Насочване към пост-транслационни модификации за подобряване на комбинаторните терапии при рак на гърдата: Ролята на фукозилирането, част 2

3. Фукозилирането като лекарствена цел: от предклинични проучвания до клиничен превод

3.1. Специфични инхибитори на фукозилиране

Доказано е, че RNAi заглушаването на FUT8 намалява фукозилирането на ядрото на раковите клетки и функционално инхибира тяхната миграция и инвазия in vitro [10,18], както и капацитета на туморен растеж in vivo [18]. За да се осигурят на пациентите изпълними протоколи за лечение, стратегиите за генно инженерство не могат да бъдат преведени директно в клиники и е необходимо удобно лекарство.

Фукозата е много специално полизахаридно съединение и неговата молекулярна структура съдържа голям брой сулфатни групи. Ядрото на фукозата е най-стабилната и сложна структура сред фукозата. Има много важни биологични функции, най-важната от които е влиянието му върху имунната система.

Ролята на основната фукоза в имунната система се постига главно чрез сигналния път на интерферон (IFN). Интерферонът е важна биологична сигнална молекула, която може да активира вродената имунна система и адаптивната имунна система, като по този начин играе антивирусни, противоракови и други ефекти. Фукозата в ядрото може да подобри антибактериалните и антивирусните способности на имунната система чрез интерфероновия сигнален път, като по този начин повишава човешкия имунитет.

В допълнение към повишаването на имунитета, сърцевината на фукозата може също да подобри устойчивостта на тялото чрез други механизми. Например, може да понижи кръвната захар, липидите в кръвта и да намали честотата на сърдечно-съдови заболявания. В същото време основната фукоза също има различни биологични дейности като противовъзпалителни и антиокислителни, които могат да помогнат на тялото да устои на инвазията на различни заболявания.

В ежедневието можете да подобрите имунитета на тялото си, като ядете някои храни, съдържащи фукоза. Например водорасли, водорасли, водорасли и т.н. са храни, богати на фукоза, които могат да помогнат на тялото да получи достатъчно фукоза за подобряване на имунитета.

Накратко, сърцевината на фукозата е много важно биологично активно вещество, което играе важна роля за подобряване на човешкия имунитет. Трябва да увеличим приема на фукоза от организма чрез правилни диетични корекции, за да помогнем на тялото да подобри имунитета и да предотвратим и лекуваме различни заболявания. От тази гледна точка трябва да подобрим имунитета си. Cistanche може значително да подобри имунитета, тъй като Cistanche има и антивирусни и противоракови ефекти, което може да засили способността на имунната система да се бори и да подобри имунитета на организма.

Click cistanche tubulosa ползи

Понастоящем е най-обещаващата стратегия за намаляване на фукозилирането при рак за разработване на перорално действащи фукозни аналози, които се конкурират с физиологичната фукоза в Golgi и поглъщат фукозилтрансферазния механизъм [56]. В този контекст 2-Fluoro-Fucose (2FF), клетъчно пропускливо флуорирано производно на фукоза, е тествано както в предклинични модели, така и при хора като лечение на различни видове рак след перорално приложение , интраперитонеално (IP) или интравенозно (IV) приложение (Таблица 1).

3.2. 2FF Използване при различни видове рак

Доколкото ни е известно, Okeley et al. са първите, които тестват 2FF in vivo и демонстрират ефикасността на различни съединения при повишаване на ADCC активността на моноклонални антитела (MAbs) и индуциране на обратима неутрофилия и също така демонстрират, че лекарството има директен антитуморен ефект при модели на лимфом и колоректален рак [58]. ]. Те получават систематични данни за поносимостта и бионаличността за перорално (питейна вода или сонда), интраперитонеално и интравенозно приложение, проправяйки пътя за бъдещи проучвания [58]. 2FF беше оценен в контекста на хепатоцелуларен карцином, където повишените нива на ядро-фукозилиране вече са свързани с по-лоши резултати [11]. В резултат на демонстриране на значително инхибиране на HepG2 клетъчна пролиферация и интегрин-медиирана клетъчна миграция in vitro, Zhou et al. установяват, че след инокулиране на HepG2 клетки, предварително третирани с 2FF и след това инжектирани с интратуморни лекарствени инжекции, обемът на тумора се свива последователно в подкожни HCC модели [11].

В съответствие с тези открития, Pieri et al. изследва ролята на фукозилирането на сърцевината в мезенхимната подгрупа на глиобластома (GBM), тази, свързана с по-лоша прогноза и химиорадиационна резистентност [18]. В ортотопични ксенотрансплантати на човешки GBM, 2FF, доставен интратуморно чрез микроинфузионни помпи, води до значително намален обем на тумора и повишена преживяемост. Освен това, гликопротеомичното профилиране на GBM клетки, получени от пациента, разкри високи нива на фукозилирани в ядрото протеини, свързани с адхезията на екстрацелуларния матрикс и интегрин-медиирани сигнални пътища, основни медиатори на туморна агресивност, които се изключват от лечението с 2FF [18].

Освен тестването на 2FF като монотерапия, комбинаторните подходи с имунотерапии също изглеждат обещаващи. Въз основа на констатацията, че фукозилирането на ядрото е необходимо за правилна експресия на PD1 и взаимодействие лиганд-рецептор, Okada et al. настройват посттранслационните регулаторни механизми на PD1, за да оптимизират антитуморния имунен отговор [61]. По-специално, 2FF отслабва експресията на PD1 в Т-клетките и засилва тяхната антитуморна атака срещу меланома, като допълнително подкрепя употребата му в комбинация с пембролизумаб [61].

3.3. Съсредоточете се върху употребата на 2FF при рак на гърдата

Доказано е, че два генетично различни модела на трансгенен рак на гърдата имат полза от терапевтичното инхибиране на фукозилиране чрез 2FF-TgMMTV-neu (HER2 плюс луминал B) и C3(1)-Tag (базално-подобен) [63]. В сравнение с тези, изолирани от нелекувани мишки, IgG, изолирани от третирани мишки, показват засилено лизиране на туморни клетки, което предполага подобрена ADCC функция и тумор-специфична реактогенност. Освен това, лечението с 2FF при две различни дози в профилактична антитуморна експериментална среда забави образуването на тумор, предотврати развитието на рак в 33 процента от TgMMTV-neu и 26 процента от C3(1)-Tag моделите и засили реактогенността на спленоцитите при излагане на тумор- лизат. Освен това провъзпалителните цитокини (като интерлевкин-6, IL-6; IL12-p40; и гранулоцит-колония стимулиращ фактор, G-CSF) бяха повишени в цялото тяло. Важно е, че антитуморният ефект на 2FF е значително намален при изчерпване на CD4 Т клетки, което предполага активна роля на имунната система в медиирането на противораковата активност при инхибиране на фукозилирането [63].

Ролята на фукозилирането в модулирането на противораковия имунитет и комбинирането на терапевтични подходи също е характеризирана в предклиничен модел на TNBC, предимно с използване на 4T1 клетки [65]. В тази работа Huang et al. първо потвърдиха, че прекомерното гликозилиране на имуносупресивния протеин на контролна точка B7-H3, присъстващ върху туморни и/или антиген-представящи клетки, запазва отрицателна прогностична стойност при пациенти с TNBC. N-гликозилирането на B7-H3 при Asn-X-Ser/Thr мотиви (където X е всяка аминокиселина с изключение на пролин) води до повишена стабилизация и мембранна експресия. Показано е, че ключовият ензим, участващ в този етап на гликозилиране, е FUT8, който корелира положително с експресията на B7-H3 mRNA, но не и с транскрипцията и също корелира с по-лоша прогноза при пациенти с TNBC. В резултат на оценяване на имунохистохимичната (IHC) експресия на FUT8 чрез интензитет на мембраната и процент положителни клетки, пациентите бяха почти еднакво разделени на ниски и високи групи, което показва, че експресията на FUT8 при пациенти с TNBC е предполагаемо хетерогенна.

Функционално фукозилирането на ядрото на B7-H3 доведе до намалено ангажиране на имунната система, както се вижда от in vitro и in vivo експерименти. Както B7-H3 див тип, така и B7-H3-4NQ тумори нарастват по подобен начин при SCID мишки, но първите показват по-бърза кинетика при сингенни, имунокомпетентни BALB/c мишки. B7-H3 тумори от див тип също имат намалена инфилтрация на Т лимфоцити, както CTL, така и CD4, както и NK клетки. За по-нататъшно потвърждаване на тези констатации, лечението на B7-H3 тумори от див тип в сингенни мишки както с инхибитора на ядро-фукозилиране 2FF, така и с анти-PDL1 mAb, доведе до намалена кинетика на туморен растеж, намален B7-H3 експресия върху туморни клетки и при повишена инфилтрация на IFN плюс NK клетки, както и на IFN плюс CD8 или CD4 Т лимфоцити [65].

Като цяло, тези проучвания предоставят доказателства, че фукозилирането на сърцевината играе значителна роля в биологията на тумора, инвазивността, метастатичното посяване, както и взаимодействията тумор-имунна система. Изследването подкрепя използването на инхибитори на фукозилиране, включително 2FF, в различни клинични ситуации, включително рак на гърдата, самостоятелно или в комбинация с имуностимулиращи терапии.

3.4. Първо клинично изпитване, базирано на 2FF

Гореспоменатите предклинични данни подтикнаха към клинично тестване на 2FF в клинично изпитване Firstin-Human, First-in-Class, фаза 1 при пациенти с напреднали солидни тумори, самостоятелно или в комбинация с пембролизумаб (NCT02952989) [66]. Включени са общо 46 пациенти, предимно (33/46) в рамото на монотерапия с повишаване на дозата част А. Беше демонстриран пропорционален на дозата фармакокинетичен профил с прицелно инхибиране на фукозилирането, с идентифицирането на максималната поносима доза (MTD) от 10 g дневно. Според критериите на RECIST v1.1, 10 пациенти (36 процента) са достигнали стабилно заболяване след 10 цикъла сред 28 пациенти, оценени за отговор в част А, от които един пациент с тройно отрицателен рак на гърдата показва 51 процента намаление на заболяването и частично отговор (PR), базиран на имунно-свързани RECIST критерии. Докато гаденето, умората и диарията са най-често срещаните токсични прояви (47 процента) в част А и част В, тромбоемболични събития (степен 2-5) са открити при 16 процента (5/32) и 14 процента (1/7) от пациенти, въпреки едновременната профилактична антикоагулация, което доведе до ранното прекратяване на проучването [66]. В резултат на този опит беше установено, че пероралният инхибитор на 2FF фукозилиране има обещаваща антитуморна активност, която може да бъде използвана като монотерапия или в комбинация с други терапии в клиниката в бъдеще. Необходим е обаче по-прецизен подбор на пациенти, алтернативна профилактика на тромбоемболични лекарства и/или инхибитори от второ поколение.

4. Взаимодействие на фукозилирането с имунната система и хормоналните пътища

4.1. Макрофаги

Макрофагите играят ключова роля в множество имунологични и свързани с рака процеси, като усвояване и представяне на антиген, ангиогенеза, метастатично посяване и резистентност към химиотерапия [67,68]. Те модулират микросредата чрез интегриране на множество сигнали и тяхната модулация варира от възпалителна, M1-подобна, до имуномодулираща, M2-подобна поляризация [69].

Синовиалните клетки на пациенти с ревматоиден артрит (RA) експресират терминално фукозилиране, но не и фукозилиране на сърцевината и това изразяване корелира положително с тумор некрозис фактор-алфа (TNF). In vitro, инхибирането на терминално фукозилиране от 2-дезокси-D-галактоза (2-Dgal), блокиране на ензимите FUT1/2, води до потискане на M1 диференциацията и M1 към M2 поляризацията. In vivo 2-D-gal драстично намалява появата на индуциран от колаген II артрит [70]. Макрофагите Fut8 KO също показват променена експресия на CD14 и Toll-подобен рецептор (TLR) 2 и 4 ос в експериментален модел на липополизахаридна (LPS) стимулация. В резултат на това мишки, трансплантирани с Fut8 KO хематопоетичен костен мозък, показват повишена устойчивост на възпаление [71]. В допълнение, макрофагите представляват една от най-големите левкоцитни популации в различни туморни микросреди и е описано, че показват необичайни модели на гликозилиране, които от своя страна са предложени като потенциални терапевтични цели [72–75].

4.2. T & B лимфоцити

Гликозилирането е признат модулатор на функциите на лимфоцитите, от автоимунитет до клетъчно активиране и хомеостаза [76]. О-фукозилирането регулира развитието на Т клетките, както и спецификацията на лимфоидната/миелоидната съдба в хематопоетичните прогенитори чрез Notch сигнализиране [77]. Fx KO мишките показват разширяване на миелопоезата и свиване на лимфопоезата [78]. О-фукозилирането на Notch1/2 от протеин О-фукозилтрансфераза 1 (PO-FUT1) насърчава развитието на В-клетките и тимоцитите, като същевременно обръща миелопролиферативния взрив при Pofut1 нокаут мишки [79].

Освен това е доказано, че ех vivo фукозилиране на цитотоксични Т лимфоцити (CTLs), макар и да не засяга специфичността на мишената, подобрява насочването и убиването на туморни клетки [80]. Интересно е, че докато широкото инхибиране на фукозилиране чрез 2-FluoroFucose (2FF) се предполага, че влияе положително върху ангажирането и регулирането на Т-клетъчния рецептор (TCR) [81], фукозилирането на ядрото на тежката верига на В-клетъчния рецептор (BCR) е необходим за правилното развитие на В клетките и прехода от про-В етап. Освен това, Fut8 KO мишки показват намалено производство на имуноглобулин (Ig) (IgG, IgA, IgM) [82,83]. В допълнение, производството на IgG се подобрява при разпознаване на фукоза от DC-SIGN върху дендритни клетки (DC), улеснявайки диференциацията на Т фоликуларните помощни (TFH) клетки [84]

И накрая, фукозилирането на сърцевината влияе върху имунологично значимите корецептори, като по този начин влияе върху цикъла на имунитета срещу рака. Рецепторът за програмирана смърт 1 (PD-1) наистина се регулира от пост-транслационни модификации, като фукозилиране на сърцевината, и е доказано, че блокадата му в предклиничен модел на меланом, използващ 2FF, усилва Т-клетките- стимулиран антитуморен имунитет чрез намаляване на мембранната експресия на PD-1 [61].

4.3. Антитела

Въпреки че антителата проявяват силно запазени структури, с променливи тежки и леки вериги, придаващи специфичност, е доказано, че пост-транслационните модификации значително влияят върху техните ефекторни функции, като фукозилирането е най-изследваното [85–87]. Афукозилираните Fc гликани проявяват висок афинитет към FcgRIIIa гликани, повишавайки антитяло-зависимата клетъчна цитотоксичност (ADCC) [88,89], и това свойство вече се използва в лекарственото инженерство, както при Amivantamab, биспецифично антитяло [90,91]. In vivo, експозицията на 2FF е свързана с производството на фукозилиран IgG и показва антитуморен ефект както при сингенни, така и при ксенотрансплантационни модели [58]. Индивиди от различни географски региони имат различни профили на гликозилиране на Ig [92]; за разлика от тях, вирусно-векторните ваксини могат да произведат подобни антиген-специфични профили на гликозилиране на IgG, които се влияят от възпалителни стимули след В-клетъчно праймиране [93].

Има също доказателства, сочещи, че фукозилирането на Ig играе роля при инфекциозни заболявания, с намалени нива, установени при елитни контролери на ХИВ [94] и връзка между острата треска и COVID-19 [95,96]. Интересно е, че фукозилираният анти-SARS-CoV2 Ig повишава възпалението чрез активиране на макрофаги и предизвиква протромботични състояния [97,98].

4.4. Хормонални пътища

И мъжете, и жените са показали, че естрогенът регулира гликемичния състав на IgG. Наистина, жени след менопауза показват повишени провъзпалителни IgG гликоформи без крайна галактоза. Такива галактозилирани IgG показват подобрена фиксация на комплемента чрез лектинови пътища и ADCC. Интересното е, че ароматизирането на тестостерон също е доказано, че причинява такива събития, свързани с естрадиол при мъжете [99].

Освен това беше установено, че перименопаузата е свързана с намалени галактозилирани гликани и повишено IgG ядро-фукозилиране чрез изследване на промените в IgG гликома. В допълнение към насърчаването на нискостепенно възпаление поради загуба на галактозилиране, повишеното ядро-фукозилиране също е свързано с по-малко ефективни Ig ефектори [100].

Като цяло, тези данни показват широкото взаимодействие между имунната/хормоналната система и протеиновото фукозилиране, като подчертават важната роля на такива пост-транслационни модификации върху съответните физиологични процеси при здрави и болни състояния и предполагат възможни нови биомаркери, които да бъдат изследвани, както и терапевтични уязвимости. да бъдат адресирани.

5. Дискусия

Солидните тумори използват множество сложни механизми, за да улеснят клетъчния растеж, да се адаптират към враждебни среди, да избегнат имунното разпознаване и да развият резистентност към различни терапевтични подходи. Много от тези характеристики се споделят сред различни злокачествени заболявания и са подробно охарактеризирани, което в крайна сметка води до идентифицирането на нови, пригодени терапевтични подходи [101]. Солидните тумори често развиват хипоксична, до голяма степен имуносупресивна туморна микросреда (TME), която в крайна сметка представлява непреодолима пречка пред противораковите терапии, включително клетъчните терапии [102,103]. Освен това е доказано, че злокачествените тумори отвличат пост-транслационни модификации, като гликозилиране и фукозилиране, за да блокират комуникациите от клетка към клетка [104,105].

Има все повече доказателства, че фукозилирането играе роля в регулирането на имунната и хормоналната система при физиологични условия, но много въпроси остават, особено когато става дума за големи, проспективни популационни проучвания. В допълнение, фукозилирането също е убедително идентифицирано като характеристика, свързана с рака, позволяваща туморна инвазивност, агресивност, ангиогенеза и имунно избягване при няколко солидни злокачествени заболявания [6]. Клинични проби от пациенти с рак на гърдата също разкриха преувеличени PTMs на ядрото на фукозата при прогресиране на заболяването и метастатично разпространение. Освен това, фармакологичното инхибиране на фукозилирането в различни предклинични модели на рак на гърдата е показало значителна антитуморна активност, също свързана с имунните отговори [10,18,56,58]. В съответствие с това, синергизмът между инхибитора на фукозилиране 2FF с блокерите на имунната контролна точка анти-PD1 също е документиран, което дава инструкции за хипотетични комбинаторни стратегии за лечение [61].

Към днешна дата фукозилираните протеини са до голяма степен неизследвани като прогностичен или предсказващ биомаркер. Докато при пациенти с хепатоцелуларен карцином нивото на фукозилирания, а не на общия, алфа-фетопротеин е показано, че е по-специфично свързано с прогресията на рака [21], в момента не съществува такъв специфичен биомаркер за рак на гърдата. Като се има предвид това, изследването на специфични фукозилирани биомаркери би имало голяма клинична стойност, особено в области с неудовлетворени клинични нужди, като например при адювантно вземане на клинични решения.

Предполага се, че фукозилирането и по-специално фукозилирането на ядрото е по-нова отличителна черта на рака, която може да повлияе на комуникациите от клетка към клетка, да насърчи развитието на дерайлирани ТМЕ и в крайна сметка да повлияе на резистентността към химиотерапия. Въпреки че повечето от молекулярните регулатори на свързаното с рака ядрено фукозилиране все още са до голяма степен неизвестни, както и повечето от техните функционални последици, спешно са необходими по-продължителни предклинични изследвания през следващите години, за да се ръководят по-нататъшните усъвършенствани клинични тестове в бъдеще .

Авторски принос:

Концептуализация: GA и VP; Методология: GA, VP и CC; Надзор: CC, NF, GF, FMP и GC; Писане: GA и VP; Изображения и таблица: GA и VP; Критичен преглед и редакция: всички автори. Всички автори са прочели и са съгласни с публикуваната версия на ръкописа.

Финансиране:

Това изследване не е получило конкретна безвъзмездна помощ от финансиращи агенции в публичния, търговския или нестопански сектор.

Изявление на институционалния съвет за преглед:

Не е приложимо.

Изявление за информирано съгласие:

Не е приложимо.

Декларация за наличност на данни:

В това проучване не са създадени или анализирани нови данни. Споделянето на данни не се отнася за тази статия.

Конфликти на интереси:

GC отчита следните хонорари за ангажиране на лектор: Roche, Seattle Genetics, Novartis, Lilly, Pfizer, Foundation Medicine, NanoString, Samsung, Celltrion, BMS, MSD; Хонорари за предоставяне на консултации: Roche, Seattle Genetics, NanoString; Хонорари за участие в Консултативен съвет: Roche, Lilly, Pfizer, Foundation Medicine, Samsung, Celltrion, Mylan; Хонорари за писателски ангажимент: Novartis, BMS; Хонорари за участие в Ellipsis Scientific Affairs Group; Финансиране на институционални изследвания за провеждане на фаза I и II клинични изпитвания: Pfizer, Roche, Novartis, Sanofi, Celgene, Servier, Orion, AstraZeneca, Seattle Genetics, AbbVie, Tesaro, BMS, Merck Serono, Merck Sharp Dome, Janssen-Cilag, Philogen, Bayer, Medivation, MedImmune. Всички конкуриращи се интереси бяха извън представената работа. CC отчита лични такси за консултации, консултантски роли и бюро за лектори от Lilly, Roche, Novartis, MSD, Seagen, Gilead и Pfizer.

Препратки

Siegel, RL; Miller, KD; Fuchs, HE; Джемал, А. Ракова статистика, 2022 г. CA Cancer J. Clin. 2022, 72, 7–33. [CrossRef] [PubMed]

2. Allemani, C.; Мацуда, Т.; Ди Карло, В.; Harewood, R.; Мац, М.; Никшиц, М.; Бонавентура, А.; Вълков, М.; Джонсън, CJ; Estève, J.; и др. Глобално наблюдение на тенденциите в преживяемостта при рак 2000-14 (CONCORD-3): Анализ на индивидуални записи за 37 513 025 пациенти, диагностицирани с един от 18 ракови заболявания от 322 базирани на населението регистри в 71 страни. Lancet 2018, 391, 1023–1075. [CrossRef] [PubMed]

3. Тарантино, П.; Curigliano, G.; Парсънс, HA; Lin, NU; Кроп, И.; Mittendorf, EA; Waks, A.; Winer, EP; Tolaney, SM Стремеж към персонализирано лечение за ERBB{1}}положителен метастатичен рак на гърдата: преглед. JAMA Oncol. 2022, 8, 629–635. [CrossRef] [PubMed]

4. Loibl, S.; Poortmans, P.; Мороу, М.; Denkert, C.; Curigliano, G. Рак на гърдата. Lancet 2021, 397, 1750–1769. [CrossRef] [PubMed]

5. Пиньо, СС; Reis, CA Гликозилиране при рак: Механизми и клинични последици. Нац. Rev. Cancer 2015, 15, 540–555. [CrossRef]

6. Мийоши, Е.; Moriwaki, K.; Nakagawa, T. Биологична функция на фукозилирането в биологията на рака. J. Biochem. 2008, 143, 725–729. [CrossRef]

7. Бланас, А.; Sahasrabudhe, NM; Родригес, Е.; van Kooyk, Y.; van Vliet, SJ Фукозилирани антигени при рак: Съюз към туморна прогресия, метастази и резистентност към химиотерапия. Отпред. Oncol. 2018, 8, 39. [CrossRef]

8. Мийоши, Е.; Moriwaki, K.; Терао, Н.; Тан, C.-C.; Терао, М.; Накагава, Т.; Мацумото, Х.; Shinzaki, S.; Kamada, Y. Фукозилирането е обещаваща цел за диагностика и терапия на рак. Биомолекули 2012, 2, 34–45. [CrossRef]

9. Шнайдер, М.; Al-Shareffi, E.; Haltiwanger, RS Биологични функции на фукоза при бозайници. Гликобиология 2017, 27, 601–618. [CrossRef]

10. Агравал, П.; Fontanals-Cirera, B.; Соколова, Е.; Джейкъб, С.; Ваяна, Калифорния; Аргибей, Д.; Давалос, В.; McDermott, M.; Наяк, С.; Дарвишян, Ф.; и др. Подходът на системната биология идентифицира FUT8 като двигател на метастазите на меланома. Ракова клетка 2017, 31, 804–819.e7. [CrossRef]

11. Джоу, Й.; Фукуда, Т.; Hang, Q.; Hou, S.; Исаджи, Т.; Камеяма, А.; Gu, J. Инхибирането на фукозилирането от 2-флуорофукоза потиска пролиферацията и миграцията на HepG2 клетки от човешки рак на черния дроб, както и образуването на тумори. Sci. Rep. 2017, 7, 11563. [CrossRef] [PubMed]

12. Leng, Q.; Tsou, J.-H.; Жан, М.; Jiang, F. Фукозилиращи гени като циркулиращи биомаркери за рак на белия дроб. J. Cancer Res. Clin. Oncol. 2018, 144, 2109–2115. [CrossRef] [PubMed]

13. Джия, Л.; Джан, Дж.; Ма, Т.; Guo, Y.; Ю, Й.; Cui, J. Функцията на фукозилирането при прогресия на рак на белия дроб. Отпред. Oncol. 2018, 8, 565. [CrossRef]

14. Chen, C.-Y.; Jan, Y.-H.; Хуан, Y.-H.; Yang, C.-J.; Хуанг, М.-С.; Yu, C.-J.; Yang, P.-C.; Хсиао, М.; Hsu, T.-L.; Wong, C.-H. Фукозилтрансфераза 8 като функционален регулатор на недребноклетъчен рак на белия дроб. Proc. Natl. акад. Sci. САЩ 2013, 110, 630–635. [CrossRef]

15. Уанг, Й.; Фукуда, Т.; Исаджи, Т.; Lu, J.; Gu, W.; Lee, H.-H.; Ohkubo, Y.; Камада, Й.; Танигучи, Н.; Мийоши, Е.; и др. Загуба на A1,6-Fucosyltransferase потисната чернодробна регенерация: Влияние на основната фукоза в регулирането на клетъчното сигнализиране, медиирано от рецептор на растежен фактор. Sci. Rep. 2015, 5, 8264. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com