Бизнесът на науката против стареене, част 2

Моля свържете сеoscar.xiao@wecistanche.comза повече информация

Основи на биологията и големи данни

С категорично базирана в Силиконовата долина увереност, вдъхновена от успехите на високотехнологичната индустрия, обхващащи четири десетилетия, подходи за големи данни, финансирани от рисков капитал, се преследват в науката за стареенето и дълголетието. Играчи с висок профил включват Calico и Human Longevity Incorporated (HL).

Моля, щракнете тук, за да научите повече

Започвайки като един от лунните проекти на Google през 2013 г., Calico се опитва да използва големи данни, за да подобри разбирането си за основната биология, която контролира продължителността на живота. Не се знае много за това как ще изглежда това на практика; въпреки това те са създали партньорство на стойност до 1,5 милиарда щатски долара с AbbVie за разработване на лекарства, насочени към заболявания, свързани със старостта (https://news.abbvie.com/news/abbvie-and-calico-announce-novel-collaboration-to-accelerate-discovery-development-and-commercialization-new-therapies.htm).Друг играч с висок профил е HLI от Крейг Вентър.систанчеHLI е фокусиран по-директно върху данните от Calico и има за цел да създаде най-голямата база данни от интегрирани високопроизводителни анализи - данни за генотип, транскрипт и микробиома - заедно с дълбоки фенотипни данни за пациенти за пълно картографиране на генотипа към фенотипа, за да информира здравеопазването като цяло .какво е цистанчеПубликуваните усилия са фокусирани върху дълбокото секвениране на човешките геноми [32]? Други компании използват техники за големи данни, за да намерят нови приложения за вече одобрени лекарства [12]. Това е привлекателен подход, тъй като фармацевтичните компании правят 1,8 милиарда щатски долара капитализирани разходи за разработване и получаване на одобрение за лекарства от нулата, докато безопасността на одобрените лекарства вече е известна [33]. Докато много компании правят това, то е ключов компонент за някои компании в науката за дълголетието. За един проект Insilico Medicine използва задълбочено обучение на множество типове данни „omics“, за да открие нови връзки между съществуващи лекарства и генни регулаторни пътища, засегнати от или по друг начин свързани със заболявания, свързани със стареенето. Chronos Therapeutics, напротив, се фокусира върху специфични за невродегенерацията заболявания, свързани с възрастта. Те патентоваха използването на фуджимицин, вече одобрено от FDA имуносупресивно лекарство за лечение на екзема и трансплантация на органи, за лечение на нарушения, свързани с продължителността на клетъчния живот, които включват много заболявания, свързани с възрастта, като сърдечно-съдови заболявания, диабет тип 2, Алцхаймер и остеопороза, чрез увеличаване на живота на клетките чрез разрушаване на OBD1, инхибитор на сиртуин [34]. Въпреки че тези подходи остават недоказани по отношение на превода, интересно е да се отбележи, че подходът на мрежовата фармакология наскоро показа, че може да предскаже нови удължаващи живота съединения в червеите [35].

DTC подходи

В допълнение към причините за харчене на основни изследвания като цяло, науката против стареенето има необичаен потенциал да се възползва от пазарните сили поради особено благоприятната демография. Средното богатство на семейства в САЩ на възраст 62 или повече години е над 200 000 щатски долара, в сравнение с 100 000 щатски долара и 14 000 щатски долара съответно за семейства на средна възраст и млади семейства. Това може отчасти да е причината за увеличаването на инвестициите дори в нетрадиционни терапии и DTC продукти и услуги, насочени към удължаване на продължителността на живота в добро здраве.

cistanche може да спре стареенето

Една високопоставена DTC компания е Elysium Health, която продава своето хапче Basis директно на потребителите. Basis съдържа прекурсор на NAD, никотинамид рибозид, който намалява с възрастта и е необходим за активността на сиртуин; съдържа също птеростилбен, който е подобен на ресвератрол. Системният спад на NAD плюс с възрастта е възможна причина за свързани с възрастта промени в активността на сиртуин както в ядрото, така и в митохондриите, което води до свързана с възрастта дисфункция и патологии [36]. В допълнение към ролята си в редокс реакциите, NAD плюс е важен субстрат на няколко ензима: сиртуини, ADP-рибоза трансферази, PARPs и CD38/CD157 (cADPR синтази) [37].

Elysium вече приключи предварително регистрирано,2-месечно рандомизирано, двойно-сляпо фазово изпитване за база, използвайки 120 здрави 60-80-годишни деца. Докато резултатите все още не са публикувани, придружаващото съобщение за пресата твърди, че нивата на NADt в кръвта на участниците са се увеличили с 40 процента за продължителността на втория месец. В изданието обаче не се споменават резултатите за здравни мерки като липиден профил, физиологично представяне или качество на съня (https://www. elysiumhealth.com/clinical-trial-press-release).

Каре 2. Периодичното гладуване е по-малко ограничаващо от ограничаването на калориите

Ако например калориите се намаляват с 40 процента при 2 глини на седмица, някои експерти твърдят, че има същия набор от ползи като хроничния CR [63]. При по-нататъшно уточняване, нискокалорична/нископротеинова диета, която се яде в продължение на 4 дни на всеки 2 седмици, без да се засяга общият дългосрочен калориен прием, изглежда има подобни ефекти. Мишките на средна възраст показаха подобрения в широк набор от свързани с възрастта фенотипове, включително намалена висцерална мазнина, по-ниска честота на някои видове рак, по-малко тъкани с възпаление, намалена имуносеценция, подобряване на някои видове памет и 11% увеличение на средната продължителност на живота [ 40].Цистанче против стареенеПодобна диета, прилагана 5 дни на месец в продължение на 3 месеца, доведе до намалена глюкоза на гладно, по-ниско ниво на циркулиращ IGF1, загуба на мазнини и намален CRP при тези с повишен риск от сърдечно-съдови заболявания в 38-предварително регистрирано пилотно изпитване [40]. Впоследствие подобно пилотно проучване на 100 здрави участници съобщава за намаляване на маркерите за стареене, диабет, рак и сърдечно-съдови заболявания [64].

Друг забележителен продукт, Juvenon, Juvenon, използва a-липоева киселина и ацетил-карнитин като основни съставки. Храненето на плъхове с ацетил-1-карнитин и а-липоева киселина води до намаляване на оксидативния стрес и увреждане на ДНК, както и до подобрено движение и памет [38,39]. Ограничаването на калориите (CR) е най-изследваната и най-последователна интервенция, която увеличава както здравето, така и продължителността на живота. Въпреки че CR диетата е твърде сурова за повечето хора, периодичното гладуване (IF) е предложено като по-малко ограничаваща алтернатива (Каре 2). Въз основа на тази предпоставка, L-Nutra е създадена, за да разработи и пусне на пазара собствени ястия, имитиращи гладуване, предназначени да осигурят благоприятните ефекти на IF. Първата им формула, FroLon, включва 5 дни хранене, което трябва да се приема на всеки 1-6 месеца. В регистрирано, рандомизирано 38-клинично изпитване с хора ProLon показа, че намалява теглото и коремните мазнини и поддържа здравословни нива на кръвна захар, С-реактивен протеин (CRP) и инсулиноподобен растежен фактор 1 (IGF1) [ 40].

Използвайки дългоживеещи мухи „Methuselah“, Genescient използва генетичен и мрежов анализ на генна експресия, за да открие генетичните детерминанти на този дългоживещ щам. Тяхната цел е да превърнат тези открития в човешки цели чрез разработване на нутригеномични терапии за хронични заболявания, свързани с възрастта. Тяхната патентована комбинация от четири билкови екстракта имаше смесени резултати при удължаване на живота на мухите, с по-голям ефект върху стресираните мухи [41].

Млада кръв

Може би най-уникално изненадващо, терапиите сега се тестват въз основа на изследване на ефектите от парабиозата (Каре 3). Създаден е филиал на Станфордския университет, Alkahest, с някои от основните изследователи на парабиозата на борда, за да се възползва от това изследване и да тества ефекта на младата плазма като лечение на Алцхаймер. Grifols, най-големият производител на плазмени продукти в световен мащаб, инвестира 38 милиона щатски долара в Alkahest с допълнителни 13 милиона щатски долара за разработване и продажба на плазмени базирани продукти на Alkehest (http://www.grifols.com/en/web/international/view -news/-/new/grifols-to-make-a-major-equity-investment-in-alkahest). Освен това е доказано, че кръвта на млад човек съживява мозъчната функция при стари мишки [42]. Друга компания, Ambrosia, беше създадена, за да проведе клинично изпитване на ползите от младата кръв срещу стареенето при относително здрави хора [25,43]. Каре 3. Ефекти на младата кръв против стареене В биологията парабиозата е свързването на кръвоносните системи на две животни. Исторически е забелязано, че свързаните здрави животни могат да удължат живота на лекуваните животни [65], въпреки че такива ефекти не са потвърдени впоследствие. В поредица от проучвания, започващи през 1950 г., се наблюдава, че по-старите двойки показват по-добро дълголетие и тъканна функция [65], докато младите мишки, изложени на стара плазма, показват намаление [66]. Освен това, възрастни мишки, на които е давана млада плазма, показват подобрение в свързания с възрастта спад в зависещото от хипокампуса учене и памет [67].cistanche benefíciosВъпреки това, 10-12-месечни CBA/Ca женски мишки (щам с нормална продължителност на живота), инжектирани всяка седмица с млада плазма, не показват увеличена продължителност на живота [68]. Съвсем наскоро, използвайки устройство за обмен на кръв за обмен на кръв между млади и стари мишки веднъж, старите мишки показаха подобрена патогенеза и реакция на мускулно нараняване, докато младите животни не показаха разлика в реакцията на нараняване и влошена хематогенеза. За всеки друг тест - включително физическо представяне и хипокампална неврогенеза - докато младите мишки се влошават, старите мишки не показват разлика [69]. планира да таксува участниците с 8000 щатски долара, което прави това изпитване с плащане за участие, което повдига етични опасения [43].

Стволови клетки и регенеративна медицина

Няколко компании също се фокусират върху стволови клетки и регенеративна медицина. Като се има предвид многобройната употреба на стволови клетки, приложенията в регенеративната медицина се простират далеч отвъд състоянията и заболяванията на стареенето. Въпреки това, няколко компании са се съсредоточили по-специално върху състояния, свързани с възрастта. Примерите включват BioTime, който има за цел да разработи ембрионални/iPS терапии със стволови клетки и регенеративна медицина; Centagen, който има за цел да активира възрастни стволови клетки; и RepliCel Life Sciences, която се фокусира върху регенеративната медицина за лечение на наранени сухожилия, оплешивяване и кожа, увредена от слънцето и възрастта.

Предизвикателства при разработването на човешки терапии против стареене

Все по-голям брой компании сега се фокусират върху науката за борба със стареенето (Таблица 1). В известен смисъл това е изненадващо, като се има предвид, че първата високопоставена компания за борба със стареенето, Sirtris, макар и успешна като ранна инвестиция, досега се проваля за да оправдае своите очаквания против стареене. Съвременните постижения, обилните цели, свързани със стареенето, и застаряващото население вероятно могат да стимулират текущата реколта от биотехнологии против стареене, но колко реалистично е те да успеят? В известен смисъл има няколко предположения, в които можем да бъдем уверени. Понастоящем можем да заявим, че: (i) стареенето е сложен процес; () въпреки че има многобройни теории за стареенето с гласни защитници, няма консенсус сред учените по отношение на основните причини за стареенето; и (ii) стареенето може да бъде манипулирано в краткотрайни моделни системи чрез генетична, диетична и фармакологична интервенция. Това обаче оставя много открити въпроси, така че несигурността относно човешките подходи срещу стареенето остава много висока.

Хората не са огромни червеи или големи мишки

Въпреки че находките от краткотрайни моделни организми, особено по отношение на пластичността на стареенето, са голям пробив в областта, степента, до която те са приложими за хората, е неизвестна. Човешки хомолози на гени, свързани със стареенето в моделни организми, в някои случаи са били свързани с човешкото дълголетие, но те са редки (Фигура 2) и по този начин нашето разбиране за генетичната основа на човешкото дълголетие остава до голяма степен неизвестно 44]. Например, едно скорошно широкомащабно проучване откри само два локуса, значително свързани с дълголетието на човека, и не успя да потвърди предишни открития като връзката на /GF1R с дълголетието [45]. Следователно е правдоподобно повечето открития от краткотрайни моделни организми да не са от значение за хората [44]. Накратко, не само пътищата, необходими за удължаване на продължителността на живота в моделни системи, често могат да бъдат неуместни за сравнително дълголетния човешки вид,

Фигура 2. Генетика на стареенето от моделни организми до хора. Числата под всеки организъм представляват броя на свързаните със стареенето и/или дълголетието гени за всеки организъм в компилация 18 на базата данни GenAge [2]: за хората, само пряко свързани гени с човешкото стареене и/или дълголетие според GenAge са включени. Площта на всеки кръг е пропорционална на броя на гените.

но, което е още по-лошо, проучванията в моделни системи се извършват предимно върху генетично хомогенни лабораторни щамове, които може да не са представителни за човешките популации [44]. Освен това нашето разбиране за манипулациите на стареенето в краткотрайни модели като дрожди и червеи е далеч по-добро от това при гризачи [1,2,46] поради лекотата на извършване на широкомащабни екрани (Фигура 2).

Като се имат предвид горните опасения, основен открит въпрос е колко ефективни могат да бъдат интервенциите против стареене при хората. Дори и да имат ползи, как се сравняват с обикновения начин на живот като ходене на фитнес? По същия начин, докато някои терапии против стареене може да имат ползи, те може да не са от полза за всички. От добрата страна. има различни усилия за разработване на алтернативни моделни системи, включително кучета [47| и примати [48], въпреки че, разбира се, ограничението е, че проучванията при такива животни отнемат много повече време и са по-скъпи, отколкото при гризачи.

Толкова много цели, толкова малко време

According to the GenAge database, we now know of >2000 genes that modulate longevity in model organisms [2], and the drug database lists >400 съединения, които могат да увеличат дълголетието в моделни организми [46]. Повечето гени и пътища, свързани със стареенето, все още не са били насочени фармакологично [46]. Като се имат предвид обемите данни, генерирани в науките за живота, различни подходи в изчислителната и системната биология са разработени, за да помогнат за идентифицирането и класирането на нови кандидати, идентифициране на регулаторни гени и събиране на биологични прозрения [35, 49-51], както е разгледано в [52]. Такива подходи са наложителни, както и интегрирането на различен опит в разработването и приоритизирането на цели, лекарства и терапии за тестване. Въпреки този напредък, капацитетът ни да идентифицираме интервенции, които ще успеят в клиничните изпитвания, остава слаб.

Едно съществено ограничение в биотехнологиите е дългото време, необходимо за клинично валидиране и получаване на регулаторно одобрение [53]. Отнема няколко години, клиничните изпитвания са дълги и скъпи операции. При стареенето това е още по-голям проблем, тъй като стареенето е, в сравнение с традиционните заболявания, относително дълъг процес и все още ни липсват приети биомаркери за стареене, които могат да се използват като крайни точки. В допълнение, областта на науките за живота остава незряла, тъй като познанията ни за човешката биология са все още много непълни[54]. По този начин, докато броят на целите се е увеличил драстично благодарение на напредъка в технологиите като геномиката, нашият капацитет да валидираме тези цели в клинична среда не се е подобрил съществено [53]. С други думи, степента на успеваемост на клиничните изпитвания остава много ниска [55], а ефективността на фармацевтичната научноизследователска и развойна дейност дори е намаляла [56], въпреки това, което е общоприето като значителен технологичен напредък през последните десетилетия. Следователно биотехнологиите са рискован бизнес, който изисква дългосрочно участие, а биотехнологиите против стареене са още по-важни.

Клинични изпитвания за стареене и подмладяване

Поради времето, необходимо за търсене на храна за развитие, клиничните изпитвания за стареене само по себе си не са реалистични в момента. Едно усилие обаче се опитва да извърши първото клинично изпитване за стареене, използвайки метформин, което би било важно доказателство за принципа [57]. Дори и това да е успешно, има много практически предизвикателства при извършването на клинични изпитвания за стареене, включително колко време ще отнеме и колко ще струва [1,58,59]. Както бе споменато по-горе, все още ни липсват подходящи биомаркери за стареене, което е основна пречка [12]. Последните постижения в разработването на епигенетични биомаркери на стареенето - "епигенетичен часовник" - предлагат обещание [60], но остава неясно дали те са подходящи за клинични изпитвания.

Допълнителен проблем при интервенциите против стареене е дали те са подходящи за стари и слаби индивиди и/или за дългосрочно приложение. Лекарства като метформин, които вече са в клинична употреба, могат да бъдат особено подходящи за насочване към стареенето и скорошни дискусии изследват как да се разработи предклинична линия за разработване на лекарства за борба със стареенето [58,59]. Освен това, докато комерсиализацията на медицинските интервенции е доминирана от нискомолекулни фармацевтични продукти. инвестиции

произтичащи от напредъка в науката против стареене, сега включват терапии за млада кръв, аблация на стареещи клетки и DTC диети и хранителни добавки (Таблица 1).

Едно важно развитие в терапиите против стареене се фокусира върху подмладяването. Някои интервенции против стареене като ресвератрол и много лекарства за дълголетие обещават да забавят стареенето, което за клинични тестове води до различни проблеми, както е описано по-горе. Въпреки това, интервенции като сенолитични лекарства и млада кръв обещават подмладяване, което е по-малко предизвикателство от гледна точка на валидиране и следователно много по-привлекателно за търговска експлоатация. Следователно разработването на интервенции, които обръщат поне някои аспекти на стареенето, е по-мощен път на транслация, отколкото опитът да се забави стареенето.

Заключителни бележки и бъдещи перспективи

От 4000 частни и 600 публични биотехнологични компании по света, само няколко процента са показали нарастваща рентабилност. В исторически план само един от 5000 кандидати за лекарства на етап откриване получава одобрение и само една трета от тях възстановяват разходите си за научноизследователска и развойна дейност [61]. Освен това, както бе споменато по-горе, степента на успех на клиничните изпитвания не се подобрява, въпреки че разполагаме с повече информация, данни и потенциални цели от всякога (вижте Неразрешени въпроси). Предвид различните ограничения пред изследването на стареенето, включително разчитането на краткотрайни моделни организми, дълги времена за валидиране и лошо биологично разбиране, би било изненадващо, ако повечето от описаните тук компании са активни само 5-10 години от сега. По същия начин повечето компании в биотехнологичния сектор против стареене са стартиращи фирми и следователно са по-рискови.Екстракт от цистанче против радиацияОт гледна точка на инвеститора, това означава, че инвеститорите в биотехнологии против стареене очакват да загубят пари, но се надяват да спечелят много.

Подходите на Omics са наложителни, както и мултидисциплинарната перспектива, но въпреки че те разшириха пространството за търсене, нивата на отпадане остават много високи. Може би изненадващо, въпреки досегашния провал на Sirtris, който се очаква да навреди на индустрията, биотехнологията против стареене е по-жизнена от всякога. Ясно е, че дори такъв шумен провал не е разубедил инвеститорите, включително много технологични милиардери. Без съмнение през следващите години и десетилетия ще бъдат разработени нови технологии и ще бъдат открити нови цели, което вероятно ще отвори нови пътища за комерсиализация на стареенето в други посоки. Обещанието за отблъскване на старостта остава по-мощно от всякога и финансовите печалби за всяка компания, изпълняваща това обещание, ще продължат да бъдат изключително привлекателни. Тогава биотехнологията против стареене може да се разглежда като крайно отражение на биотехнологичния сектор: рисковано и най-вероятно да се провали, но ако една компания е успешна, резултатите са монументални.

Тази статия е извлечена от Trends in Biotechnology, ноември 2017 г., том. 35, № 11 1071