хипертонията продължава да бъде водещ рисков фактор за тежестта на заболяването в световен мащаб, въпреки наличието на няколко превантивни и терапевтични подхода. Хипертонията значително увеличава риска от инсулт, сърдечни заболявания, хроничнизаболяване на бъбреците, и когнитивен спад23. Повечето пациенти с хипертония трябва да приемат антихипертензивни лекарства непрекъснато, тъй като не е налично лечение. Милиони пациенти остават хипертоници, въпреки че приемат три или повече антихипертензивни лекарства4. Множество генетични, епигенетични, начин на живот и фактори на околната среда могат да допринесат за развитието на хипертония. Разбирането на физиологичните и молекулярните механизми, които са в основата на регулирането на кръвното налягане и използването на това механично разбиране за подгрупа пациенти с хипертония за прецизна профилактика и лечение са важни предизвикателства в медицинските и биомедицинските изследвания3.

Ключови думи:бъбречна функция; увреждане на бъбреците; бъбрек; заболяване на бъбреците; бъбречна

CISTANCHE ЩЕ ПОДОБРИ БЪБРЕЧНО/БЪБРЕЧНО ЗАБОЛЯВАНЕ

Сърдечният дебит и общото периферно съдово съпротивление определят системното кръвно налягане. Няколко органа и тъкани, включително бъбреците, съпротивителните артериоли, централната нервна система и имунната система, допринасят за регулирането на кръвното налягане чрез регулиране на сърдечния дебит или съдовото съпротивление. Бъбреците могат да регулират обема на телесните течности и съдовото съпротивление, като директно променят бъбречния тубулен транспорт на течности и натрий или индиректно, като променятбъбречнахемодинамика или ендокринни фактори,5. Почти всички идентифицирани причинни гени за менделски форми на аномалии на човешкото кръвно налягане включватбъбречна функция78 и повечето от често използваните животински модели на присъстват хипертониябъбреканомалии9.В допълнение към основните си функции за захранване и поддържане, междинният метаболизъм все повече се признава за своята регулаторна роля, при която метаболитните пътища и междинните продукти влияят върху генната експресия, сигналната трансдукция и други регулаторни пътища в клетката10. Промените в междинния метаболизъм са свързани с развитието на различни състояния, включително рак и сърдечни заболявания,12. В бъбреците междинният метаболизъм и свързаните с него клетъчни функции, като митохондриалната функция, играят съществена роля в развитието на остърувреждане на бъбрецитеи хронично бъбречно заболяване3,I Повечето от енергията, произведена вбъбрецисе използва за поддържане на бъбречния тубулен транспорт5, който е от съществено значение за дългосрочното регулиране на кръвното налягане. Промени вбъбречнаенергията и субстратният метаболизъм могат да повлияят на тубулния транспорт чрез промяна на наличността на аденозин трифосфат (АТФ) и нивата на други метаболитни междинни продукти с регулаторна функция. Следователно бъбречната енергия и метаболизмът на субстрата може да са важни за регулиране на кръвното налягане и развитието на хипертония. Освен това метаболизмът на енергията и субстрата може да осигури нови интервенционни цели за превенция или лечение на хипертония. В този преглед ние предоставяме кратък преглед на бъбречния метаболизъм и връзката му с тубулния транспорт, обобщаваме проучвания при хора и животински модели, които са изследвалибъбречнаенергиен и субстратен метаболизъм при регулиране на кръвното налягане и хипертония и очертават предизвикателствата и възможностите в тази вълнуваща изследователска област.

Бъбречен метаболизъмСтруктурата и функцията набъбрециса силно разделени. Основната функционална единица набъбрецие нефронът. Броят на нефроните е средно около 1 милион в човешкия бъбрек. Всеки нефрон се състои от гломерул и капсула на Боуман, свързани последователно с проксимален тубул, бримка на Хенле и дистален извит тубул, и няколко нефрона се оттичат в общ събирателен канал. Различни субстрати могат да се използват като гориво в бъбреците. Основните биохимични пътища, свързани с метаболизма на бъбречния субстрат, са обобщени на Фигура 1А. Няколко от метаболитните пътища, показани на фиг. IA, са мишени на одобрени или изследвани лекарства. Видни примери за тези лекарства и пътищата, към които те са насочени, са показани на Фиг. 1B. Бъбречният метаболизъм се характеризира с няколко важни и в някои случаи уникални характеристики. Предишни рецензии описаха подробно сложната връзка междубъбречнаметаболизъм и тубулен транспорт6-19. Следващият раздел подчертава важни точки и скорошни проучвания в тази област, които са особено подходящи за разбирането на ролята на бъбречния метаболизъм при хипертония:

Първо, бъбреците имат висока скорост на метаболизма. Скоростта на метаболизма при човекабъбрециhas been estimated to be >400 kcal/kg tissue/day, which is the same as the heart, twice as high as the liver and the brain, and much higher than other organs20. Second, >80 процента от кислорода, консумиран от бъбреците, се използва за поддържане на активни транспортни машини, предимно Na plus /K plus -ATPase, разположен върху базолатералната мембрана на тубулните клетки15. Na плюс /K плюс -ATPase генерира електрохимични градиенти, които директно или индиректно управляват повечето от останалите транспортни дейности в тубула. Трето, кръвният поток и оксигенацията на тъканите варират значителнобъбрекрегиони. Бъбречната кора получава кръвен поток, който надвишава неговите метаболитни нужди, но е необходим за масовата филтрация в гломерулите, която е от съществено значение за отстраняване на метаболитни отпадъци от цялото тяло2!. Парциалното налягане на кислорода (PO2) е ~50 mmHg в кората на бъбреците. Тъканната PO намалява постепенно в бъбречната медула, достигайки 10-15 mmHg във вътрешната бъбречна медула19. Четвърто, веществата, използвани като гориво за енергия, могат да се различават междубъбреции други органи. Например, експериментите за вземане на проби от артериална-венозна кръв и изотопно проследяване при прасета показват, че циркулиращият цитрат допринася за цикъла на трикарбоксилната киселина (TCA) най-видно в бъбреците и до степен, подобна на глутамин и лактат22.

Метаболизъм и физиология на сегмента на нефронаВсеки нефронен сегмент има различни физиологични характеристики, а използването на субстрата и активността на метаболитния път варират значително между нефронните сегменти и като цяло са в съответствие с наличността на кислород (фиг. 1C). В региони, където PO е високо, нефроните използват основно окислително фосфорилиране, за да произведат АТФ, докато сегментите, където PO е нисък, разчитат главно на гликолиза. Въпреки това, сегашното разбиране за сегментния метаболизъм на нефрона се основава главно на проучвания, които измерват специфичното използване на субстрата, производството на АТФ и изобилието или активността на малък брой метаболитни ензими в сегменти на нефрона, изолирани от модели на плъхове, мишки и други животни{{ 1}},23. Човек трябва да бъде внимателен с екстраполирането на тези констатации към сегментния метаболизъм на нефрона in vivo, тъй като метаболизмът е силно динамичен и зависи от клетъчната среда и анатомичния контекст.

CISTANCHE ЩЕ ПОДОБРИ БЪБРЕЧНАТА/БЪБРЕЧНАТА ФУНКЦИЯ

Проксималните тубули реабсорбират -65 процента от филтрирания NaCl и вода и почти цялата филтрирана глюкоза и аминокиселини21. Част от тази реабсорбция може да се случи пасивно през парацелуларното пространство. Na плюс /K плюс -АТФазна активност на единица дължина на сегмента на тубула и плътността на митохондриите и изобилието на ензими в проксималния тубул е по-нисък или подобен на дебелия възходящ край на примката на Хенле и дисталния извит тубул, но по-висок от други нефронни сегменти23. Изглежда, че свободните мастни киселини са значителен източник на енергия за проксималния тубул (фиг. 1C). Други вещества, които проксималните тубули могат да използват като гориво, включват глутамин, лактат и кетонови тела7-19,23. Проксималния тубул има значителни глюконеогенетични възможностиl7-19,23. Глюконеогенезата може да се конкурира с Na плюс /K плюс -ATPase за ATP в проксималния тубул.

Дебелият възходящ край на примката на Хенле реабсорбира 20-25 процента от филтрирания NaCl, без да реабсорбира вода21. Глюкозата може да бъде основният източник на енергия в дебелите възходящи крайници, въпреки че лактатът, мастните киселини и кетонните тела също могат да допринесат. Гликолитичните способности присъстват в дебелия възходящ крайник и последващите сегменти на нефрона и до голяма степен липсват в проксималния тубул7-1923. Тънките низходящи и възходящи крайници на примката на Хенле нямат значителен активен транспорт21. Дисталният извит тубул и събирателният канал реабсорбират 5-10 процента от филтрирания натрий и са крайните сегменти, които могат да контролират отделянето на натрий и скоростта на потока на урината2l. Използването на субстрата в кортикалния събирателен канал е качествено подобно на дебелия възходящ крайник17-19,23. Значението на глюкозата като основен енергиен източник изглежда нараства, а това на мастните киселини намалява, тъй като събирателният канал напредва към областта на вътрешната бъбречна медула. Изчерпателните анализи на транскриптоми и протеоми предоставиха глобални изгледи на изобилието на иРНК и протеини на метаболитни ензими в бъбречните региони и нефронните сегменти24-27, които като цяло са в съответствие с резултатите от предишни целеви анализи на ензимната активност, изобилието на протеини или използването на субстрата.

Роля на бъбречния метаболизъм при хипертонияБъбречният метаболизъм при човешка хипертония. Нивата на тъканна оксигенация се определят от доставката и потреблението на кислород и могат да отразяват тъканните метаболитни дейности. Консумацията на кислород се определя от аеробния метаболизъм, който в бъбреците до голяма степен се определя от тубулната транспортна активност. Снабдяването с кислород на регионите на бъбречната тъкан се определя от кръвния поток. Нивата на оксигенация на бъбречните регионални тъкани при хора могат да бъдат измерени чрез зависим от нивото на оксигенация в кръвта магнитен резонанс (BOLD-MRI)28. BOLD-MRI анализ при 10 субекта с нормално кръвно налягане и осем нелекувани пациенти с хипертония показва, че диета с ниско съдържание на сол повишава нивата на оксигенация на бъбречната медуларна тъкан и в двете групи в сравнение с диета с високо съдържание на сол2. В групата с нормотензивно ниво бъбречната медуларна оксигенация корелира положително с проксималната тубулна реабсорбция на натрий и отрицателно с дисталната натриева реабсорбция. В друго проучване, изследващо пациенти с хипертония, нивата на оксигенация на бъбречната медуларна тъкан са значително по-ниски в група от 20 афроамериканци в сравнение с 29 американци от европейски произход30. Фуроземид, който инхибира

реабсорбция на натрий в дебелия възходящ крайник, повишена оксигенация на медуларната тъкан до подобни нива в двете групи, което предполага, че дебелият възходящ крайник при афроамериканците може да има по-големи реабсорбционни дейности и да консумира повече оксипен0. Нивото на чувствителност към сол не е известно за лицата, изследвани в това предишно проучване, но кръвното налягане при афро-американците е по-вероятно да бъде чувствително към сол в сравнение с американците от европейски произход31.

Проучването Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH)-Sodium изследва ефекта от ~30 дни прием на 50 100 или 150 mmol натрий върху кръвното налягане, използвайки рандомизирано. дизайн на кръстосано проучване-2. Проучването показа, че по-високият прием на натрий значително повишава кръвното налягане. Целевият метаболомичен анализ идентифицира значителна обратна корелация между нивата на -аминоизомаслена киселина (BAIBA) в урината, метаболит на тимин и валин, и систоличното кръвно налягане в подгрупа от субекти DASH-Sodium с нисък или висок прием на натрий3. По-рано беше съобщено, че BAIBA е обратно пропорционална на кардиометаболичните рискови фактори в кохортата от Framingham Heart Study4. Установени са положителни корелации за цистеин, цитрулин, хомоцистеин и лизин със систолното кръвно налягане и цистин с диастоличното кръвно налягане при участниците в DASH-Sodium33. Нивата в урината на няколко метаболита, включително фумарат, междинен продукт от цикъла на TCA, изглежда са в състояние да класифицират участниците като чувствителни или нечувствителни към сол33.

При липса на промяна в гломерулната филтрация или тубулната реабсорбция и секреция на метаболит, дисоциацията на промените в нивата на метаболита в урината и плазмата би предполагала, че интрареналният синтез или катаболизъм на метаболита са били променени. Бъбречната обработка на метаболита, включително интрареналния метаболизъм, може също да повлияе на плазмените нива на метаболита. Няколко проучвания са идентифицирали серумни или плазмени метаболити, които са свързани с кръвно налягане или хипертония или предсказват инцидентна хипертония35-37. Тези метаболити включват аминокиселини, като глицин и серин, лактат, фосфолипиди и мастни киселини. Ролята на бъбреците при определяне на циркулиращите нива на тези метаболити и ефектът на тези метаболити върху бъбречната функция остават да бъдат изследвани.

CISTANCHE ЩЕ ПОДОБРИ БЪБРЕЧНАТА/БЪБРЕЧНАТА НЕДОСТАТЪЧНОСТ

Генетични фактори, свързани с междинния метаболизъм и хипертонията. Доказано е, че няколко вариации на ДНК последователности, които влияят на междинния метаболизъм или митохондриалната функция, допринасят за развитието на хипертония или са свързани с кръвното налягане при хората. Хомоплазмена мутация, заместваща цитидин с уридин непосредствено 5 към митохондриалния tRNAle антикодон, причинява група от наследени по майка заболявания, включително хипертония38. Митохондриалните тРНК са необходими за транслацията на протеини, включително няколко компонента на електронната транспортна верига, кодирани от митохондриалния геном. Съобщава се, че други мутации в митохондриалните тРНК също причиняват хипертония, наследена от майката, и тези мутации намаляват ефективността на митохондриалното използване на кислород39.

Genome-wide association studies involving as many as 1 million humans have identified >1000 genomic loci that are significantly associated with blood pressure4041. The >26, 000 еднонуклеотидни полиморфизма (SNPs) в тези локуси включват несинонимни и потенциално увреждащи SNPs в 63 гена42. Общо е известно, че 12 от 63-те гена участват в междинния метаболизъм или митохондриалната функция (Таблица 1). Повечето от SNPs, свързани с кръвното налягане, са в некодиращи области на генома и могат да повлияят на кръвното налягане чрез повлияване на генната експресия. Локусът на количествената характеристика на експресията (eQTL) е вариант на ДНК последователност, за който индивиди, притежаващи различни алели на варианта, показват различни нива на експресия на ген в една или повече тъкани42. Няколкостотин SNP, свързани с кръвното налягане, са eQTL в бъбречни регионални тъкани или тъкани, индуцирани в проекта за експресия на генотип-тъкан за 50 гена, за които е известно, че влияят върху физиологията на регулирането на кръвното налягане. Общо е известно, че 23 от тези 50 гена участват в междинния метаболизъм или митохондриалната функция (Таблица 2).

Специфичната роля на бъбреците в медиирането на ефекта от тези вариации на митохондриална или ядрена ДНК последователност и свързаните метаболитни ензими върху кръвното налягане остава да бъде изследвана. Хипертонията не е индикация за бъбречна биопсия и хипертонията често се появява заедно с други болестни състояния, което затруднява изследването на ролята на бъбречните молекулярни или метаболитни промени в развитието на хипертония при хора. Независимо от това, анализ на микрочипове на генна експресия показва значително понижено регулиране на катаболизма и синтеза на аминокиселини и окисление на мастни киселини в бъбреците, биопсирани от пациенти с хипертонична нефросклероза, в сравнение със здрави контроли, което е свързано с по-ниска екскреция на няколко аминокиселини в урината43. Тези гореспоменати анализи, извършени при хора, показват, че хипертонията или чувствителността към сол на кръвното налягане са свързани с промени в оксигенацията на бъбречната регионална тъкан и метаболизма на енергията и субстрата, особено метаболизма на аминокиселините. Енергийният и субстратният метаболизъм могат да допринесат за ефекта на редки и често срещани генетични варианти върху кръвното налягане при хората.

Бъбречният метаболизъм при животински модели на хипертония.Животинските модели са от съществено значение за изследването на хипертонията, тъй като не е възможно да се моделира адекватно регулиране на кръвното налягане с никоя in vitro експериментална система44. Бъбречният метаболизъм е изследван при няколко животински модела на хипертония, особено при плъх, чувствителен към сол на Dahl (SS) и плъх със спонтанна хипертония (SHR). SS плъхът е най-широко използваният генетичен модел на човешка сол-чувствителна хипертония31. SS плъховете проявяват бързо и прогресивно повишаване на кръвното налягане в рамките на дни след излагане на диета с високо съдържание на сол. Бъбреците, включително бъбречната медула, играят съществена роля в развитието на индуцирана от сол хипертония при SS плъхове 45, 6. SHR показват постепенно и спонтанно повишаване на кръвното налягане с възрастта.

Метаболитните пътища са видни открития на глобални, агностични анализи на бъбреците от животински модели на хипертония, подобни на откритията от биопсии на човешки бъбрек с хипертонична нефросклероза. RNA-seq анализът на външната бъбречна медула идентифицира девет пътя, които са променени между SS плъхове на диета, съдържаща 0.4 процента сол и след седем дни на същата диета, съдържаща 4 процента сол4. Седем от деветте пътя са включени в метаболизма на аминокиселините, а друг е сигнализацията на рецептора, активиран от пероксизомен пролифератор (PPAR), който е мощен регулатор на клетъчния метаболизъм. Друг RNA-seq анализ на външната бъбречна медула, сравняващ SS плъхове на диета с 0.4% сол и след 14 дни на диета с 4% сол, идентифицира осем пътя, които включват PPAR сигнализиране и пет пътя, участващи в метаболизма на аминокиселините47 .

Кислороден метаболизъм и митохондриална биоенергетика.Бъбречната хипоксия може да възникне при хипертония и да допринесе за развитието на хипертонично бъбречно увреждане8. По-малко ясно е дали промените в метаболизма на кислорода в бъбреците допринасят за развитието на хипертония. Бъбречният кислороден метаболизъм се променя при SHR9,50. Бъбречният вътрешен медуларен кръвен поток е намален при прехипертензивен SHR51. PO2 е значително по-нисък във външните кортикални проксимални и дистални извити тубули, но не и в еферентните артериоли на SHR в сравнение с нормотензивните плъхове Wistar Kyoto (WKY)52. Бъбреците на SHR показват рязко намаляване на ефективността на използване на кислород със значително по-висока консумация на кислород за единица тубулна натриева реабсорбция-2. Азотният оксид (NO) може да намали потреблението на кислород чрез инхибиране на няколко митохондриални ензима, включително аконитаза, комплекси I и Il на транспортната верига на електрони и цитохромоксидаза53. Стимулаторите на ендогенното производство на NO намаляват потреблението на кислород в бъбречната кора по-ясно при WKY, отколкото при SHR5. Тази разлика между SHR и WKY може да бъде елиминирана от tempol за почистване на супероксид. Базалната скорост на потребление на кислород, скоростта на консумация на кислород, свързана със синтеза на АТФ, и максималното и резервното дишане са по-високи в клетките на проксималните тубули на бъбреците в първичната култура от SHR55. Лечението с дихлороацетат, инхибитор на пируват дехидрогеназната киназа, повишава активността на пируват дехидрогеназата и систолното кръвно налягане при SHR и WKY плъхове на възраст 3-4 седмици55.

SS rats exhibit elevated reabsorption activities in the tubular loop that includes the thick ascending limb, which may contribute to the impaired pressure natriuresis in SS rats56,57 High-salt diet decreases cell surface Na+-K+-2Cl- cotransporter (NKCC2)expression and furosemide-sensitive oxygen consumption, an index of NKCC2-sensitive sodium reabsorption, in the thick ascending limb of salt-resistant (SR)rats but not in SS rats58, Renal medullary blood flow is decreased in SS rats within a few days after the start of a high-salt diet59,60. Mitochondrial alterations have been reported in the kidneys of SS rats （Fig. 2）. Longer mitochondria （>2μm）, което може да означава по-здрави митохондрии, представлява значително по-малка част от митохондриите в медуларните дебели възходящи крайници на бримката на Хенле, но по-голяма фракция в проксималните тубули при SS плъхове в сравнение с нечувствителните към сол консомични SS.13BN плъхове и Sprague-Dawley (SD)rats6l. Тези промени настъпват преди развитието на значителна хипертония и явно бъбречно увреждане. Степента на потребление на кислород от непокътнати медуларни дебели възходящи клетки на крайника и дишане в състояние 3 на митохондриите, изолирани от външната бъбречна медула, е по-ниска при SS плъхове, отколкото при SS.13BN плъхове, хранени с 8 процента NaCl диета в продължение на 7 дни62. Протеомният анализ на митохондриите, изолирани от медуларни дебели възходящи крайници, идентифицира няколко протеина като диференциално експресирани между двата щама на плъхове2, съдържанието на АТФ в митохондриите, изолирани от бъбречната кора или медулата, е

подобни между SS и SS.13BN плъхове на диета с 0.4 процента сол, докато потенциалът на митохондриалната мембрана и скоростта на производство на АТФ са по-ниски при SS плъхове63. Лечението с диета с 4 процента NaCl за 7 или 21 дни води до по-ниски съотношения на ATP/ADP, GTP/GDP и NADH/NAD плюс в гломерулите, но не и в кортикалната тъкан, на SS плъхове4. Тези проучвания предполагат, че структурни и функционални промени могат да настъпят в митохондриите в бъбреците на модели на хипертония. Промените в бъбречния кислороден метаболизъм или митохондриалната биоенергетика могат да доведат до промени в нивото на субстратните метаболитни посредници, които от своя страна влияят на регулирането на кръвното налягане, както е обсъдено в следващите раздели на тази статия. Промените в бъбречния кислороден метаболизъм и митохондриалната биоенергетика също могат да доведат до промени в производството на реактивни кислородни видове (ROS) (фиг. 2). Прекомерното количество ROS, особено супероксид и водороден пероксид, присъства в бъбреците на животински модели на хипертония и може да допринесе за развитието на хипертония чрез няколко механизма, като намаляване на бионаличността на NO6,65, NADP(H)оксидазата се регулира нагоре и ензимите, пречистващи ROS супероксид дисмутазата и каталазата се регулират надолу в бъбреците на SS плъхове на диета с високо съдържание на сол-6. В митохондриите "изтичането" на електрони от веригата за транспортиране на електрони може да доведе до редукция на O2 с един електрон и генериране на супероксид 69-71. Митохондриалните ROS могат да допринесат за развитието на хипертония, а насочените към митохондриите антиоксиданти могат да отслабят хипертонията72-76. Разединяващите протеини (UCP) позволяват обратно изтичане на протони през вътрешната митохондриална мембрана без генериране на АТФ и биха могли да намалят използването на кислород за производството на АТФ и да увеличат консумация на кислород. Мишки с нула за редокс-чувствителния шаперон DJ-1 показват хипертония и повишена регулация на бъбречната UCP2 експресия. Нокдаунът на UCP2 чрез бъбречна субкапсуларна инфузия на siRNA отслабва хипертонията и повишава серумните нива на NO метаболит в тези мишки77. Как промените в бъбречния кислороден метаболизъм и митохондриалната биоенергетика при хипертонични животински модели могат да променят производството на митохондриални ROS, остава да бъде проучено.

Цикълът TCA.Протеомният анализ на бъбречната кора и медулата идентифицира фумаразата като един от протеините, които показват най-съществените разлики в експресията между SS и SS.13BN плъхове26. Фумаразата превръща фумарата в L-малат в цикъла на ТСА. Генът, който кодира фумаразата, Fh, съдържа нуклеотидна разлика между SS алела и BN алела, което води до наличието на лизин в аминокиселинна позиция 481 при SS плъхове и глутаминова киселина при BN и SS-13BN плъхове78. Въпреки очевидното компенсаторно увеличение на изобилието на фумараза при SS плъхове, общата фумаразна активност в бъбреците е значително по-ниска при SS плъхове в сравнение с SS.13BN плъхове78,79. Трансгенната свръхекспресия на фумараза при SS плъхове отслабва индуцираната от сол хипертония80. Нокдаунът на бъбречната фумараза при SD плъхове, използвайки siRNA, доставена директно в бъбречния медуларен интерстициум, изостря индуцираната от сол хипертония80. Интравенозната инфузия на прекурсор на фумарат при плъхове SS.13BN води до излишък на фумарат в бъбречната медула, сравним с този, наблюдаван при плъхове SS, и значително влошава индуцираната от сол хипертония при плъхове SS.13BN78. Бъбречният медуларен H2O2 допринася за развитието на индуцирана от сол хипертония при SS плъхове81. Фумаратът повишава нивата на H2O2 в бъбречната медула in vivo и култивираните човешки бъбречни епителни клетки in vitro, чийто механизъм остава неясен78,82. ROS, получени от NADPH оксидаза, могат да регулират надолу фумаразата и да увеличат фумарата в миши гломерули83, потенциално образувайки порочен кръг между фумарат и ROS.

L-малатът се превръща в оксалоацетат от малат дехидрогеназа. Оксалоацетатът може да се комбинира с ацетил-КоА, за да образува цитрат в цикъла на ТСА, но може също да се преобразува в аспартат чрез аспартат трансаминаза. Аспартатът може да се комбинира с цитрулин чрез аргининосукцинат синтаза, за да се образува аргининосукцинат, който се превръща в L-аргинин и фумарат от аргининосукцинат лиаза. L-аргининът е субстрат за NO синтаза (NOS) за генериране на NO и цитрулин. Бъбречният NO предпазва от развитие на хипертония чрез своя вазодилатативен ефект, както и директно инхибиране на реабсорбцията на натрий в няколко сегмента на нефрона84,85. L-аргинин, прилаган системно или директно в бъбречния интерстициум, значително намалява хипертонията при SS плъхове86,87. Нивата на аспартат, цитрулин, L-аргинин и NO са намалени в бъбреците на SS плъхове в сравнение с SS.13BN плъхове79. Оралната добавка с L-малат или аспартат при SS плъхове обръща редукцията на тези метаболити в бъбреците и отслабва индуцираната от солта хипертония79. Хетерозиготна мутация в Nos3, която води до хаплонедостатъчност на eNOS, изостря хипертонията и бъбречното увреждане при SS плъхове. Трансгенната свръхекспресия на фумараза при тези плъхове повишава NO и съотношението на L-аргинин/цитрулин в бъбречната външна медула и премахва хипертонията и бъбречното увреждане, което може да се припише на Nos3 хетерозиготна мутация88. В допълнение, пероралната добавка на малат отслабва индуцираното от високо съдържание на сол повишаване на H2O2 и липидната пероксидация в бъбречната медула на SS плъхове82. Тези констатации предполагат, че фумаразната недостатъчност при SS плъхове може да допринесе за предразположението към развитие на чувствителна към солта хипертония чрез намаляване на NO и увеличаване на H2O2 в бъбреците (фиг. 2). При нечувствителни към сол хора или животни диета с високо съдържание на сол може да предизвика адаптивни реакции в бъбречния метаболизъм, които предотвратяват развитието на хипертония. Предшестващи дефекти при чувствителни към сол индивиди, като фумаразна недостатъчност, могат да възпрепятстват такива адаптивни реакции към висок прием на сол, което води до развитие на хипертония.

Други компоненти на цикъла на TCA в бъбреците също могат да бъдат включени в регулирането на кръвното налягане. Интравенозното инжектиране на сукцинат в плъхове и мишки предизвиква хипертония чрез активиране на системата ренин-ангиотензин и този отговор се премахва при мишки с GPR91-дефицит9. Активирането на сукцинатен рецептор GPR91 може да задейства освобождаване на ренин от клетките на макулата денза в дисталната извита тубула91. Циркулиращият сукцинат е свързан с повишаване на кръвното налягане при SHR92. Сукцинатът се повишава в плазмата, но не и в бъбречната медула на SS плъхове, в сравнение с SS,13BN плъхове78,93 ДНК метилирането и деметиацията в бъбречната медула са включени в развитието на хипертония при SS плъхове,95.ДНК деметилирането се катализира от десет -единадесет транслоказа изисква a-кетоглутарат. Циркулиращият цитрат може да бъде значителен източник на енергия в бъбреците21. Въпреки този напредък, точната роля на тези междинни продукти от цикъла на TCA в бъбреците в развитието на хипертония остава да бъде проучена. Въглехидратен метаболизъм. Проксималните тубули обикновено имат ниска, ако има такава, гликолитична активност2325. Въпреки това, клетките на проксималните тубули в първичната култура от SHR показват по-висока скорост на екстрацелуларна киселинност в сравнение с клетки от WKY плъхове, което предполага повишена гликолитична активност и капацитет в SHR?5. Нивата на лактат в бъбречния кортикален хомогенат са малко по-високи при SHR, отколкото при WKY5. Няколко метаболита и ензими в гликолизата и пентозофосфатните пътища на глюкозния катаболизъм, включително 3-фосфоглицерат, 6-фосфоглюконат и рибулоза-5-фосфат, са повишени в бъбреците на плъхове SS, хранени диета с високо съдържание на сол (фиг. 2) 2 процента 6. Пентозофосфатният път произвежда NADPH от NADP. Съотношението NADPH/NADP е по-високо при SS плъхове, хранени с диета с високо съдържание на сол6. NADPH е ограничаващ фактор за активността на NADPH оксидазата, която произвежда супероксид, и 6-фосфоглюконат дехидрогеназата може директно да взаимодейства с NADPH оксидазния комплекс97-9.

Метилглиоксал (MG) може да бъде произведен като страничен продукт от гликолизата. MG може да реагира с остатъци от лизин, аргинин и cwsteine ​​на протеини, за да образува необратими крайни продукти на напреднало гликиранеl{{0}}. Плазмените и бъбречните нива на MG и бъбречните нива на MG-индуцирани крайни продукти на напреднало гликиране са по-високи в SHR в сравнение с WKY плъхове101.MG повишава кръвното налягане и изостря бъбречното увреждане и оксидативния стрес при SS плъхове на диета с 1% NaCl и тези ефекти са отслабени от ангиотензин II рецепторния блокер кандесартан102. Високите плазмени нива на инсулин могат да допринесат за хипертония чрез стимулиране на реабсорбцията на натрий в бъбречните тубули103104. SS плъховете проявяват признаци на инсулинова резистентност105. Не е ясно дали тази инсулинова резистентност допринася за задържане на натрий или хипертония при SS плъхове. Нивата на плазмената глюкоза и плазмения инсулин на гладно, нивата на тРНК на бъбречния инсулинов рецептор и параметрите за свързване на инсулин са сходни между SS и SR плъхове, хранени с храна с ниско или високо съдържание на сол105,106. Трябва да се отбележи, че механизмите, лежащи в основата на инсулиновата резистентност при SS плъхове, изглежда не включват канонично инсулиново сигнализиране.

Аминокиселинен метаболизъм. Системните промени в нивата на аминокиселините са свързани с хипертония и хомеостаза на течности и натрий. По-ниски плазмени нива на голям брой аминокиселини са наблюдавани при група млади мъже с хипертония в сравнение с контролата6. Комбинираното лечение на диета с високо съдържание на сол и пиене на физиологичен разтвор при мишки причинява широки промени в метаболизма на енергията и субстрата в черния дроб и скелетните мускули, включително катаболизма на аминокиселините в мускулите. SS плъхове проявяват значителни промени в плазмените нива на аминокиселини и скелетните мускули аминокиселинен метаболизъм в сравнение с SS.13BN плъхове или в отговор на диета с високо съдържание на сол, особено метаболизъм на глицин, серин и треон и метаболизъм на алинин, 3-партат и глутамат9109. Серумно ниво на метаболит, включващ няколко аминокиселини и TCA цикъл intermedites, са били докладвани на Shgwy циркдиан yriatigne модели, които могат да бъдат dfkrent между SHR и WKY плъхове-10.

Бъбречният метаболизъм на някои аминокиселини може да допринесе за развитието на хипертония чрез повлияване на предварителните механизми на Худ. Връзката на тези аминокиселини с бъбречния енергиен метаболизъм до голяма степен не е свързана с амино помощно средство, с изключение на глутамин, обикновено не са ключов източник на енергия в Бъбреците Въпреки това е възможно аминокиселините да се използват като гориво в бъбреците, когато се появят бъбречни метаболитни аномалии. Антихипертензивният ефект на L-аргинин, вероятно чрез засилване на производството на NO, е добре установен при животни. Производството на NO и ендотелната експресия на NOS са намалени при SHR в сравнение с WKY'Ill-ll3. Перинаталната диетична добавка с ларгинин и антиоксиданти намалява кръвното налягане при SHRl14. L-аргининовият абон обаче може да не отслаби хипертонията при SHR87,15 Бъбречното ниво на ларгинин и NO е по-ниско при SS плъхове79. NOS активността във външната бъбречна медула е по-ниска при SS плъхове в сравнение с SS13N плъхове след шест седмици диета с високо съдържание на сол. Активностите на невроналната NOS са по-ниски при SS rts, отколкото SR плъхове след козината на висок dicl6. Ларгинин, приложен чрез ренална медуларна интерстициална инфузия*6, интравенозна инфузия17,1, интрапеританеални инжекции37 или перорално приложение37I3i3, повишава gReratbn на NO и значително отслабва хипертонията при SS rt.

Бъбречният L-аргинин може да идва от ендосенозния синтез в бъбреците при циркулиране на ларгинин. Циркулиращият L-аргинин идва основно от чревната абсорбция на L-аргинин, произхождащ от протеини, и свободен L-аргинин в храната. Ендогенният L-аргинин се синтезира главно в черния дроб и бъбреците чрез уреята. Ларгининът, синтезиран в черния дроб, не достига систеричното кръвообращение ефикасно поради високата активност на хепатит аргиназа 2212. По-ниското ниво на бъбречния ларгинин при SS плъхове може да се дължи отчасти на недостатъчност на фумаразата и последващото намаляване на повторното генериране на L-аргинин от цитрулин и аспартат, както беше споменато по-рано в тази статия (Fi 2). L-аргинин транспарт, който може да бъде инхибиран съвместно от L-лизин, изглежда, че е включен в ангиотензин Ⅱ-индуцирана бъбречна кортикална vsoconstriction при SD плъхове и kow бъбречна NO бионаличност. 业blity в SHRI24 Цитрулинът и аспартатът са субстратите на ендогенния синтез на L-аргинин в бъбреците. Цитрулинът е несъществена аминокиселина, получена главно от разграждането на чревния глутамин. Черният дроб не поема цитрулин23-2; но бъбреците могат да поемат образуващия цитрулин и да го превърнат в L-аргинин. Аргининаудинат синтазата е ограничаващ скоростта ензим в цитруин-NO gdk.ad е cmescn и активността може да бъде индуцирана от цитрулин-2. Цитрулинът подобрява бъбречния NO kevel и отслабва хипертонията при SS и SHR плъхове71213, Метаболизмът на глицин, глутаматът и цистеинът могат да бъдат включени в развитието на хипертонията чрез повлияване на хомеостиса на глутатика (GSH, важен антиоксидант и глутатион дисулид (GSSG) (Фигура 2). Синтезът на GSH се въздейства от авалността на цистен и GSH/ Инхибиране на GSSG захранване131. Цистеинът, получен от неговия стабилен аналог N-ацетил гитеин, има антихипертензивен ефект при хора и животински модели и може да действа директно или чрез образуването на GSH за намаляване на оксидативния стрес132. Нивата на глицин и глутамат в бъбречната медула са по-ниски при SS плъхове в сравнение с с SS1sEN 2. Съотношението на GSH/GSSG е по-ниско в бъбреците, особено в бъбречната медула, на SS rt в сравнение със Ss13EN2. e kkneys на SS rts onahigh-ah de(9 процента

Бъбреците влияят върху тялото на друга аминокиселина, свързана с гизеин, таурин, чрез регулиране на тубулната реабсорбция на таурин3. Тауринът намалява хипертонията при хора и няколко животински модека, включително SS плъхове и SHR34-B7. Тауринът намалява акатиевия стрес и повишава каикреина в бъбреците. Катедрамините, включително допарин, нарепинефрин и епинефрин, играят значителна роля в регулирането на бъбречната хемодинамика, бъбречния тубулен транспорт и кръвното налягане Ctchol. мините са метаболитни продукти на аминокиселината тирозин. Бъбречните проксимални тубулки и частично дисталният нефрон могат да абсорбират тироиновия продукт 3A-дихидроксифенилаланин и да го превърнат в допамин13.

Нивото на BAIBA в урината, непротеинова аминокиселина, произведена от катабди метаболизъм на тимин или аминокиселина с разклонена верига, е в обратна корелация със систоличното кръвно налягане при хора с нисък и hish-gdium intke a5, обсъдени по-рано в thiartilc卫. Tretmnt wi命BAIBA значително намалява индуцираната от SLT хипертония при SS плъхове33. Алнин-гиаксит аминотрансфераза-2(AGXT2) е един от анзимите, участващи в метаболизма на BAIBA AGXT2, който може да разруши асиметричния диметиларгинин, ендогенен инхибитор на NOS AGXT2 нокаут мишки показват повишен асиметричен диметилргинин и намален NO и развиват хипертония35 . Третирането на SS плъхове с диета с високо съдържание на алкохол понижава валина и друг разклонен.dhain аминоацил леуин в glamneralf.

Количеството и киселините на хранителния протеин влияят върху развитието на хипертония47]4Qul. остава да се проучи дали промените в бъбречния метаболизъм, включително метаболизма на аминокиселините, допринасят за ефекта на речниковия протеин и развитието на хипертония. Липиден мекбоизъм. Затлъстяването може да допринесе за развитието на хипертония чрез нарушаване на бъбречната основа чрез активиране на симпатиковата нервна система и ренин-ангиотензин-адостероновата система 2. Затлъстяването се свързва с аномалии в биоенергетиката в няколко argn системи и окисление на мастни киселини, а основното гориво за бъбреците, е замесен в развитието на бъбречно увреждане. Въпреки това ролята на бъбречно-енергичния метаболизъм на липидите в развитието на хипертония е доста неясна. Налягането на кръвното налягане, съдържанието на триглицериди в ранната тъкан и липидните капчици в тубулните клетки са по-високи при Otsuka Long-Evans Tdkushima Fatty плъхове, отколкото Long-Evans Tokushima Otula rt. Лечение с блокер на клиеви канали, бенидипин, рецептор на ангиотензин тип 1 Hoder, лазартан, дектак понижава кръвното налягане, намалява натрупването на ipid в бъбреците и повишава експресията на карнитин палмитоилтрансераза-]43. Мишките със синдром на Alport развиват хипертензия и проявяват натрупване на холкстрол , динамин-3 и повишена регулация на LDL рецептора и дефектна михондра в бъбречните тубули4. Oscopontie gne dcktion тедузира бъбречната експресия на dynamin-3 и LDL reeptoe и понижава кръвното налягане при мишки със синдром на Alpart44.

Високо ниво на SLT води до намаляване на серумното ниво на кетонното тяло -хидроксибуйрат при Ss плъхове на гладно. Хранително заместване на -хидроксибутират прекурсор, 1.3-бутанедид, хронично заболяване и хипертензия при SS плъховеM5, Предполага се, че сърдечно-съдовите и бъбречните ползи от водния котранспортер 2 (SGLT2inhbaors може да са отчасти вместо инхибиторите. shift в сърдечния и бъбречния горивен метабизъм от ft и окисление на глюкоза до кетонни боли.Не е скъпо, че Ейми Шфт е свързана с ефекта на понижаване на кръвното налягане от инхибирането на SGLT?.Неенергийният метаболизъм на липидите в бъбреците произвежда няколко метаболита, които играят играят значителна роля в регулирането на кръвното налягане чрез техните ефекти върху бъбречната хемодиния и тубулния транспорт. Тези метаболити включват цитохром Р450 метаболити на арахидонови киселини 20-хидроксиейкозатетраенова киселина и епоксиейкозатриенова киселина, циклооксигеназни метаболити за тагландин Е2, простагландин I2 и тромбоксан А2 и липоксигеназни метаболити левкотриени, хидроксиейкозатетраенова киселина и липоксини. Участието на тези метаболити в развитието на хипертония е прегледано другаде147-149.

Обобщение и перспективиВ обобщение, последните проучвания доведоха до няколко ключови напредъка в разбирането ни за ролята на бъбречната енергия и субстратния метаболизъм в развитието на хипертония (фиг.3). Първо, няколко редки и често срещани генетични варианта, които влияят на кръвното налягане при хората, могат да го направят, като влияят върху метаболизма на енергията или субстрата. Второ, хипертонията или чувствителността към сол на кръвното налягане се свързват с промени в оксигенацията на бъбречната тъкан и метаболизма на субстрата, особено метаболизма на аминокиселините, както при хора, така и при добре установени животински модели. Трето, бъбречната енергия и субстратният метаболизъм могат да повлияят на развитието на хипертония чрез набор от механизми, някои неочаквани. Например, ензимите или посредниците от цикъла на TCA могат да повлияят на хипертонията чрез промяна на нивото на аминокиселини, NO или ROS или свързване с рецептори сираци78,7989.Бъбречната енергия и субстратният метаболизъм са тясно свързани с бъбречната хемодинамика и тубулния транспорт. Промените в бъбречния тубулен транспорт или хемодинамиката могат да променят енергийните нужди или доставката на кислород, което води до промени в бъбречния енергиен метаболизъм. Появяващите се доказателства, разгледани в тази статия, предполагат, че може да се случи и обратното (фиг. 3). Това означава, че промените в бъбречната енергия и метаболизма на субстрата могат да повлияят на бъбречния тубулен транспорт и хемодинамиката и по този начин регулирането на кръвното налягане и развитието на хипертония. Тези промени в бъбречната енергия и метаболизма на субстрата могат да бъдат резултат от присъщи аномалии, включително генетични дефекти, опити на бъбреците да реагират на стресови фактори от околната среда, като висок прием на сол, или комбинация от вътрешни и външни фактори. Промените в бъбречната енергия и метаболизма на субстрата могат да отговорят на енергийното търсене, но да нарушат регулаторните механизми, като нива на NO и редокс баланс, което води до дисрегулация на бъбречния тубулен транспорт и хемодинамика и развитие на хипертония. Интригуваща е възможността бъбречната енергия и метаболизмът на субстрата да повлияят на кръвното налягане чрез механизми, които не зависят само от биоенергетиката.

Задълбоченото изследване на регулаторния модел, показан на фиг.3, изисква съгласувани усилия на физиолози, биохимици, генетици и изчислителни биолози и подход на молекулярната системна медицина94,150,151. Занапред ще бъде от първостепенно значение да се разберат по-добре in vivo метаболитните профили и динамика в бъбреците и нефронните сегменти на животни и хора, както и изследването на генетични фактори и фактори на околната среда, които водят до развитието на хипертония чрез повлияване на тях метаболитните процеси могат да помогнат за идентифициране на всякакви прохипертензивни регулаторни дисфункции, които са резултат от такива метаболитни аномалии. В крайна сметка ще бъде важно да се проучи дали насочването към тези метаболитни аномалии може да представлява благоприятен терапевтичен подход за определени подгрупи пациенти с хипертония. Последните проучвания започнаха да хвърлят светлина върху тези въпроси, но изследването на ролята на бъбречната енергия и метаболизма на субстрата в развитието на хипертония остава до голяма степен отворено поле. Няколко вълнуващи области на изследване предоставят допълнителни възможности за изследване на ролята на бъбречната енергия и субстратния метаболизъм при хипертония (фиг. 3). Затлъстяването, диабетът и други системни метаболитни нарушения са тясно свързани с хипертонията. Нови лечения за диабет, като инхибитори на SGLT2, имат значителни ефекти на понижаване на кръвното налягане52. Доказано е също, че промените в чревната микробиота влияят на кръвното налягане53. Би било интересно да се разбере как широките метаболитни нарушения при пациенти със системни метаболитни нарушения или променена чревна микробиота могат да включват бъбречна енергия и субстратен метаболизъм и дали бъбречното метаболитно засягане може да играе роля в развитието и прогресията на хипертонията при тези пациенти.