Нововъзникващата роля на неутрофилите в патогенезата на тромбозата при COVID-19

Контакт:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Валерия Илиади, Ина Константиниду и др.

1. Въведение

Новата коронавирусна болест 2019 (COVID-19) беше докладвана за първи път в Ухан, Китай, през декември 2019 г.[1]. На 11 март 2020 г. Световната здравна организация характеризира глобалната извънредна ситуация в областта на здравеопазването на COVID-19 като пандемия. Към 28 март 2021 г. са потвърдени 126 359 540 случая на COVID-19 и са докладвани 2 769 473 смъртни случая в световен мащаб [2]. Етиологията на заболяването е тежък остър респираторен синдром коронавирус 2 (SARS CoV-2), обвита положителна РНК, принадлежаща към -коронавирусите [3].

По-рано беше съобщено, че повишените нива на кръвтанеутрофилиса ранен индикатор за SARS-CoV-2 тежка инфекция [4]. Освен това при пациенти с COVID е наблюдавано повишение на различни коагулационни параметри, като D-димери, протромбиново време (PT), фибриноген и продукти на разграждане на фибриногена (FDP)-19[5-10] . Коагулационният механизъм включва специфични протеини, които действат като естествени антикоагуланти, като по този начин се избягва образуването на съсиреци. Тези протеини са антитромбин (AT), протеин C (PC) и протеин S (PS). Резултатите от предишни проучвания обаче изглеждат противоречиви. Джан и др. съобщават, че активността на протеин С, протеин S и антитромбин е под нормалните граници [11]. Освен това Gazzaruso et al. съобщават, че пациентите с COVID-19 имат ниски нива на AT. Освен това авторите предполагат, че AT е силно свързана със смъртността при COVID-19 [12]. Антитромбинът (АТ) играе значителна роля в коагулопатията, предизвикана от COVID-19-, където ниските нива на АТ могат да обяснят неефективността на антикоагулантите при пациенти с COVID-19 [13]. Горното изследване подчертава синергичните роли на имунната и коагулационната система в развитието на тромботични прояви при COVID-19.

Механизмът на NETosis, ролята му в патогенезата на имунотромбоза и коагулопатия, свързана с-19-COVID, и терапевтични интервенции, насоченинеутрофилисе обсъждат в този преглед.

herba epimedium sagittatumицистанчеза имунитета

2. Неутрофили

Неутрофилиса "Пепеляшка" на вродения имунитет - с изключение на критичната им роля в защитата на гостоприемника срещу патогени - и играят жизненоважна роля при тромбозата.Неутрофилисе генерират в костния мозък и циркулират в кръвта като доминиращи бели кръвни клетки. Миграцията на неутрофилите е критична за защитата на гостоприемника и изчистването на патогените по време на инфекция [14]. Взаимодействията между неутрофилните адхезионни рецептори и адхезионните молекули от семейството на бета2 интегрин (CD11/CD18) върху ендотелните клетки са необходими за неутрофилното активиране и миграция към мястото на инфекцията [15].

неутрофилиантимикробният арсенал е впечатляващ и включва различни ефекторни механизми като фагоцитоза и дегранулация. През 2004 г. Brinkmann et al. описва нова допълнителна антимикробна парадигма на неутрофилно действие, известна като неутрофилни екстрацелуларни капани (NET) [16]. Мрежите са съставени от хроматин и са украсени с няколко протеини, които имат антимикробни свойства, като хистони, еластаза и миелопероксидаза [17]. Понастоящем е широко прието, че има три антибактериални механизма на действие на неутрофилите: фагоцитоза, дегранулация и образуване на NET. Мрежите упражняват своите антимикробни ефекти чрез имобилизиране на патогена чрез улавяне. Освен това, NETs компонентите на антимикробните пептиди, хистони и ДНК произвеждат директни антимикробни ефекти [18-20]. През последното десетилетие учените разкриха жизненоважната роля нанеутрофилии неутрофилни извънклетъчни капани (NETs) при тромбовъзпаление [21-24].

3. Индукция и молекулярни механизми на образуване на NET

Към днешна дата широк спектър от стимули е признат за индуктори на образуването на NET (Таблица 1). Директно излагане на микробни патогени, както грам-положителни бактерии (Staphylococcus aureus, Staphylococcus suis, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumonia) [8-10], така и грам-отрицателни бактерии (Escherichia coli, Salmonella enterica, Shigella flexneri, Pseudomonas aeruginosa), излагането на хифи или дрожди (Candida albicans) и излагането на протозойни паразити (Leishmania amazonensis или Trypanosoma cruzi) могат да предизвикат генериране на NET [25-27]. Освен това лекарства като статини и антибиотици могат да се активиратнеутрофилиза създаване на МРЕЖИ [19,28]. Jhunjhunwala S et al. освен това показаха, че стерилните имплантни материали могат да индуцират образуването на NET [29].

Както е показано за първи път от Zychlinsky et al., образуването на NET зависи от реактивните кислородни видове (ROS), произведени от NADPH оксидазата [17]. Този процес е потвърден в проучване върху пациенти, страдащи от хронична грануломатозна болест (CGD)[30]. Fuchs и др. установи, че мутациите в никотинамид аденин динуклеотид фосфат (NADPH) оксидазата спират генерирането на NET. Интересното е, че резултатите от това проучване показват, че добавянето на екзогенни ROS към CGDнеутрофилинасърчава образуването на NET [30]. По подобен начин, Bianchi et al. показа, че генната терапия при пациент с CGD възстановява образуването на NET чрезнеутрофили, подчертавайки ролята на функционалната NADPH оксидаза в образуването на NET [31].

Papayannopoulos и др. допълнително демонстрира новите функции на гранулирани протеини като неутрофилна еластаза (NE) в регулирането на плътността на хроматина [32] Авторите демонстрират, че активираният NE излиза от азурофилните гранули и се премества в ядрото, където насърчава декондензацията на хроматин чрез разграждането на специфични хистони . Следователно, миелопероксидазата синергизира с NE, за да стимулира декондензацията на хроматина, което допринася за образуването на NET. Декондензацията на хроматина, съществена стъпка от образуването на NET, е свързана с хипер-цитрулирането на Histon H3 чрез превръщането на хистон аргинин в цитрулин от пептидил аргинин деиминаза 4 (PAD4), ензим, който е особено богат на зрелинеутрофили[33]. Хипертрулинирането изглежда играе съществена роля във формирането на NET. Едно проучване показа, че мишките с дефицит на PAD 4 не са в състояние да образуват NET и показват намалено NET-зависимо улавяне и убиване на бактерии [34].

Таблица 1. Индуктори на NET. ), липополизахариди (LPS) и компонент на комплемента 5а (C5a).

Друг механизъм, включен в освобождаването на NET, е автофагията. Няколко проучвания показват, че автофагията променя функциите на неутрофилите [3536]. Автофагията е хомеостатичен механизъм, участващ в програмираната клетъчна смърт. Автофагичният механизъм се индуцира от PI3K hVPS34. Беше демонстрирано, че инхибирането на PI3K с 3-метиладенин (3-MA), вортманин и LY294002 инхибира автофагията. Освен това, аутофагията се регулира отрицателно от протеин киназата на бозайниците, мишена на рапамицин (mTOR) [37].

Наскоро Mazzoleni et al. съобщава, че левкоцидинът на Panton-Valentine (PVL) предизвиква алтернативен процес на NETosis [38]. Това проучване показа, че индуцираните от PVL NETs се различават от зависимата от NADPH оксидаза NETosis и са насочени към митохондриите.

ехинакозидвцистанчезаимунитет

4. Неутрофили, NETs и ендотелни увреждания

Ендотелните клетки (ЕК) са основен играч в поддържането на нормална хемостаза. Целостта на съдовата стена, в тандем с експресията на различни инхибитори като инхибитор на пътя на тъканния фактор (TFPI), тромбомодулин, протеин С рецептор и хепарин-подобни протеогликани, проявява антикоагулативно действие [39]. Увреждането на ендотелните клетки също е открито при пациенти с COVID-19 като обща характеристика на заболяването [40]. Скорошни публикации показват, че COVID-19 засяга други органи извън белите дробове, като сърцето и бъбреците. Линднер и др. показа, че SARS-CoV-2 присъства в миокардната тъкан по време на аутопсия[41]. Един от възможните механизми за мултиорганно увреждане се определя като ендотел. Ендотелът, свързан с COVID-19-, индуцира системна съдова ендотелна дисфункция, която се наблюдава при усложненията на заболяването [42]. Sh et al. предположи, че ендотелните клетки могат да бъдат активирани от антитела, NETs и различни циркулиращи протеини, освен при директен вирусен ефект 43]. Ackermann et al. извърши аутопсии на седем пациенти, починали от дихателна недостатъчност, -19-свързана с COVID или грип. Докладът показва, че честотата на образуване на тромби в белодробната микроваскулатура е приблизително девет пъти по-висока от тази, свързана с грип (p<0.001)[44]. in="" the="" same="" study,="" histological="" analysis="" of="" the="" lungs="" from="" patients="" who="" suffered="" influenza-associated="" respiratory="" failure="" showed="" diffuse="" alveolar="" damage="" with="" perivascular="" t-cell="" infiltration.="" conversely,="" histological="" analysis="" of="" the="" pulmonary="" vessels="" in="" patients="" with="" covid-19="" revealed="" widespread="" thrombosis="" with="" microangiopathy="" [44].="" at="" the="" beginning="" of="" 2021,="" evert="" et="" al.="" reported="" the="" same="" results="" in="" their="" own="" autopsy="" findings.="" the="" autopsy="" revealed="" that="" patients="" with="" severe="" diffuse="" alveolar="" damage="" had="" developed="" endothelium="" and="" capillaritis="" [45].="" to="" correlate="" endothelial="" dysfunction="" with="" in-hospital="" mortality,="" philippe="" et="" al.="" measured="" a="" panel="" of="" endothelial="" biomarkers="" and="" the="" von="" willebrand="" factor="" (vwf)="" in="" 208="" covid-19patients.="" according="" to="" the="" authors'="" data,="" the="" best="" predictor="" for="" in-hospital="" mortality="" was="" vwf="">

Skendros et al. изследват ролята на оста NET/тромбоцити/тромбин в ECs и демонстрират, че инхибирането на комплемента има терапевтичен ефект при инфекция със SARS-CoV-2, което се отразява чрез намаляване на C-реактивния протеин и IL -6 нива, изразени подобрения в белодробната функция и разрешаването на SARS-CoV-2-свързания остър респираторен дистрес синдром (ARDS) [47].

тест за флавоноиди

5. Неутрофили, НЕТ и тромбовъзпаление

Освен силните антимикробни свойства, чрез NETs,неутрофилисъщо така индуцират силен прокоагулантен отговор. Активирането на коагулационната система е основен защитен механизъм на гостоприемника, който предотвратява разпространението на инфекциозни агенти чрез отлагане на фибрин и образуване на тромби. Въпреки че предишни проучвания съобщават, ченеутрофилипридобиват, но не произвеждат TF, което би намалило значението нанеутрофилипри тромбоза днес е общоприето, че произхождащият от неутрофили TF участва в тромбозата [48]. Освен това, освобождаването на NET се очертава като основен фактор за свързаното с неутрофилите тромбо възпаление, осигурявайки скелето за улавяне на тромбоцитите и последващо активиране. Водещата роля на NET при свързаното с неутрофилите тромбовъзпаление е доказана с помощта на in vitro и ex vivo модели, включително при сепсис, дълбока венозна тромбоза (DVT) и злокачествени заболявания (Таблица 2)[49,50]. Наличието на NET наскоро беше идентифицирано в тромби в миши модел на дълбока венозна тромбоза [49]. Brill et al. съобщават, че извънклетъчният хроматин на NETs, ​​който вероятно произхожда отнеутрофили, е структурен компонент на венозен тромб и че както ДНК скелето, така и хистоните изглежда допринасят за патогенезата на ДВТ при мишки. Мрежите могат да предоставят нови цели за разработване на лекарства за ДВТ. Освен това Kambas et al. демонстрира, че експресията на биоактивен TF в NET може да индуцира коагулационна каскада [51]. Тези автори хвърлят светлина върху участието на автофагични машини в експресията на TF в NET и последващото активиране на образуването на тромби.

По-специално, при пациенти със SARS Cov-2, Leppkes et al. показа, че тежкото заболяване предизвиква образуване на NET вътре в микросъдовете. Интраваскуларното образуване на NETs с агрегация на тромбоцитите води до увреждане на органи поради бързо запушване на съдове [52]. Освен това Nicolai et al. отбелязва, че възпалителни микроваскуларни тромби, съдържащи NETs и тромбоцити, могат да бъдат намерени в бъбреците, белите дробове и сърцето вCOVID-19пациенти [53].

Кооперацията тромбоцити-неутрофили е забележителен механизъм на вродения имунитет, който допринася за патогенезата на тромбозата. След факторно-зависимото праймиране на von Willebrand тромбоцитите могат да повлияятнеутрофиликакто чрез директни взаимодействия, така и чрез освобождаване на разтворими медиатори [54-56. Тромбоцитите отделят множество различни молекули. Неорганичният полифосфат (PolyP) е критичен компонент на плътните на тромбоцити гранули, които участват в коагулацията и възпалението. Критичната роля на освободения от тромбоцитите PolyP е показана в работата на Morrissey et al. [57].

В допълнение, образуването на NET може също да бъде предизвикано чрез терапевтична манипулация. Терапията с екстракорпорална мембранна оксигенация (ECMO) се използва за подобряване на оксигенацията на пациенти, страдащи отCOVID-19. В крайна сметка нивата на смъртност намаляват сред пациентите, подложени на ECMO. Въпреки това, тромботичните усложнения остават чести. Като чужди повърхности, биоматериалите на ECMOsystems могат да индуцират образуването на NET по начин, независим от тромбоцитите [58]. За да тестват този феномен, Winnersbach et al. изследва ефекта на ECMO върху функциите на тромбоцитите и тромботичните усложнения. В това проучване бедна на тромбоцити (PLT-) и неактивна (PLT плюс) хепаринизирана човешка кръв е циркулирала в продължение на 6 часа в две идентични ин витро тестови вериги, използвани за ECMO устройства. Авторите съобщават, че изчерпването на PLT в системата ECMO е свързано с ограничено активиране на PLT, но не е достатъчно, за да инхибира образуването на съсиреци [59].

Таблица 2. Изследвания на НЕТ при тромбовъзпаление.Миелопероксидаза, MPO; Неутрофилна еластаза, NE; Група с висока мобилност Box1, HMGB-1; Дезоксирибонуклеинова киселина, ДНК; миокарден инфаркт с елевация на ST-сегмента, STEM; Интерлевкин-1b, IL-1b; Интерлевкин-17, IL-17; Western blot, WB; Имунохистохимично оцветяване, IHC; системен лупус еритематозус, СЛЕ; Регулирани в развитието и реакциите на увреждане на ДНК 1, REDD-1; и дълбока венозна тромбоза, ДВТ.

6. Неутрофили, НЕТ и белодробни увреждания при COVID-19

Белият дроб е първият орган, който SARS-CoV-2 атакува. След като достигне до алвеолите, SARS-CoV-2 предизвиква вродени имунни реакции чрез активиране на алвеоларни макрофаги. След това вирусните частици активират комплементна каскада чрез пътя на лектина. Комплементарните пептиди C3a и C5a, произведени като част от активирането на системата на комплемента, стимулират миграцията нанеутрофиликъм мястото на инфекцията. След това комплексът за атака на мембраната на комплемента (MAC) упражнява увреждане на клетките, като по този начин произвежда свързани с увреждане молекулярни модели (DAMPs). В допълнение, SARS-CoV-2 S протеинът стимулира епителните клетки на белите дробове да освобождават специфични протеини като протеин на епителна мембрана 2 (Emp2). Emp2 на алвеоларни епителни клетки тип 1 регулира нагоре миграцията на неутрофили. Като част от първата линия на вродения имунен отговор, активираниятнеутрофилиизпълняват защитни роли при различни инфекции чрез фагоцитоза, дегранулация и образуване на NET. Освен това, активираннеутрофили, заедно с макрофагите, са отговорни за секретирането на провъзпалителни цитокини като IL-1b, IL-2R, IL-6, IL-8, TNF- и други [{ {5}}]. Проучвания върху белодробна хистопатология при инфекция с COVID-19 и тежка дихателна недостатъчност показват наличието на отчетливо алвеоларно увреждане и образуване на тромби в периферните белодробни съдове. Интересното е, че визуализацията на богато на неутрофили възпаление и неутрофилни извънклетъчни капани на мястото на инфекцията потвърдиха ролята нанеутрофилипри имунни отговори,-19-свързани с COVID [67,68]. Veras et al.установиха, че SARS-CoV-2 може да индуцира образуването на NET чрез здравинеутрофили, което зависи от ангиотензин-конвертиращия ензим 2 или хипер цитрулинизация [69]. Zuo et al. потвърдиха този резултат в ex vivo проучване. При изследване на серуми от пациенти с COVID-19, авторите откриха по-високи NET маркери (безклетъчна ДНК, миелопероксидазни (MPO)ДНК комплекси и/или цитрулиниран хистон H3)[4]. По подобен начин Ng et al. изследват NET маркери при пациенти с COVID-19 в сравнение със здрави индивиди и всички маркери са били установени като повишени. Авторите заключават, че NETs играят основна роля в прогресията на заболяването и тромботичните усложнения [70]. Тези резултати също бяха наблюдавани наскоро от Wang et al. в транскриптомичен анализ на цялата тъкан на белодробна тъкан и течност от бронхоалвеоларен лаваж (BALF). В това проучване най-значително повишените маркерни гени, както в белодробната тъкан, така и в BALF, са открити внеутрофили(84 гена). От тези 84 гена 16 гена са свързани с NET. Сред гените, свързани с NE1-, са наблюдавани генни промотори на активиране на протеин аргинин деиминаза тип 4 (PAD4) и свързани с ROS гени [71].

Патологични находки от аутопсии на пациенти с COVID-19 подчертаха ключовата роля нанеутрофилипри хипер възпаление [72-74]. Като цяло, неутрофилна инфилтрация през неутрофилни тапи е открита при пациенти с COVID-19 чрез оцветяване с неутрофилна еластаза (NE), миелопероксидаза (MPO) и цитрулиниран хистон H3(citH3). Трябва да се отбележи, че тези открития включват NET и тромбоцити [74]. От друга страна, Sinha et al. анализира 39 пациенти, страдащи от ARDS поради COVID-19 и съобщава, че ARDS не е свързан с по-високо системно възпаление |75]. Нещо повече, ARDS в тази кохорта се свързва с по-ниско разпространение на хипервъзпалителния фенотип в сравнение със съответстващи пациенти, включени в проучването HARP-2 (многоцентрово, рандомизирано контролирано изпитване на симвастатин в Обединеното кралство) [75].

По-специално, Calfee et al. съобщават, че прякото белодробно увреждане е свързано с тежко белодробно епително увреждане, докато обратен модел на преобладаващо ендотелно увреждане се наблюдава при индиректно белодробно увреждане [76]. Въз основа на тези открития авторите предлагат различни подтипове на ARDS, дължащи се на COVID-19.

7. Неутрофили, НЕТ и бъбречно увреждане при COVID-19 Тромбовъзпаление

Въпреки че дихателната система е първата цел на SARS-CoV-2, остро бъбречно увреждане (ОБН) също е описано при пациенти, страдащи от COVID-19 [77]. Бъбреците изглежда са вторият по големина орган, участващ в свързаното с COVID-19-тромбово възпаление. Цитокинова буря, ендотелно увреждане и освобождаване на извънклетъчен капан на неутрофили са някои от патофизиологичните механизми, които водят до бъбречна капилярна тромбоза по време на инфекции с COVID-19 [78]. Клиничните признаци на засягане на бъбреците включват повишен серумен креатинин със или без новопоявила се протеинурия. Cheng и др. съобщават, че бъбречното заболяване е свързано с висок индекс на смъртност при пациенти с COVID-19[79]. Хистопатологичен анализ на бъбреците на пациенти с COVID-19потвърди наличието на свързани с вируса лезии като васкулит, възпаление и тромбоцити с еритроцитни агрегати, запушващи лумена на капилярите. В допълнение, електронно микроскопско изследване показа частици, подобни на коронавирус, в тубулния епител и подоцитите. Имунооцветяващият анализ разкрива, че АСЕ2 рецепторите са регулирани нагоре при пациенти с COVID-19 и са колокализирани с нуклеопротеина SARS-CoV-2. Фактори като системна хипоксия, анормална коагулация и възможна лекарствена или свързана с хипервентилация рабдомиолиза допринасят за остро бъбречно увреждане [80]. Освен това, активирането на системата на комплемента може да участва в бъбречно увреждане при COVID-19. Използвайки имунохистохимия за факторите на комплемента Clq, MASP-2, C3b, C3d, C4d и C5b-9, Pfister et al. изследват участието на системата на комплемента в бъбречно увреждане в шест бъбречни биопсии от аутопсията материали на пациенти с COVID-19 [81]. И двата продукта на разцепване на C3 (C3b и C3d) бяха открити в бъбречните артерии и гломерулните капиляри на биопсии на COVID-19. Мембранният атакуващ комплекс C5b-9(MAC) се отлага предимно в перитубулните капиляри, бъбречните артериоли и тубулната базална мембрана.

8. Неутрофили, НЕТ и болест на Кавазаки

Болестта на Kawasaki (KD) е остър фебрилен системен васкулит в малки и средни артерии, който води до лезии на коронарните артерии (CAL) при малки деца, особено в Япония [82,83]. Тъй като болестта на Кавазаки показва сезонни и регионални модели, се предполага, че други инфекции могат да бъдат отключващ фактор за KD. В действителност, коронавирусът HCoV-229E е идентифициран като етиологичен фактор в развитието на KD[84]. Тъй като диагнозата KD се основава само на клинични критерии, често използваните биохимични маркери като CRP не могат да разграничат KD от инфекциозни заболявания. В този контекст по-доброто разбиране на патофизиологичните механизми на KD може да помогне за откриването на нови биомаркери за ранното откриване на KD.

Хистопатологичните изследвания на лезиите на KD васкулит показват, че преобладаващите клетки са CD163 моноцити/макрофаги и CD3 Т клетки [85]. Други възпалителни клетки, като напрнеутрофилии производството на провъзпалителни цитокини, управлявано от неутрофили, също допринася за увреждане на ЕК. Армароли и др. съобщава, че увреждането на ЕК с повишени серумни нива на S100A12 при пациенти с KD е строго зависимо от сигнализирането на интерлевкин-1 (IL-1) (p<0.001)[86]. although="" it="" was="" previously="" shown="" that="" sars-cov-2="" infection="" is="" a="" type="" of="" net="" opathy,="" yamashita="" et="" al.reported="" for="" the="" first="" time="" that="" serum="" from="" kd="" patients="" can="" stimulate="" net="" formation="" in="" human="">неутрофилиin vitro [87]. Това проучване демонстрира, че образуването на NET е основният патофизиологичен механизъм при SARS-CoV-2 инфекция и синдром, подобен на Kawasaki 87]. Този резултат е в съответствие с проучване на Pouletty et al. което показва, че подобен на Kawasaki синдром е свързан с инфекция със SARS-CoV-2 при деца [88]. Освен това, Jing et al. анализира ролята на неутрофилните извънклетъчни капани (NETs) в патогенезата на KD [89]. Авторите установиха, ченеутрофилина пациенти с KD индуцира образуването на NET и че тези NET значително увеличават производството на провъзпалителни цитокини и активирането на NF-kB в мононуклеарните клетки на периферната кръв (PBMC). В допълнение, in vitro модели в култура на ендотелни клетки показват повишена експресия на васкуларен ендотелен растежен фактор A (VEGF-A) и индуцируем от хипоксия фактор -1a (HIF-1x). Тези резултати показват, че NETs са ключови играчи в патогенезата на KD и Kawasaki-подобен синдром.

9. Неутрофили, НЕТ и терапевтични интервенции при COVID-19

Това е добре документиранонеутрофилиса ключови фактори за цитокиновата буря и тромботичните усложнения, преживявани отCOVID-19пациенти и че терапевтичното насочване нанеутрофилиможе да подобри хипервъзпалителния синдром при COVID-19. Поради това няколко проучвания предполагат, че NET могат да бъдат терапевтична цел вCOVID-19пациенти (Таблица 3) [90-93].

Таблица 3. Терапевтично насочване на неутрофилни извънклетъчни капани. Пептидиларгинин деиминази-4, PAD-4; Неутрофилна еластаза, NE; група с висока подвижност Box1, HMGB-1; дезоксирибонуклеинова киселина, ДНК; интерлевкин-1b, IL-1b и интерлевкин-17, IL{{8 }}.

9.1. Насочване към интерлевкин

Цитокините, участващи в патогенезата на белодробно възпаление при COVID-19, включват IL-1, IL-6, IL-8 и TNF- [94]. По време на ранните фази на пандемията е съобщено не по предназначение приложение на одобрено от FDA лекарство против интерлевкин. Резултатите от свързани проучвания обаче са противоречиви.

Няколко проучвания на пациенти с COVID-19 съобщават за положителни ефекти от антагонисти на интерлевкин-1 [95,96]. Въпреки това насочването към IL-1 рецептори от анакинра (IL-1 рецепторен антагонист (Ra)) при COVID-19 остава несигурно. Към днешна дата има три одобрени от FDA анти-IL-1 агента: Anakinra е IL-1 рецепторен инхибитор, докато канакинумаб и рилонасепт са IL-1 инхибитори. Съобщава се за Anakinra при лечението на COVID-19. Установено е, че приложението на анакинра при пациенти с COVID-19 е безопасно и може да бъде свързано с намаляване както на смъртността, така и на необходимостта от механична вентилация [96]. От друга страна, проучването CORIMUNO-ANA-1 съобщава, че Anakinra не подобрява резултатите при пациенти с лека до умерена COVID-19 пневмония [97]. По подобен начин едноцентрово ретроспективно сравнително проучване е проведено от de la Calle et al., което съобщава, че лечението с анакинра не е в състояние да подобри прогнозата на пациенти с рефрактерен на тоцилизумаб тежък COVID-19 [98].

Няколко текущи клинични проучвания използват анти-IL-6 в терапевтични протоколи за COVID-19. Guaraldi et al. проведоха проучване върху възрастни пациенти, за да оценят ролята на анти-IL-6 за намаляване на риска от смърт при пациенти с тежка форма на COVID-19. Това наблюдателно кохортно проучване включва 544 пациенти с тежка форма на COVID-19; 365 от тези пациенти са получили стандартни протоколи, докато останалите 179 пациенти са били лекувани с тоцилизумаб (моноклонално антитяло, което се свързва с IL-6 рецептора). Резултатите от това проучване показват, че лечението с тоцилизумаб намалява риска от инвазивна механична вентилация или смърт при пациенти с тежка COVID-19 пневмония [99. Същите резултати са докладвани от Huang et al. което показва, че лечението с тоцилизумаб е свързано с намаляване на смъртността в сравнение с липсата на лечение при тежки пациенти с COVID-19 [100]. За разлика от докладваните по-рано проучвания, Stone et al. наскоро съобщи, че тоцилизумаб не е ефективен при предотвратяване на интубация или смърт при умерено болни пациенти, хоспитализирани с COVID-19 [101].

Интерлевкин-17 преди е бил свързан с хипервъзпалително състояние при пациенти с COVID-19. Ролята на анти-IL-17 е докладвана при пациент с анкилозиращ спондилит, лекуван със секукинумаб (моноклонално антитяло, което се свързва с протеина IL-17). Според това проучване инхибиторите на IL-17 са представени като обещаващи цели за превенция на анормално възпаление и остър респираторен дистрес при COVID-19. Положителни резултати от анти-IL-17 също са докладвани от Mareev et al. [102]. Mugheddu и др. освен това съобщава, че двама COVID-19-положителни пациенти, които също са страдали от псориазис, са се възстановили бързо от инфекциите си в резултат на дългосрочно лечение със секукинумаб [103].

Като цяло, различни прекратени и текущи проучвания са фокусирани върху IL рецепторите. Въпреки обещаващите резултати от някои от тези проучвания, други изследвания дават противоположни заключения, което води до дебат около истинската стойност на тези интервенции. По-добре проектираните и многоцентрови проучвания биха могли да изяснят истинската стойност на тези лекарства.

9.2. Инхибитори на неутрофилната еластаза

Неутрофилната еластаза (NE), серинова протеаза, е един от протеолитичните ензими, които допринасят значително за функциите нанеутрофили. NE участва в активирането на неутрофилите и образуването на NET. По-конкретно, NE улеснява инвазията на SARS-CoV-2 в клетките гостоприемници и може също така да увреди директно белодробните тъкани. Ролята на NE при пациенти с ARDS, включително COVID-19, и сепсис е докладвана в различни проучвания [104-107I. Освен това, в експериментален мишки модел, Ogura et al. съобщават, че дефицитът на NE подобрява миокардното увреждане при постмиокарден инфаркт [108]. Въз основа на предишни доклади, инхибирането на NE може потенциално да има положителни ефекти върху COVID-19 [109]. От друга страна, резултатите от проучване на STRIVE върху общо 492 механично вентилирани хетерогенни пациенти с остри белодробни увреждания показват, че интравенозното приложение на NE инхибитора сивелестат няма ефект върху 28-дневната обща смъртност или вентилация -свободни дни [110].

9.3. ДНКазни инхибитори

Експериментални проучвания показват, че прилагането на DNaseI в терапевтична схема за остро белодробно увреждане, дължащо се на тежка бактериална пневмония, подобрява степента на преживяемост на мишки чрез намаляване на образуването на NET [111,112]. Освен това лечението с ДНКаза се увеличава

преживяемост при пациенти с кистозна фиброза (CF). CF се характеризира с представянето на изобилна извънклетъчна ДНК (eDNA) в дихателните пътища [113]. Наскоро Weber et al. докладваха данни за прилагането на Dornase alfa, рекомбинантна човешка ДНКаза-1, за лечението на пет механично вентилирани пациенти с COVID-19. Резултатите показват, че Dornase alfa се понася добре от пациентите [114]. Въз основа на този казус вече има няколко клинични изпитвания на COVID-19, използващи Dornase alfa. Decelles и др. публикува структурирано резюме на протокол от проучване за рандомизирано контролирано проучване за ефикасността и безопасността на аерозолно интратрахеално приложение на Dornase alfa при пациенти с индуциран от SARS-CoV-2-остър респираторен дистрес синдром (ARDS) [115].

9.4.Колхицин

Колхицинът е алкалоиден екстракт от есенен минзухар, който се използва за лечение на няколко възпалителни заболявания, като подагра и фамилна средиземноморска треска (FMF), в продължение на много години [116,117. Колхицинът е едно от най-древните билкови лекарства, използвани за болки в ставите. Към днешна дата основни и клинични проучвания показват, че колхицинът предлага ползи за сърдечно-съдовата система [118]. Атеропротективният потенциал на колхицина се основава на ефектите му върху полимеризацията на тубулин-колхицин комплекс, както и способността му да потиска освобождаването на провъзпалителни цитокини (IL-1 и IL-18) ​​чрез взаимодействие с протеиновият комплекс Nod-подобен рецепторен протеин 3 инфламазома [118,119]. Освен това колхицинът инхибира образуването на NET при пациенти с остър коронарен синдром (ОКС)[120]. Въз основа на неговите ефекти, колхицинът е предложен за профилактика на венозна тромбоемболия при пациенти с COVID-19 [121,122]. Наскоро ефектите на колхицин върху сърдечните и възпалителните биомаркери бяха докладвани в рандомизираното клинично изпитване GRECCO-19. Резултатите показват, че участниците, които са получавали колхицин, имат статистически значително подобрено време до клинично влошаване [123]. Скарси и др. допълнително подкрепи използването на колхицин за лечение на COVID-19 [124]. Освен това, в рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано клинично изпитване, Lope et al. съобщават, че колхицинът намалява продължителността както на допълнителната кислородна терапия, така и на хоспитализацията [125]. Това проучване потвърди резултатите от предишни изследвания. Следователно пренасочването на колхицин или други лекарства може да бъде полезно в битката срещуCOVID-19. По-нататъшни изследвания обаче трябва да бъдат оценени и тествани в предстоящи клинични изпитвания.

9.5. Кортикостероиди

В миналото кортикостероидите, като понижаващи регулатори на системното възпаление, са били прилагани на критично болни пациенти с противоречиви резултати [126,127]. Наскоро, въз основа на данни от проучването RECOVERY (голямо, многоцентрово, рандомизирано, отворено проучване, проведено в Обединеното кралство), кортикостероидите бяха препоръчани на пациенти с COVID-19. В това проучване общо 2104 пациенти са започнали лечение с дексаметазон, а 4321 са продължили обичайната терапия. Това проучване показа, че смъртността на 28-ия ден е по-ниска сред пациентите, които са рандомизирани да получават дексаметазон[128]. Освен това, рандомизираното клинично изпитване на CoDEX показа, че дексаметазон може да смекчи белодробното увреждане при пациенти с COVID-19 [129]. Сред пациентите с умерена или тежка форма на COVID-19 употребата на интравенозен дексаметазон увеличи броя на дните без вентилация. Въпреки положителните резултати от най-големите проучвания, RECOVERY и CoDEX, съотношението полза/риск за всички пациенти с COVID-19 трябва да бъде оценено преди да започне лечение с кортикостероиди. Кортикостероидната терапия в комбинация с цитокинова буря е свързана със значителна инсулинова резистентност и намалено производство на инсулин от клетките на панкреаса. Този двоен удар може да доведе до тежка хипергликемия и животозастрашаващи усложнения. Бъдещи проучвания за полезността на кортикостероидите приCOVID-19може да даде представа за техните полезни и вредни ефекти.

9.6. Друга терапевтична интервенция, която засяга неутрофилите

Пребиотиците и пробиотиците могат да се считат за потенциални превантивни или терапевтични интервенции за облекчаване на COVID-19 [130]. По-рано беше съобщено, че някои микроорганизми, като Lactobacillus rhamnosus, приемат активността на пробиотиците и намаляват функционалната активност нанеутрофиликакто чрез инхибиране на образуването на NET, така и чрез понижаване на фагоцитната активност [131]. Въз основа на добре документираната роля на NETs в патогенезата на COVID-19, инхибирането на NETs от Lactobacillus rhamnosus може да окаже положителен ефект върху пациенти с COVID-19. Освен това нарушаването на микробиозата (дисбиоза) по време на пандемията от COVID-19 доведе до нарастващи случаи на инфекция с C. difficile (CDI) [132]. Освен това се съобщава, че пробиотиците насърчават имунитета към вторични инфекции като псевдомембранозен колит, дължащ се на Clostridium difficile. Като цяло хранителните добавки могат да бъдат скрито оръжие за насочване към SARS-CoV-2.

10. Изводи

Предишни проучвания върху патофизиологичните механизми на SARS-CoV-2 показват, че вродената имунна система е основен механизъм за индуцирането на COVID-19.Неутрофили, „Пепеляшка“ на вродения имунитет, участват в болестта COVID-19 (Фигура 1). NET са описани за първи път през 2004 г. от Brinkmann et al. и често са изследвани при тежки възпалителни състояния. Патогенезата на COVID-19 включва както септично, така и асептично възпаление, а вирусната инфекция предизвиква имунна хиперактивация. Впоследствие тази хиперактивация води до цитокинова буря и се свързва с усложнения на COVID-19 като ARDS, мултиорганна дисфункция и тромбоемболични явления. И накрая, насочени терапевтични интервенциинеутрофилиможе да представлява потенциален компонент в интегрирана терапевтична стратегия за пациенти с COVID-19.

микронизирана пречистена флавоноидна фракция 1000 mg използва

Препратки

1.Zhu, N;Zhang, D.;Wang, W.;Li,X; Янг, Б.; Песен, J.; Джао, X.; Huang, B.; Shi, W.; Lu, R; et al. Нов коронавирус от пациенти с пневмония в Китай, 2019 г. N.Engl.J. Med.2020,382, 727-733. [CrossRef] [PubMed]

2. Коронавирус на СЗО (COVID-19) Табло за управление. Налично онлайн: https://covid19.who.int (достъп на 28 март 2021 г.).

3. Guo, Y.-R.; Cao, Q.-D.; Hong, ZS.; Tan, YY; Chen, S.-D.; Jin, H.-JL:; Tan, KS; Wang, D.-Y; Ян, Й. Произходът, предаването 3. и клиничните терапии на епидемията от коронавирусна болест 2019 (COVID-19) – актуална информация за състоянието. Mil Med. Рез.2020,7,11. [CrossRef] [PubMed]

4. Zuo, Y.; Ялаварти, С.; Shi, H.; Гокман, К.; Zuo, М.; Медисън, JA; Blair, C.; Weber, A.; Барнс, BJ; Егеблад, М.; et al. Неутрофилни извънклетъчни капани при COVID-19. JCI Insight 2020, 5, e138999 [CrossRef]

5. Ibanez, C.; Perdomo, J.; Calvo, A.; Ferrando, C.; Reverter, JC; Tassies, D.; Blasi, A. Високи D димери и ниска глобална фибринолиза съществуват едновременно при пациенти с COVID19: Какво се случва там? I. Thromb.Thrombolysis 2020,51,308-312.[CrossRefl[PubMed]

6. Arachchillage, DRJ; Laffan, M. Анормалните коагулационни параметри са свързани с лоша прогноза при пациенти с нова коронавирусна пневмония. J. Thromb. Хемост. 2020, 18, 1233-1234. [CrossRefl [PubMed]

7. Джоу, Ф; Ю, Т; Du, R.; Фан, Г.; Liu, Y; Liu, Z; Xiang, J.; Уанг, Y; Песен, Б.; Гу, X.; et al. Клинично протичане и рискови фактори за смъртността на възрастни пациенти с COVID-19 в Ухан, Китай: ретроспективно кохортно проучване. Lancet 2020,395, 1054-1062. [CrossRef]

8. Tang, N.; Li, D.; Wang, X.; Sun, Z. Анормалните коагулационни параметри са свързани с лоша прогноза при пациенти с нова коронавирусна пневмония. J. Thromb. Haemost.2020, 18, 844-847. [CrossRef] [PubMed]

9. Сломка, А.; Ковалевски, М.; Зекановска, Е. Коронавирусна болест 2019 (COVID-19): Кратък преглед на хематологичните прояви. Патогени 2020, 9, 493. [CrossRef]

10. Елджилани, И.; Suzuki, A.-ND-димер, фибриноген и IL-6 при пациенти с COVID-19 със съмнение за венозен тромбоемболизъм: Наративен преглед. HRM 2020, 16, 455-462. [CrossRef] [PubMed]

11. Джан, Й.; Cao, W.; Jiang, W.; Сяо, М.; Li, Y; Танг, Н.; Лиу, З.; Ян, X.; Zhao, Y.; Ли, Т.; et al. Профил на естествения антикоагулант, коагулантния фактор и антифосфолипидното антитяло при критично болни пациенти с COVID-19. I. Thromb.Thrombolysis 2020,50,580-586. [CrossRef]

12. Gazzaruso, C.; Paolozzi, E.; Valenti, C.; Brocchetta, M.; Naldani, D.; Grignani, C.; Salvucci, F.; Marino, F; Coppola, A.; Gallotti, P. Асоциация между антитромбин и смъртността при пациенти с COVID-19. Възможна връзка със затлъстяването. Nutr. Metab. Cardiovasc. дис. 2020, 30, 1914-1919. [CrossRef] [PubMed]

13. Gazzaruso, C.; Valenti, C.; Копола, А.; Gallotti, P. Въздействие на реконвалесцентната и неимунната плазма върху смъртността на пациенти с COVlD-19: Потенциална роля за антитромбина. Clin. Microbiol. заразявам. 2020.27.637-638. [CrossRefl

14. Лерман, Ю.В.; Ким, М. Миграция на неутрофили при нормални и сепсисни условия. Cardiovasc. Hematol. Разстройство. Drug Targets 2015, 15, 19-28. [CrossRef [PubMed]

15. Schymeinsky, J.; Mocsai, A.; Walzog, B. Неутрофилно активиране чрез бета2 интегрини (CD11/CD18): Молекулярни механизми и клинични последици. Thromb. Haemmost.2007, 98, 262-273. [CrossRef] [PubMed]

16. Brinkmann, V.; Reichard, U.; Goosmann, C.; Fauler, B.; Uhlemann, Y.; Weiss, DS; Weinrauch, Y.; Zychlinsky, A. Неутрофилни извънклетъчни капани убиват бактерии. Science 2004, 303, 1532-1535. [CrossRef]

17. Бринкман, В.; Zychlinsky, A. Полезно самоубийство: ЗащоНеутрофилиУмрете, за да направите МРЕЖИ. Нац. Rev. Microbiol.2007, 5, 577-582. [CrossRef]

18. Хамам, HJ; Хан, MA; Palaniyar, N. Хистоново ацетилиране насърчава образуването на неутрофилни извънклетъчни капани. Биомолекули 2019, 9, 32. [Crossref]

19. Константинидис, Т; Камбас, К; Мициос, А.; Панопулу, М.; Цирониду, V; Делапорта, Е.; Куклакис, G; Арампациоглу, А; Ангелиду, И.; Митрулис, И.; et al. Имуномодулираща роля на кларитромвцин при инфекция с Acinetobacter Baumannii чрез образуване на неутрофилни извънклетъчни капани. Антимикробни. Агенти Chemother. 2016, 60, 1040-1048. [CrossRef]

20. Халверсън, TWR; Уилтън, М; Poon, KK.H; Петри, Б; Lewenza, S.DNA е антимикробен компонент на извънклетъчните капани на неутрофилите. PLoS Pathog.2015, 11, e1004593. [CrossRef]

21. Мартинод, К.; Deppermann, C. Имунотромбоза и тромбовъзпаление в защитата и заболяването на гостоприемника. Тромбоцити 2020, 32, 314-324. [CrossRef]