Текущото състояние на неврозащитата при вродени сърдечни заболявания Част 1

Резюме:

Неврологичният дефицит е сериозна и често срещана последица от вродено сърдечно заболяване (CHD). Въпреки че основните им механизми не са напълно характеризирани, техните прояви са добре известни и се разбира, че продължават в зряла възраст.

Има известна връзка между неврологичния дефицит и паметта, но не всички неврологични дефицити ще навредят на паметта. Някои хора с неврологични дефицити могат да избегнат или намалят проблемите с паметта чрез активно справяне и подходящо лечение.

За някои увреждания на паметта, причинени от неврологични дефицити, като болестта на Алцхаймер, болестта на Паркинсон и др., въпреки че ще доведат до сериозен спад в когнитивната функция, те все пак могат да бъдат възстановени чрез някои ефективни фармакологични лечения, когнитивно обучение и рехабилитационни лечения. Може значително да намали симптомите на пациентите и да подобри качеството им на живот.

В допълнение, някои положителни поведения и методи също могат да ни помогнат да подобрим паметта, като добри навици за сън, здравословно хранене, подходящи упражнения и поддържане на оптимистична нагласа. Всички те могат да бъдат променени и подобрени чрез вашите усилия.

Накратко, въпреки че има известна връзка между неврологичните дефицити и паметта, стига да реагираме активно и да лекуваме по подходящ начин и да възприемем положителен начин на живот, можем да подобрим паметта и качеството на живот и да приветстваме по-добро бъдеще. Вижда се, че трябва да подобрим паметта и Cistanche deserticola може значително да подобри паметта, тъй като Cistanche deserticola е традиционен китайски лекарствен материал, който има много уникални ефекти, един от които е да подобрява паметта. Ефикасността на Cistanche deserticola идва от множеството активни съставки, които съдържа, включително танинова киселина, полизахариди, флавоноидни гликозиди и др. Тези съставки могат да насърчат здравето на мозъка чрез различни пътища.

Щракнете върху познайте начините за подобряване на мозъчната функция

Разработването на терапии за справяне или предотвратяване на тези дефицити е от решаващо значение за намаляване на бъдещата заболеваемост и подобряване на качеството на живот. В този преглед ние се стремим да обобщим текущото състояние на невропротективната терапия при CHD.

Чрез изследване на настоящите изследвания в предоперативните, интраоперативните и следоперативните фази на управлението на пациентите, ние ще опишем съществуващите клинични и стендови усилия, както и текущите усилия, които се извършват в тази изследователска област.

Ключови думи: вродени сърдечни пороци; невропротекция; мозък; сърдечни аномалии; неврологичен дефицит.

1. Въведение

Вроденото сърдечно заболяване (CHD) е водещата причина за смърт в ранна детска възраст от всички известни вродени дефекти, срещащи се при 8 от 1000 живородени [1,2]. Въпреки това, смъртността от ИБС има тенденция към намаляване в резултат на подобрени диагностични модалности, по-добри хирургични техники и напредък в интензивното лечение [3,4].

Сега повечето деца, засегнати от CHD, ще достигнат зряла възраст, което се доказва от над 50% увеличение на честотата на разпространение при възрастни от 2000 г. до 2010 г. [3]. Това увеличение на нивата на преживяемост доведе до съответно изместване на фокуса на изследването от краткосрочната преживяемост към дългосрочната заболеваемост и резултатите от качеството на живот [5,6].

Дефицитът на неврологичното развитие е често срещано и решаващо последствие при пациенти с критична ИБС, което допринася за дългосрочна заболеваемост, която започва в ранна детска възраст и продължава в зряла възраст [3,6–10]. Разпространението и тежестта на такива дефицити са свързани с по-голямата сложност на ИБС и се оценява, че достигат честота от приблизително 50% при кърмачета [6,11].

По-конкретно, проявите на дефицити в неврологичното развитие включват нарушена когнитивност, груби и фини двигателни умения, социално взаимодействие, комуникация и изпълнителна функция, както и импулсивно поведение и невнимание [6,12–14], както е представено в следните клинични проучвания.

1.1. Бостънски процес за спиране на кръвообращението

Надлъжните проучвания, проследяващи пациенти с ИБС през детството, предоставят ценна информация за неврологичното развитие. Проучването за спиране на кръвообращението в Бостън е едноцентрово надлъжно проучване, което проследява група пациенти с ретротранспозиция на големите артерии (d-TGA), които са претърпели операция за артериално превключване (NCT03073122) [10,15,16].

В ранна детска възраст на своите пациенти Bellinger et al. съобщават за многобройни предизвикателства в неврологичното развитие, включително по-ниски от нормалните резултати по скалите на Бейли за детско развитие и нестандартни експресивни езикови способности [17]. Детските години продължават този модел на анормално невроразвитие, очевидно в наблюденията на по-нисък коефициент на интелигентност (IQ), по-лоши резултати по математика и четене, по-лоши резултати от паметта, отслабени зрително-пространствени умения, повишено разпространение на поведенчески проблеми и незряла двигателна функция.

Важно е да се отбележи констатацията, че над една трета от кохортата е получила поправителни услуги в училище [13,14]. Проследяването на 16-годишна възраст демонстрира подобни находки с персистиращи невродефицити и увредено психосоциално, физическо и емоционално здраве [10,18].

Друго проучване, проведено в Бостънската детска болница, наблюдава подобни резултати от неврологичното развитие при група от 156 пациенти, които са били подложени на Fontan процедури за патофизиология на единична камера. По-ниски IQ резултати, индивидуални постижения, памет и изпълнителна функция, както и повишена честота на разстройство с дефицит на вниманието и хиперактивност (ADHD), тревожни разстройства и аномалии на ЯМР, съответстват на констатациите на d-TGAcohort [19,20].

1.2. Изпитване за реконструкция на единичен вентрикул

Резултати, съответстващи на тези, са наблюдавани и в изпитването за реконструкция на единична камера (NCT02692443). Наскоро публикувани 6-годишни данни за резултатите от проучването SVR разкриха нарушения в адаптивното поведение, качеството на живот, функционалния статус и адаптивните умения в кохорта от новородени с единична дясна вентрикуларна аномалия [21,22].

Честотата на тези дефицити надвишава тази на нормалната популация с леки и тежки двигателни увреждания, възникващи съответно при 6 и 11 пъти по-високи от нормалната честота на заболеваемост, докато съотношението на шансовете за съобщено от родителите увреждане на изпълнителната функция е 4,37 в сравнение с нормативните контроли [23]. ,24].
Тези доклади са подкрепени от няколко други проучвания, описващи подобни резултати за когнитивни, двигателни и поведенчески аспекти на невроразвитието [25–30]. Наистина, тези дефицити са често срещани и не са специфични за единичен подтип CHD.

1.3. Рискови фактори, свързани с неврологични дефицити при деца с ИБС

Причините за дефицити в неврологичното развитие, свързани с ИБС, са кумулативни, многофакторни и синергични (Фигура 1) [5]. Генетичните компоненти несъмнено са основен фактор в развитието на ИБС, а също и ключов фактор за уязвимостта на пациента към неврологични увреждания [5,31,32].

Освен това във фазата in utero, хроничната фетална хипоксия в резултат на анормална физиология и променени регулаторни пътища е до голяма степен отговорна за развитието на незрял мозък [33,34].

Установяването на връзка между церебралната хипоксия и намалените мозъчни обеми, както и по-лошите резултати от неврологичното развитие при пациенти с ИБС, е решаващ елемент в натиска за разработване на предоперативно невропротективно лечение, насочено към справяне с недостатъчното доставяне на кислород до плода (Фигура 2) [34, 35].

Приблизително 25% от новородените с ИБС ще се нуждаят от коригираща сърдечна хирургия в рамките на първата си година от живота и ще бъдат изложени на риск от неврологично увреждане, свързано с кардиохирургия, особено когато се изисква кардиопулмонален байпас (CPB) [36–38].

CPB причинява синдром на системен възпалителен отговор, исхемия-реперфузия и реоксигенационни увреждания, както и последващо медиирано от микроглия възпаление и засилен оксидативен стрес, всички от които допринасят за високата честота на увреждане на бялото вещество (WMI), наблюдавано при новородени и кърмачета с CHD след операция [39]. ,40]. Въпреки че все още не са ясно дефинирани, механизмите зад WMI са потенциални мишени за невропротективна терапия. Следоперативните фактори, допринасящи за забавяне на неврологичното развитие, са по-широки.

Средата, социално-икономическият статус и честотата на инфекциите са фактори, които влияят върху съзряването и растежа на всички бебета, не само на тези с ИБС [5,41–44]. Независимо от това, тяхното значение в популация пациенти, които вече са изложени на риск от дефицити в неврологичното развитие, е повишено и трябва да бъдат проучени, за да се определят оптималните методи за насърчаване на здравословен растеж.

Сериозността и разпространението на дефицитите в неврологичното развитие в популацията на CHD налагат терапии на всяка фаза от управлението на пациента за предотвратяване на неврологични увреждания и насърчаване на неврологичното развитие. Тук правим преглед на скорошни проучвания, които илюстрират текущото състояние на невропротективното лечение в рамките на CHD чрез анализ на съществуващи стратегии в рамките на майчиния, периоперативния и следоперативния етап на грижата за пациента (Таблица 1, Фигура 3).

2. Невропротекция на майката-клинични изследвания

2.1. Хипероксия на майката

Хроничната хипоксия е ключов разрушител на неврологичното развитие на плода при ИБС. Наскоро Lawrence et al. изясни ролята на хроничната хипоксия при неврологични увреждания чрез използване на модел на фетална овца.

Те показаха, че хроничната хипоксия в техния модел на изкуствена утроба намалява невронната плътност и нарушава миелинизацията в плода, наподобявайки подобни находки, наблюдавани при новородени с ИБС [45].

Тези неврологични нарушения могат да бъдат смекчени чрез допълване на доставката на кислород. Предишни проучвания са изследвали възможността за повишаване на нивата на кислород в плода чрез хипероксигенация на майката и са потвърдили осъществимостта му чрез наблюдавани последващи увеличения на феталната оксигенация [46,47].

Едно клинично проучване в Канада наскоро започна за изследване на ефектите от допълнителния майчиен кислород през 3-тия триместър при майки, чиито фетуси са идентифицирани като страдащи от някаква форма на CHD (https://clinicaltrials.gov/\protect\leavevmode@ifvmode\kern.5em {}ct2/show/NCT03944837, достъпен на 3 ноември 2021 г.). Подава се 10 до 15 L/min кислород чрез маска, която за кратко повишава нивата на кислород на плода до тези, достигани при новороденото със спонтанно дишане.

Въпреки че неврологичното развитие не е пряко дефинирано като крайна точка, резултатите от измерванията на церебралната доставка на кислород, церебралната консумация на кислород, оксиметрията на основните съдове, феталната мозъчна обемност и размера на мозъка ще осигурят ценна информация за физиологичните ефекти от хипероксигенацията на майката.

2.2. Прогестерон

Въпреки че точният му клетъчен механизъм все още не е известен, няколко проучвания върху животни предполагат, че прогестеронът и неговите метаболити имат невропротективна роля в развиващия се мозък [48]. В модел на овца с остра хипоксия беше установено, че алопрегнанолонът, метаболит на прогестерона чрез ензимното действие на 5 -редуктазата, се регулира нагоре и корелира с наблюдавания невропротективен отговор след въвеждането на остра мозъчна хипоксия [49].

Отделен експеримент потвърди това наблюдение, като наблюдава последващо увеличаване на неврологичните увреждания след инхибиране на 5 -редуктазата чрез финастерид [50]. В допълнение, същата група също не показа повишаване на концентрацията на алопрегнанолон в мозъка на овцата на плода след 20 дни на хронична хипоксия, създадена с модел на плацентарна недостатъчност при бременни овце, което показва възможен благоприятен ефект от употребата на алопрегнанолон дори при хронично хипоксично състояние [51].

Изследването на WMI и мозъчната незрялост в неонатален плъх модел на хронична хипоксия, приложено за имитиране на бебета с цианотична CHD, дава подобни положителни резултати. По-специално, увеличение на мозъчното тегло и по-големи двигателни и координационни способности са наблюдавани в групата, лекувана с прогестерон, в сравнение с контролите [48]. Освен това, прогестеронът е замесен в съзряването на олигодендроцитите, пролиферацията на олигодендроцитните прогениторни клетки и насърчаването на миелинизацията чрез директно взаимодействие с прогестероновите рецептори [52].

Тъй като тези ефекти на прогестерона са насочени към клетъчните механизми на неврологични увреждания, наблюдавани при ИБС, е преследван клиничен превод на тези изследвания. Понастоящем в САЩ се провежда рандомизирано проучване фаза 2 за оценка на прилагането на прогестерон през 3-тия триместър на майка, носеща плод с ИБС (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02133573, достъпен на 3 ноември 2021 г.).

С крайни точки, специално изучаващи резултатите от неврологичното развитие и мозъчното съзряване чрез ЯМР, по-задълбочено разбиране на ефектите на прогестерона върху невропротекцията ще бъде постигнато в заключение.

2.3. Профилактика с топирамат

Топирамат е рецепторен антагонист на -амино-3-хидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионова киселина (АМРА), одобрен за лечение на парциални и генерализирани епилептични припадъци. Наскоро беше доказано, че топирамат предлага потенциал терапия за хипоксично-исхемична енцефалопатия чрез намаляване на подлежащите свръхвъзбудни механизми на неврално увреждане чрез повишена активност на гама маслена киселина (GABA) и намалена глутаматна активност за справяне с прекомерното производство на глутамат в мозъка [53].

Комбинирането на резултати от проучване, които демонстрират неговия неврозащитен капацитет и способност за запазване на олигодендроцитите при модели на травматично мозъчно увреждане (TBI), инсулт, епилепсия и перивентрикуларна левкомалация с доклади за подобрено дългосрочно познание, памет и атенюиран WMI, когато се използва в тандем с терапевтична хипотермия доведоха Топирамат до фазата на клинично изпитване [54–57].

Филипи и др. наскоро докладва резултатите от фаза 2 многоцентрово рандомизирано контролно проучване, оценяващо топирамат при новородени с хипоксично-исхемична енцефалопатия (HIE) [58]. В тяхното проучване те наблюдават незначителна низходяща тенденция в нивата на развитие на епилепсия в групата, лекувана с топирамат, в сравнение с контролите, но без значителна разлика в смъртността и тежките нарушения на неврологичното развитие.

Това проучване обаче беше ограничено от малкия си брой в първоначалната кохорта и намалението с една трета в размера на извадката поради неправилна рандомизация.

Отделно проучване, завършено през 2017 г., изучаващо ефектите от профилактиката с топирамат при бебета с ИБС, подложени на сърдечна операция, ще предостави повече информация относно приложимостта на топирамат конкретно при ИБС, както и бъдещата посока на тази интервенция (https://clinicaltrials.gov/ct2/show /NCT01426542, достъпен на 3 ноември 2021 г.).

For more information:1950477648nn@gmail.com