Емболичната система Embrace Hydrogel: Оценка на нейната безопасност и ефикасност в модел на заешки бъбрек

за повече информация:ali.ma@wecistanche.com

Suvranu Ganguli, MD, FSIR, Raymond Lareau, MS, Тим Джарет, BA, и Michael C. Soulen, MD, FSIR

АБСТРАКТ

Цел: Да се ​​оцени нова течна емболия на водна основа (Embrace Hydrogel Embolic System, [HES]), който е разработен за емболизиране на хиперваскуларни тумори чрез запълване на съдовото легло на тумора и втвърдяването му в хидрогел. HES(Embrace Hydrogel Embolic System) е оценен за безопасност и ефикасност на емболизация спрямо микросфери в предклиничен заекбъбрекмодел.

Материали и методи: Използван е модел на бъбречна емболизация при бели зайци от Нова Зеландия. Двадесет и четири заека претърпяха едностранна бъбречна емболизация през главната бъбречна артерия с HES(Embrace Hydrogel Embolic System)или 40-μm микросфери. Двадесет и два заека оцеляха след процедурата и бяха наблюдавани в продължение на 2, 12, 17,5 или 26 седмици преди умъртвяването. Всички зайци са подложени на повторна бъбречна ангиограма преди аутопсия. HES(Embrace Hydrogel Embolic System)е оценен за нецелева емболизация, безопасност и ефективност на емболизация, измерени чрез реканализация и жизнеспособност на емболизирана тъкан.

Резултати: Установено е, че и двата материала за емболизация са безопасни, с насочена тъканна некроза и липса на нецелева емболизация. Пренекропсийните ангиограми откриват съдова реканализация в {{0}}/14 (0 процента) HES(Embrace Hydrogel Embolic System)-емболизиранбъбреции в 3/8 (38 процента) емболизирани с микросферибъбреци(P=.036). Жизнеспособенбъбректъкан се наблюдава при 2/14 (14 процента)бъбрециемболизиран с HES(Embrace Hydrogel Embolic System)и 5/8 (63 процента)бъбрециемболизирани с микросфери (P ¼ .052). Всички бъбреци, емболизирани с микросфери, които показват съдова реканализация, имаха жизнеспособна тъкан върху хистологичните срезове. HES(Embrace Hydrogel Embolic System)се наблюдава в съдове с диаметър до 10 μm при хистологичен анализ.

Изводи: HES(Embrace Hydrogel Embolic System)осигури дълбока, трайна емболизация на съдовото легло, което доведе до по-малко реканализация и средно по-малко жизнеспособна целева тъкан в сравнение с 40-μm микросфери. Не са установени системни ефекти или нецелева тъканна емболизация.

Щракнете за ползи за здравето на прах от цистанче при бъбречни заболявания

ВЪВЕДЕНИЕ

Наличните в търговската мрежа емболични средства на основата на течности са ограничени от тяхната неспособност да осигурят последователна и контролирана емболизация поради предизвикателства в техниката на доставяне. Оптималният течен емболизиращ продукт трябва да бъде лесен за използване, да има възпроизводимо и контролирано дълбоко проникване за приложения в тумори и органи, да е безопасен от нецелева емболизация и да е съвместим с наличните в търговската мрежа водни контрасти, лекарства и микрокатетри.

ПрегръдкатаХидрогелна емболична система(HES; Instylla, Бедфорд, Масачузетс), недостъпен в търговската мрежа по време на тази публикация, е биосъвместим, хидрофилен хидрогел, предназначен да предлага контролирана, безопасна и целева емболизация (1). Докато HES(Embrace Hydrogel Embolic System)се разработва за дифузна емболизация на хиперваскуларни тумори, модулирането на скоростта на доставяне позволява целенасочена проксимална емболизация в условията на контрол на кръвоизлива. HES(Embrace Hydrogel Embolic System)се образува от прекурсорите на функционализиран полиетилен гликол и инициатор, който бързо реагира самостоятелно, за да образува хидрогел in situ. Инжектираният HES(Embrace Hydrogel Embolic System)прекурсорите са проектирани да бъдат чувствителни към разреждане, което намалява образуването на емболия от хидрогел, когато се отклонява в шънтове с висок поток или с рефлукс, като по този начин ограничава нецелевата емболизация. Този доклад описва предклиничното приложение на HES и последващата оценка на нецелевата емболизация, ефективността на емболизацията и трайността на емболизацията спрямо предлаганите в търговската мрежа микросфери в заекбъбрекмодел. Микросферите бяха избрани като контролен агент, тъй като това проучване се фокусира върху лека онкологична емболизация, а не контрол на кървене.

МАТЕРИАЛИ И МЕТОДИ

Течен емболик на водна основа

Течен емболичен HES на основата на полиетилен гликол(Embrace Hydrogel Embolic System)се състои от 2 течни прекурсора с нисък вискозитет (полимер и инициатор), които, когато се смесят заедно в кръвния поток, се втвърдяват в мека хидрогелна емболия. Преди употреба тези прекурсори се смесват с налични в търговската мрежа йодирани контрастни вещества за рентгеноконтрастност, при едновременно инжектиране. прекурсорите се вливат дълбоко в съдовото легло, където се смесват, причинявайки омрежване на молекулите на полиетилен гликола и образуване на мека, резорбируема хидрогелна отливка на водна основа на дисталната васкулатура. Хидрогелът не съдържа разтворители, реакцията не води до измерима промяна на температурата и получената съдова оклузия е бърза и независеща от коагулацията. За период от приблизително 6 месеца емболичният хидрогел се втечнява чрез хидролиза, а продуктите от хидролиза се абсорбират и изчистват чрез бъбречна филтрация.

HES(Embrace Hydrogel Embolic System)се доставя чрез микрокатетър, коаксиално поставен в друг микрокатетър, за да образува система с двоен лумен. Външният катетър може да бъде всеки наличен в търговската мрежа микрокатетър с вътрешен диаметър, по-голям или равен на 0.027 инча, докато вътрешният катетър е 1.7-F микрокатетър (Instyle). След навигацията на външния катетър към целевото място по наличен в търговската мрежа водач, водачът се отстранява и заменя с 1.7-F вътрешен микрокатетър, позициониран с върха си точно зад върха на външния катетър. Двата прекурсорни лумена са заредени с прекурсори и 2-те прекурсорни спринцовки се поставят в държач за двойна спринцовка, осигурявайки едновременно инжектиране на прекурсор (Фигура 1). Тази конфигурация на коаксиален катетър гарантира, че прекурсорите не се смесват преди да влязат в кръвния поток, като по този начин предотвратява запушването на катетъра.

Модел на емболизация на заешки бъбрек

Това проучване е проведено с одобрението на институционалния комитет за грижа и използване на животните в независима асоциация за оценка и акредитация на лаборатория за грижа за лабораторни животни, международна акредитирана изследователска лаборатория, която отговаря на всички разпоредби, регулиращи грижата и използването на лабораторни животни. Хроничният съдов отговор може да бъде оценен само в система на цялото тяло, а моделът на емболизация на бъбречна артерия на заек е утвърден модел, емулиращ емболизация на хиперваскуларен тумор (2). Двадесет и четири бели заека от Нова Зеландия са подложени на едностранна процедура за бъбречна емболизация на ден 0. Размерът на изследването е избран така, че да балансира отговорното използване на животни с адекватна оценка на безопасността и ефикасността in vivo. По време на процедурата жизнените показатели (електрокардиограма, сърдечна честота, честота на дишане, насищане с кислород и температура) се наблюдават и документират на редовни интервали. Целевите артерии бяха достигнати чрез срязване на дясна обща феморална артерия и беше приложен системен хепарин (1,000 IU, интравенозно). С помощта на флуороскопско насочване и чрез ангиографска въвеждаща обвивка, водещ катетър (5F ConcierGE Judkins Right Guide Catheter; Merit Medical, South Jordan, Юта) беше придвижен в главната бъбречна артерия, последвано от въвеждане на микрокатетър (Renegade HIL-FLO 2.8 F × 135 cm; Boston Scientific, Marlborough, Massachusetts), които да се използват за емболично доставяне. Животните бяха рандомизирани на кой единичен бъбрек беше емболизиран (ляв или десен) и емболизация с HES(Embrace Hydrogel Embolic System) or microspheres. Microspheres（40-μm Embozene Microspheres; Varian, Palo Alto, California)from the manufacturer were supplied as 2 mL of micro-spheres in approximately 5 mL of transport solution. Before delivery,5 mL of non-ionic contrast solution was added to the microsphere syringe and the suspension was agitated until homogenous, resulting in a final concentration of 2-mL beads in approximately 10 mL transport solution (50%contrast agent by volume). Embolization in all treated kid-neys was performed until complete stasis. The angiograms of the treatment site were performed before, during, and after the embolization procedures. Embolization time and amount of embolic required to obtain stasis for each treatment were noted. All procedures were performed by an interventionalist with >8 години опит.

Животните бяха възстановени и клиничните наблюдения бяха извършени поне веднъж дневно през първите 14 следоперативни дни и поне веднъж на календарна седмица след това до деня на аутопсията. Резултатите за телесно тегло/телесно състояние бяха събрани преди операцията, в рамките на 14 дни след операцията, всеки месец след това и в деня на аутопсията. Кръвни химични проби за хематология, коагулация и серумна химия са взети на 0, 14, 30, 60 и 90 дни и преди некропсия.

Фигура 1. Едновременно инжектиране на двата Embrace HES(Embrace Hydrogel Embolic System) pre-cursors is achieved using a coaxial delivery system: standard high-flow microcatheter (>0.027-inch ID) с Instylla 1.7-F вътрешен катетър, ID=вътрешен диаметър.

Бяха избрани времеви точки на оцеляване от 2(n =4 HES, 2 микросфери), 12 (4 HES, 2 микросфери), 17,5 (2 HES, 2 микросфери) и 26 (4 HES, 2 микросфери) седмици, за да се съсредоточи върху суб -остра, субхронична и хронична безопасност и ефикасност на HES(Embrace Hydrogel Embolic System) compared with the control microspheres (Fig 2). Before necropsy, all animals underwent a repeat renal angiography, which was compared with the renal angiogram after embolization from day 0 and assessed for any vascular recanalization. Recanalization was defined as perfusion in a previously embolized arterial vasculature. This was followed by a comprehensive necropsy, including the examination of all external surfaces and orifices and the cranial, thoracic, and abdominal cavities and contents by a veterinary pathologist. The macroscopic observations noted at necropsy were correlated with the microscopic observations of collected tissues. All animals underwent gross examination of tissue and organ weights along with tissue collection/histological examination of the treated kidneys. The veterinary pathologist, with >10 години опит, също оцени наличието или отсъствието на жизнеспособна бъбречна тъкан при HES(Embrace Hydrogel Embolic System)и третирани с микросфери бъбречни хистологични срезове и дълбочината на емболичното проникване в HES(Embrace Hydrogel Embolic System)и третирани с микросфери бъбреци. Хидрогелът в хистологичните срезове се визуализира чрез оцветяване на предметни стъкла с хематоксилин и еозин, периодна киселина-Шиф и лугол йод с бързо зелено контраоцветяване.

Фигура 2. Диаграма на потока на изследването.

статистика

Тестът за ранг-сума на Mann-Whitney беше използван за сравняване на времето, необходимо за емболично раждане. Точният тест на Fisher беше използван за сравняване на случаите на реканализация преди некропсия и жизнеспособни тъканни находки за патология между групите. Студентски t-тест беше извършен с помощта на Microsoft Excel 2012 (Microsoft Corporation, Редмънд, Вашингтон), за да се сравни HES(Embrace Hydrogel Embolic System) and microsphere-embolized kidney weights at each necropsy timepoint. GraphPad Prism version 6(GraphPad Software, San Diego, California) was used for all other tests. A P value >,05 се счита за статистически незначим.

РЕЗУЛТАТИ

Общо 24 заека бяха подложени на процедура на емболизация, като 22 оцеляха до планираната времева точка и бяха използвани за анализ. Две животни развиха парализа на задните крайници вследствие на изходните усложнения при интервенционален достъп и бяха умъртвени по това време. И двете HES(Embrace Hydrogel Embolic System)и микросферите бяха успешно доставени до всички целеви бъбреци (100 процента) със застой според ангиографска оценка и без ангиографски доказателства за нецелева емболизация. Застой се постига с 2,3 ml ± 1,7 и 1,1 ml ± 0,4 HES(Embrace Hydrogel Embolic System)и суспензия от микросфери, доставени при процедури, отнели съответно 3,1 минути ±2.0 и 2,9 минути плюс 1,8 (P=.826)

Не са отбелязани значителни разлики в хематологичните и химичните параметри между HES(Embrace Hydrogel Embolic System)и микросферни групи. Лечението с HES(Embrace Hydrogel Embolic System)и микросферите имат сравним нефротоксичен отговор, без разлики в стойностите на урея азот и креатинин във времето. Наблюдавани са само незначителни колебания в клиничните лабораторни параметри, включително протромбиново време и активирано частично тромбопластиново време, без разлики между групите. Наддаването на тегло и телесното състояние не се различават между HES(Embrace Hydrogel Embolic System)и микросферни групи.

Фигура 3. Представителни бъбречни ангиограми на дни 0 и 26 седмици показват реканализация, поток в бъбречната артерия и бъбречна перфузия в емболизиран с микросфера заек, без видимост или реканализация на бъбречната артерия или бъбрек в заек, емболизиран с HES .

Бъбречни ангиограми, извършени непосредствено преди аутопсията, откриха кръвен поток в бъбречната артерия в {{0}}/14(0 процента) от HES(Embrace Hydrogel Embolic System)-емболизирани бъбреци и в 3/8 (38 процента) от микросферно емболизирани бъбреци (P =.036). Реканализация на емболизиран с микросфери бъбрек се наблюдава в 1 бъбрек на 12 седмици и в 2 бъбрека на 26 седмици (Фигура 3). Макроскопските наблюдения, отбелязани при аутопсията, и корелативните микроскопски наблюдения са в съответствие с очакваната бъбречна некроза, дължаща се на съдова обструкция от двата HES(Embrace Hydrogel Embolic System)и микросфери. Всички други оценени тъкани са макроскопски нормални. Нецелева емболизация не е наблюдавана при никакви животни.

Средните тегла на емболизирания с микросфери бъбрек са по-големи от тези на HES(Embrace Hydrogel Embolic System)-емболизирани бъбреци на 12 (4,7g±0.1 срещу 3,2g±0.2, P{{10}}.{{20}} 17), 17,5 (3,2g±0,9 срещу 2,5g±0,9, P=.646) и 26(4,5g±2,3 срещу 2,3g±0,6, P=.261)седмици (средно ± SEM, както е показано на Фигура 4. На 26 седмици емболизираните с микросфери бъбреци имат 93 процента повече маса в сравнение с HES(Embrace Hydrogel Embolic System)-емболизирани бъбреци. Незначителни разлики в теглата на други органи са в рамките на очакваната вариация на животинския модел и не са идентифицирани специфични тенденции.

Фигура 4. Средно тегло на микросфера и HES-емболизиран бъбрек на 12, 17,5 и 26 седмици. SEM=стандартна грешка на средната стойност.

Хистологичните срезове от емболизираните бъбреци показват известно ниво на жизнеспособна бъбречна тъкан при 5/8 (63 процента), третирани с микросфери, и 2/14 (14 процента), третирани с HES(Embrace Hydrogel Embolic System)(P=.052). Всички емболизирани с микросфери бъбреци с реканализация имаха жизнеспособна тъкан в хистологични срезове. Допълнителна оценка на оцветените с хематоксилин и еозин хистологични слайдове в 2-седмичната група установи HES(Embrace Hydrogel Embolic System)налични в съдовете до 10 um (Фигура 5). За разлика от това, микросфери не са открити в съдовете на<40 um="" diameter="" in="" control="" animals.="" in="" histological="" sections,="">(Embrace Hydrogel Embolic System)беше отбелязано, че претърпява постепенна абсорбция, с тънък, полупрозрачен до слабо базофилен вид, отбелязан на 26-та седмица. При HES(Embrace Hydrogel Embolic System)абсорбция, съдовете не се реканализират, но остават запушени с фиброза.

Фигура 5. Хистологичен раздел на HES(Embrace Hydrogel Embolic System)-лекуван бъбрек 2 седмици след имплантирането.Оцветяване с хематоксилин и еозин (a), оцветяване с периодична киселина-Шиф (b) и лугол йод с бързо зелено контраоцветяване (c). Диференциално оцветяване на HES(Embrace Hydrogel Embolic System)е представена в рамките на кортикалните артерии с "*", аферентните гломерулни артериоли със "стрелки" и гломерулните капилярни снопчета с "G." HES(Embrace Hydrogel Embolic System)емболията по същество запълва бъбречното съдово русло от бъбречната артерия до фината дистална васкулатура.

ДИСКУСИЯ

Ограничение, общо за всички солидни емболии, е, че съдовата оклузия възниква проксимално на васкулатурата на целевия тумор (3). Дори при пълна ангиографска стаза на захранващата артерия, интратуморните съдове остават отворени и се перфузират на микроваскуларно ниво (4). Следователно, терапевтичните полезни натоварвания върху отделящи лекарство емболии често се доставят в нормална тъкан извън целевия тумор, като рандомизираните проучвания не показват значително подобрение в онкологичните резултати в сравнение с ненатоварените с лекарства микросфери (5,6) с по-голямо хепатобилиарно увреждане (7). ,8). Освен това реканализацията на съдовете след трансартериална емболизация е често срещано явление, като I проучване не установи промени в емболизираното чернодробно артериално дърво при 83 процента от пациентите, въпреки средно 6 емболизации за 4 години (9). Продължителната перфузия на исхемичен тумор след непълна емболизация може да повиши индуцируемия от хипоксия фактор-1 u и васкуларен ендотелен растежен фактор, позволявайки прогресия на тумора (10.11). Следователно, емболия, която прониква дълбоко и цялостно запушва туморните съдове без реканализация, може да намали експресията на вазогенни хормони, потенциално намалявайки скоростта на туморна прогресия.

Наличните в момента течни емболии не са дълбоко проникващи, на водна основа, абсорбируеми или одобрени за постоянно имплантиране или периферна употреба в Съединените щати. N-бутил цианоакрилат (TRUFILL; Johnson & Johnson, New Bruns-wick, New Jersey) е свободно течаща течност, която екзотермично полимеризира при контакт с телесна течност. Поради бързата полимеризация, дълбочината на проникване е ограничена и изисква специално смесване с Lipiodol (Guerbet LLC, Принстън, Ню Джърси), радионепрозрачен контраст на маслена основа преди употреба. Контролът на раждането също е труден и заклещването на катетъра е истинско безпокойство (12). Друг наличен в търговската мрежа течен емболик се състои от съполимер на етилен-винил алкохол и танталов прах в разтворител диметилсулфоксид (DMSO) (Onyx; Medtronic, Минеаполис, Минесота). Инжектиран като вискозна полимерна суспензия, дифузията на DMSO втвърдява инжектирания ембол в съда. Необходими са съвместими с DMSO катетри поради несъвместимост на разтворителя с някои налични в търговската мрежа микрокатетри. Бавното инжектиране, необходимо за предотвратяване на вазоспазъм и съдова токсичност при промиване на DMSO, съчетано с вискозитета на материала, ограничава дълбочината на емболично проникване (12).

Въпреки че течната емболия, използвана в момента в периферни приложения, е ограничена, има потенциал течната емболия да бъде ефективна при хиперваскуларни туморни приложения. В това проучване HES(Embrace Hydrogel Embolic System)беше сравним с микросферите по отношение на безопасността, със сравними времена на приложение и подобрена трайност на емболизацията. Луменът на коаксиалния катетър предотвратява оклузията на катетъра, а неадхезивният характер на емболичния хидрогел предотвратява запушването на катетъра от ембола или захващането на катетъра. И двете HES(Embrace Hydrogel Embolic System)и микросферите показват подобна безопасност в този модел, като животните и от двете групи имат нормални телесни условия и подобно наддаване на тегло по време на цялото изследване, сходни хематологични и химични параметри и тегло на органи (с изключение на третираните бъбреци).

Въпреки че безопасността между групите е еквивалентна, има забележими разлики в отговора на лекуваните деца между двете оценени емболии. Бъбреци, емболизирани с HES(Embrace Hydrogel Embolic System)не показват реканализация, по-голямо свиване на органа и по-малко жизнеспособна тъкан от емболизираните с микросфери бъбреци. Тези данни предполагат, че режимът на HES(Embrace Hydrogel Embolic System)емболизацията (пълно запълване на съда с проникване на капилярно ниво) е фундаментално различна от тази на микросферната емболизация (непълно запълване на съда и ограничена дълбочина на проникване) (Фигура 6). Това води до по-пълна и постоянна стаза на потока с HES(Embrace Hydrogel Embolic System). Освен това, липсата на реканализация на съда в продължение на 6 месеца предполага постоянна оклузия въпреки евентуалната абсорбция на HES.

Ограниченията на това проучване включват ограничен размер на извадката, оценка на безопасността при животни, а не при хора, и анатомични разлики между заешки бъбреци и хиперваскуларни тумори. Въпреки че оценката на безопасността при животни има ограничения, тя позволява преувеличени дози. HES(Embrace Hydrogel Embolic System)рандомизирани животни в това проучване са получили над 13 пъти очаквания човешки HES(Embrace Hydrogel Embolic System)доза, което прави констатациите за безопасност по-уместни. Освен това, въпреки че заешките бъбреци са несъвършен модел за хиперваскуларни тумори като хепатоцелуларен карцином, те осигуряват силно разклонена и васкуларизирана паренхимна тъкан. Този модел може да бъде изследван внимателно и по контролиран начин за сравнение на изследвано устройство с установено лечение. Допълнително ограничение беше използването само на I контролен материал （40-μm микросфери）. Други течни емболични продукти не са включени, тъй като не се използват рутинно при хиперваскуларни тумори. HES показа ефективно и постоянно спиране на кръвния поток в това проучване, което предполага потенциална ефикасност за употреба при хиперваскуларни тумори като хепатоцелуларен карцином. Ефективната, дълбока, пълна и трайна съдова стаза след емболизация може да доведе до по-ефективен отговор на тумора и потенциално подобрени резултати от локална туморна прогресия. Тъй като HES е на водна основа. има значителен интерес към потенциала за доставка на лекарства. Работата в тази област е в ход и ще бъде фокусът на бъдещите публикации.

В заключение и двете HES(Embrace Hydrogel Embolic System)и микросферите безопасно емболизират целеви структури в това проучване. Въпреки това, дълбоката, дистална HES(Embrace Hydrogel Embolic System)съдовото проникване предполага различен механизъм на емболизация от микросферите, което води до подобрени резултати с по-малко реканализация, повече свиване на целевата тъкан и намалени количества жизнеспособна тъкан. Необходими са клинични изследвания, за да се определи дали HES(Embrace Hydrogel Embolic System)Механизмът на емболизация води до подобрени резултати при пациенти с хепатоцелуларен карцином.

ПРЕПРАТКИ

1. Gangui S, Weintraub J, DiBartholomeo T, LareauR, Clesson H, Bean R. Нов воден течен хидрогел за емболия за периферни съдови приложения. J Vasc Interv Radiol 2019; 30.S170.

2.Kwak BK Shim HJ, Han SM Park ES. Емболични материали на базата на хитин в бъбречната артерия на заек; патологична оценка на абсорбируем агент от частици. Radiology 2005; 236;151-158.

3. Devcic Z, Toskich BB. Емболична локорегионална терапия за лечение на хепатоцелуларен карцином: Общ преглед на емболизиращите агенти, характеристики, данни и приложения. Ендоваскуларно днес 2020;19:54-59.

4. Johnson CG. Shamu VK, Lew EB, et al Промени в микроваскуларната перфузия след трансартериална емболизация на чернодробен тумор. J Vasc Interv Radiol 2016; 27: 133-141.e3.

5. Mdoari K. Pomoni M.Kelekis Aet al. Проспективно рандомизирано сравнение на хемоемболизация с елуиращи доксорубицин гранули и мека емболизация с BeadBlock за хепатоцелуларен карцином. Cardovasc Intervent Radiol 2010; 33: 541-551.

6. Brown KT, Do RK Gonen M, et al. Рандомизирана три емболизация на чернодробна артерия за хепатоцелуларен карцином с помощта на елуиращи доксорубицин микросфери в сравнение с емболизация само с микросфери. J Cin Oncol 2016;34:2046-2053.

7. Joskin JL de Bocre T, Aupein A et al. Предразполагащи фактори за фебрилна n-кроза след транскатетърна артериална хемоемболизация при чернодробни метастази от невроендокринни тумори. Cardiovasc Intervent Radiol 2015; 38: 372-380.

8. Mornler A. Guu B. Duran R. et al. Чернодробни и двуустни увреждания след трансартериална химична ембонация на хепатоцелуларен карцином; сравнение между дълбоки глави Altina и Fniornl емулсия Fur Badol 2017:27 1431-1439.

9.Erirjeri JP, Salhab HM, Covey AM, Getrajdman Gl, Brown KT. Артериална проходимост след повтаряща се емболизация с меки частици на чернодробната артерия. J Vasc Interv Radiol 2010:21:522-526.

10. Яна W Лиз. Cin R. et a. WYIpromoes endo the lalcek зависи от туморната ангиогенеза в хепатоцелуларен карцином чрез транскрипционно активиране на VEGFA. Преден Онкол 2019; 9:1187.

11. Nahm JH, Rhee H, Kim H и др. повишена експресия на маркери за стволовост и променена туморна строма в хепатоцелуларен карцином при TACE-индуцирана хипоксия: съвпадащо проучване за биопсия и резекция.Ono0-target 2017; 8:99359-9e371

12. Hu J, Abadawi H, Chong BW, et al. Напредък в биоматериалите и технологиите за съдова емболизация. Adv Mater 2019; 31:e1901071.