Нововъзникващият сценарий на оста черва-мозък: Терапевтичните действия на новия актьор Кефир срещу невродегенерация Част 3

В момента сме изправени пред нарастващ брой проучвания, които са фокусирани върху изолирани пробиотични компоненти. От друга страна, нашата лаборатория е изправена пред бъдещето на кефира, без да пренебрегва историята, тъй като използваме традиционно пълномаслено мляко, ферментирало от кефирни зърна в нашите експериментални и клинични изследвания.

През последните години пробиотиците привличат все повече внимание. Пробиотиците се считат за микроорганизми, които са полезни за човешкото здраве и могат да подобрят чревната функция, да регулират имунната система и да подобрят психичното здраве. Със задълбочаването на изследванията се установи, че пробиотиците са тясно свързани с паметта.

Пробиотиците играят голяма роля за човешкото чревно здраве. Когато здравето на червата е лошо, функциите на храносмилането и усвояването на храната са засегнати. Тези храни съдържат важни хранителни вещества, като глюкоза и аминокиселини, които могат да достигнат до мозъка чрез кръвообращението, за да осигурят енергия и хранителни вещества. Ако транспортът на хранителни вещества е възпрепятстван, мозъкът ще загуби хранителните вещества, необходими за поддържане на паметта.

В същото време пробиотиците могат също така да насърчат растежа на полезни бактерии в човешкото тяло и да поддържат баланса на чревната флора. Флората в червата играе изключително важна роля за човешкото здраве. Те могат да произвеждат определени витамини и ензими, да спомагат за храносмилането на храната и също могат да повлияят на функциите на човешката нервна система и имунната система. Когато флората е в дисбаланс, това може да доведе до растеж на голям брой лоши бактерии и производство на токсини, което от своя страна се отразява на човешкото здраве и памет.

В допълнение към ефектите си върху здравето на червата, пробиотиците могат също да произвеждат невротрансмитери и метаболити, които подобряват функцията на нервната система и когнитивните способности. Например, пробиотиците могат да произвеждат невротрансмитери като гама-аминомаслена киселина (GABA). GABA е инхибиторен невротрансмитер, който може да помогне за облекчаване на напрежението и подобряване на емоционалната стабилност. В допълнение, метаболитите, произведени от пробиотиците, могат също да повлияят на вътрешната среда на тялото, да регулират секрецията на хормони, да подобрят неврологичната функция и т.н.

Взети заедно, пробиотиците са много тясно свързани с човешкото здраве, особено с паметта. Затова трябва да се съсредоточим върху поддържането на добро здраве на червата и правилния прием на пробиотици и диетични фибри. Упражнението, добрата диета и сънят също са от ключово значение за поддържането на червата ви здрави. Нека развием здравословни навици на живот, като започнем от червата, за да поддържаме по-здраво тяло и по-добра памет. Вижда се, че трябва да подобрим паметта и Cistanche deserticola може значително да подобри паметта, тъй като Cistanche deserticola може също да регулира баланса на невротрансмитерите, като например повишаване на нивата на ацетилхолин и растежни фактори. Тези вещества са много важни за паметта и ученето. В допълнение, Cistanche deserticola може също да подобри притока на кръв и да насърчи доставянето на кислород, което може да гарантира, че мозъкът получава достатъчно хранителни вещества и енергия, като по този начин подобрява мозъчната жизненост и издръжливост.

Кликнете върху Познаване на краткосрочната памет как да се подобри

Предимство на изучаването на кефирно зърно е, че то е с висок спектър, наподобяващ цял микробиом. По същия начин в кефирните зърна полизахаридът кефиран (също присъстващ в други ферментирали с мляко продукти) служи като матрица, където бактериите и дрождите живеят и се размножават [199,200].

Въпреки че метаболитните пътища, които водят до производството на кефиран, не са добре разбрани, този полизахарид е съставен от повтарящи се единици от хекса- и тетразахариди, които се състоят главно от глюкоза и галактоза, с разклонения [37,192].

За да запази и изследва богатството на кефирните зърна, нашата група се възползва от синбиотичните характеристики на кефира (за подробно описание вижте [150]), като едновременно изследва пробиотичните (бактерии плюс дрожди) и пребиотичните (кефиран) компоненти.

9. Насочване към близкото бъдеще: млечен кефир срещу оксидативен стрес и възпаление

Силни доказателства подкрепят медицинските приложения на кефира. Като цяло кефирът действа върху чревната микробиота, медиирайки защитни/терапевтични ефекти чрез своите пробиотични микроорганизми и/или биоактивни съединения [201].

В това отношение кефирът подобрява здравето на гостоприемника чрез осигуряване на съединения, които системно ще достигнат целевите органи и мозъчни интегративни области като тези, свързани с AD и PD [201,202].

Тези потенциално полезни съединения са били получени по време на процеса на ферментация, включително млечна и оцетна киселина, витамини, летливи съединения, хранителни компоненти и особено малки пептиди, извлечени от млечни протеини, включително "каптоприл-подобни ефекти" [9,164]. Напоследък много проучвания съобщават за важната роля на кефира, повечето от които свързват биоактивните съединения с антиоксидантните и/или противовъзпалителните свойства на напитките [163,182,203–205].

Както бе споменато по-горе, оксидативният стрес причинява сериозни увреждания на биологичните системи, което води до развитие на хронични заболявания. В този контекст доказателства сочат антиоксидантните свойства на кефира. In vitro, кефирът показва антиоксидантен потенциал, измерен чрез DPPH свободни радикали и ABTS анализи [177].

В допълнение към своите антиоксидантни действия, кефиранът показва дозозависима защита на протеините от окислително увреждане [173,206], а кефирът също демонстрира значителни антиоксидантни ефекти in vivo.

През последното десетилетие нашата група показа, че кефирът е вероятна храна за лечение на заболявания, зависими от оксидативния стрес [7,14,40,63,80,101,115]. Приемът на кефир намалява производството на ROS [7,101] и повишава активността на антиоксидантния ензим (каталаза, супероксид дисмутаза и глутатион-пероксидаза) [207–209]. Следователно кефирът предпазва клетките от вредните ефекти на ROS, като защитава протеини, липиди, въглехидрати и нуклеинови киселини, избягвайки процеса на апоптоза [7,40,101,115,210].

Предишни доказателства сочат противовъзпалителния и имуномодулиращ потенциал на кефира. Усложненията, свързани с възпалението, са ключова причина за заболеваемост и смъртност поради хронични заболявания. Пептидите от кефир инхибират NF-κB сигналния път [163], повишават противовъзпалителните (IL-10) и намаляват производството на провъзпалителни цитокини (като INF, IL-1, IL-6 и TNF) [40,115,159,204,211].

В обобщение, благоприятните ефекти на кефира са свързани с неговите противовъзпалителни и антиоксидантни свойства, както вече беше показано от нас и други [40,163,212], предотвратявайки апоптоза и, следователно, невронална дегенерация [213,214]. Следователно, тази пробиотична напитка показва потенциала да действа като адювант в конвенционалните терапии, насочени към ND.

10. ND и кефир: обещание или реалност?

ND са хронични нелечими, инвалидизиращи състояния, характеризиращи се с двигателни и когнитивни разстройства, дължащи се на прогресивна невронална дисфункция и инвалидност, свързани с оксидативен стрес и възпаление, които са две основни системни състояния, които влошават невродегенерацията [1,2].

Изчислено е, че на всеки 4 s се появява нов случай, а прогнозите сочат, че през 2050 г. броят на хората, страдащи от тези заболявания, ще достигне 115,4 милиона поради застаряването на населението [5].

Познанията за структурата на нервната система и молекулярните процеси, лежащи в основата на функционирането на невронните клетки, са от решаващо значение за разбирането на патофизиологията и молекулярното увреждане при ND [98]. Въпреки различните етиологии, оксидативният стрес и възпалението са общи характеристики на ND, тъй като те са свързани с невронна клетъчна смърт и свиване в специфични области на мозъка [98,215].

Невронният стрес е свързан със синаптична дисфункция, увредени системи за разграждане на протеини, повишено производство на ROS, митохондриална дисфункция, увреждане на ДНК, възпаление и екситотоксичност чрез механизми, включително зависимост от cAMP [98,216–220]. Невродегенерацията е свързана с възпаление и неговите медиатори, които заедно водят до ендотелен дисфункция (водеща до разрушаване на BBB) [44], апоптоза [221], некроптоза [222,223], невронална аутофагия [224,225] и астроглиопатия [226] и натрупване на A и тау протеин [227,228].

Тези събития, свързани с ROS, предизвикват невродегенеративни събития [227,229–231]. Освен това бяха проучени и други пътища. Например през 2012 г. за първи път е описано от Iliff et al. [232] важен механизъм за изчистване на мозъчни метаболитни отпадъци, наречен "глимфатична система" (което означава глиално-зависим лимфен транспорт) [233].

Има експериментални доказателства, че натрупването на А и тау протеин може да възникне в мозъка поради нарушен глимфатичен клирънс, което влошава ND [228,232,233]. Сред протеините, включени в тази система, AQP4 изглежда играе ключова роля в хомеостазата на мозъчната течност и оправдава, поне отчасти, провала на глимфната система [234,235].

Въпреки че това е вълнуваща област в изследванията, все още са необходими новаторски диагностични и терапевтични стратегии, включващи този проблем, тъй като глимфатичната система в човешкия мозък трябва да бъде характеризирана по-подробно [228].

Отвъд ендогенните фактори, околната среда може да повлияе на риска и хода на заболяването, допринасяйки за патогенезата на ND [236,237]. Типът и съставът на диетата по време на живота имат важни дълготрайни ефекти върху мозъчната функция [238].

В допълнение към известните си ефекти върху сърдечно-съдовите заболявания, хранителните вещества предизвикват епигенетични промени в невроните, които са свързани с дегенеративни разстройства (вижте Фигура 1) [239,240]. През последните години се наблюдава увеличение на броя на статиите, свързващи промените в чревната микробиота с ND (вижте Фигура 1). Микробният състав на стомашно-чревния тракт влияе върху невроналната тъкан чрез различни пътища, като имунна, неврологична и ендокринна сигнализация [241, 242], засягайки поведението, целостта на BBB, неврогенезата и производството на невротрансмитери [243].

В отговор на оксидативния стрес, разнообразието на чревната микробиота се променя, което дори може да предизвика невровъзпаление и, следователно, невродегенерация [244,245]. По отношение на този проблем ще са необходими съвременни настройки (напр. „черва върху чип“, органоиди и 3D култури). за наблюдение на ефектите на кефира и молекулите, участващи в оста черва-мозък [246,247].

В този последен раздел от прегледа, ние ще предоставим за първи път преглед, подчертаващ констатациите, които бяха публикувани през последните 3 години, подчертавайки невропротективните свойства на кефира, който е обект на изследване от нашата транслационна изследователска група в Бразилия.

10.1. Какво е новото в деменцията?

Деменцията при AD е прогресиращ, глобален и необратим спад на когнитивните функции главно при пациенти в напреднала възраст [227,248]. AD показва характеристики на дисеминирана невродегенерация и два класически етиопатогенни биомаркера: невритни плаки (NP) и неврофибриларни възли (NFT) [98,227,249].

NP са извънклетъчни отлагания на -амилоидпептиди, докато NFT се образуват чрез агрегация на хиперфосфорилиран таупротеин [227,250,251]. Процесът на невродегенерация при AD е динамичен и многостранен биохимичен феномен.

Наличието на разтворими амилоидни олигомери (A Os) индуцира синаптична дисфункция, дължаща се на анормално активиране на N-метил D-аспартат (NMDA) рецептори и необичайни увеличения на постсинаптичните нива на Ca2+, което води до ексцитотоксичност [227,248].

В допълнение, тау хиперфосфорилирането може да бъде необходимата точка между дисфункцията и невронната смърт [227,252]. Според теорията за оксидативния стрес невронната смърт при AD възниква поради ROS, който взаимодейства с клетъчните биомолекули, причинявайки функционални промени, които предхождат кардиналните невропатологични прояви на това заболяване [40,227,249,252 ].

Експериментални проучвания са показали, че поради високото генериране на ROS, придружено от ниско ниво на антиоксидантни съединения, клетъчната регенерация е ранен и авто-ограничен феномен преди апоптозата и образуването на сенилни плаки и NFT [227,252,253]. Невровъзпалението е процес, който играе важна роля в патогенезата на AD [254].

Предишни доказателства идентифицираха нарастващ брой провъзпалителни молекули, участващи в когнитивното увреждане на AD, като интерлевкин (IL) -6, туморнекрозис фактор-алфа (TNFa) и инфламазомния комплекс (NLPR3) [255–257]. В допълнение, други автори демонстрират положителни връзки между провъзпалителни цитокини (напр. IL-1, IL-6, TNF-, IL-8 и IL-12) и прогресията на AD [ 40,254,258].

Освен това, тези невровъзпалителни цитокини могат да компрометират амилоидния клирънс, което води до натрупването на този протеин в мозъка [254,259,260]. Класическият сценарий, който преобладаваше в продължение на няколко десетилетия, подчертаващ оксидативния стрес и възпалението като основни медиатори в патогенезата на AD, наскоро се присъедини към анасцендентния и многостранен „удивителен актьор“: чревната микробиота (виж Фигура 1).

Последният актьор обаче не блести сам (като в монолог), а действа в интензивно взаимодействие (диалог) между оксидативния стрес и възпалението. Като пример, бактериалните липополизахариди могат да повишат нивата на цитокини и други провъзпалителни молекули, които са пряко свързани с AD [261–263]. От друга страна, различни източници на пробиотични добавки могат да модулират когнитивните процеси на учене и памет [40,264–267], намалявайки оксидативния стрес [40,252,268] и провъзпалителните нива на цитокини [40,254].

За първи път данните от нашата група, публикувани от Ton et al., 2020 [40] демонстрират, че добавките с пробиотичен кефир за 90 дни носят значителни подобрения в глобалната когнитивна функция и незабавната и късна памет и значително подобрение във функциите, включващи конструктивни умения.

В допълнение, кефирът намалява ROS, което води до отслабване на окислението на плазмения протеин, провъзпалителни цитокини и апоптоза при пациенти с AD [40]. Въпреки че метаболитните и хемодинамичните профили не са оценени в нашето проучване, е добре известно, че хроничната употреба на пробиотици модифицира благоприятно когнитивния капацитет на пациенти с деменция, в допълнение към подобряването на кръвното налягане, инсулиновата чувствителност и липидния профил [107,269].

Важно е да се подчертае, че други проучвания показват, че добавянето на кефир също допринася за невромодулаторния процес, който медиира невроактивните и невроендокринните синтези (включващи например ацетилхолин, допамин, серотонин, норадреналин, адреналин, глутамат, гама-аминомаслена киселина и мозъчни невротрофични фактор (BDNF)) и експресията на неговите рецептори [35,107,270–273].

10.2. Енцефалит и кефир: ново прозрение

Енцефалитът се характеризира с възпаление на мозъчната тъкан поради директна инфекция или автоимунен отговор и се признава за често срещано рефрактерно заболяване [274]. Сред тях енцефалитът на Rasmussen (RE) е рядко хронично възпалително ND, дефинирано от прогресивно и дифузно възпаление на мозъка /влошаване (и вследствие на това едностранна мозъчна атрофия), със значителен когнитивен спад и хемипареза и, за съжаление, нелечима епилепсия [115,275–277].

Въпреки че патофизиологията все още е неясна, се наблюдава мултифокално възпаление, имуномедиирана глиоза, ограничена до мозъчното полукълбо [277,278], микроглиална активация [279] и, по-скоро, дисбиоза [115]. Към днешна дата наличните лечения с антиепилептични лекарства и хемисферектомия настоящите резултати в контрола/намаляването на гърчовете [280].

В същото време предишни проучвания свързват дисбиозата с повишено освобождаване на възпалителни цитокини и повишена невронна възбудителна активност, особено в областта на хипокампа [115,281], и се счита, че тези фактори задействат процесите на епилептогенеза и невровъзпаление [282,283]. В този контекст, модулирането на чревната микробиота може да бъде терапевтична стратегия за епилепсия [284].

Сред функционалните храни, които биха могли да променят благоприятно чревната микробиота, са пробиотиците, включително кефирът, който е показал положителни резултати, като например способността да възстанови състава на чревната микробиота при индивиди с автоимунни заболявания [35,115]. RE има етиология и патофизиология, които са все още не е обяснено, но броят на проучванията, свързани с невродегенеративни заболявания, включително епилепсия, свързани с дисбиоза, се е увеличил през последните години [283,285].

В микробиотата на червата има повече от 500 вида микроорганизми [286,287]. В това отношение ефектите на пробиотичните храни върху еволюцията и развитието на различни заболявания са все повече изследвани [7,35,63,101,115].

Сред най-изследваните микроорганизми са родовете Lactobacillus и Bifidobacterium, които произвеждат млечна, оцетна и пропионова киселина, намаляват рН в червата, произвеждат бактериоцини и произвеждат биосърфактанти, упражняващи микробиален антагонизъм [288]. Възпалителните цитокини са биомаркери, свързани с възпаление на мозъка при пациенти с епилепсия [289]. ].

Наскоро Hermann et al., 2001 [290] показаха, че TNF-представя невромодулиращи свойства, които променят невронната възбудимост. Потвърждавайки тези данни, REпациентите, лекувани с анти-TNF-лекарство (адалимумаб), показват намаляване на епилептичните припадъци [291]. В допълнение, Kobylarek et al., 2019 [289] демонстрира, че нивата на IL-1B са свързани с генерализирани клонично-тонични епилептични припадъци, IL-6 с тежестта на тези припадъци и IL-8 с парциални пристъпи и тежест.

Въпреки че механизмът на действие на кефира в оста черво-мозък не е напълно разбран, клиничните доказателства сочат, че намаляването на дисбиозата представлява възможност за адювантно лечение на рефрактерна епилепсия, състояние, което оказва влияние не само върху качеството на живот, но и върху когнитивните и двигателните функции [115]. Следователно, скринингът на неконвенционални терапевтични стратегии, насочени към контролиране на гърчовете, изглежда е нарастваща стратегия за борба с невродегенеративните заболявания.

Например, поддържането на Lactobacillus и Bifidobacterium в червата се свързва със способността да се намаляват серумните нива на възпалителни маркери като IL-1B и TNF [115,292,293]. По този въпрос през текущата година нашата група публикува констатации в Lemos et al. (2021) [115], който демонстрира (за първи път) значително увеличение на броя на Bifidobacterium spp. и Lactobacillus spp., при RE пациент, което предполага, че кефирът може да лекува дисбиоза чрез модифициране на колонизацията на чревната микробиота.

Освен това, пробиотичният кефир има възможен неврозащитен ефект поради модулирането на микробиотата, което е свързано с намалена експресия на възпалителни цитокини и производство на ROS, което води до по-малко когнитивно увреждане [115]. Увеличаването на тези родове бактерии се оказа важен индикатор за установяване на чревна микробиомера [250,294,295].

10.3. Борба с PD с кефир: Текущ сценарий и бъдещи хоризонти

Въпреки че консумацията на ферментирало мляко е свързана със здравето и дълголетието [296], връзката му с PD все още се нуждае от повече изследвания. Наскоро Olsson et al. (2020) [296] публикува голямо кохортно проучване, включващо приблизително 82 000 възрастни шведски граждани, и резултатите потвърждават връзката между приема на мляко и повишения риск от PD (както преди това е наблюдавано от други) [297,298].

За разлика от това, приемът на ферментирало мляко (подквасено мляко и кисело мляко) не е свързан с повишен риск от развитие на PD [298], което открива своевременна спешност за тестване на нови „звезди“ сред пробиотиците (но с откритието преди хилядолетия). Към днешна дата, както е отбелязано в Фигура 5, опити с кефир все още не са публикувани. Трябва да се отбележи, че триадата "възпаление-оксидативен стрес-невротоксични процеси" е включена в PD.

От друга страна, добавянето на кефир може да смекчи тези свързани стълбове, както беше наблюдавано по-рано в клинични изследвания, публикувани за членове на нашата изследователска група (посочени по-горе). По този начин, този пробиотик, който проявява характеристики на синбиотично ферментирало мляко (пробиотици и пребиотици, които влияят благоприятно на гостоприемника, вж. [299]), трябва да се превърне в потенциална терапевтична стратегия срещу прогресията на PD през следващите години.

11. Заключения и перспективи за бъдещи научни постижения

Сърдечно-съдовите заболявания и ND могат значително да подкопаят качеството на живот на индивида, което показва необходимостта от научни изследвания, които се стремят да открият възможни алтернативи за лечение или дори подобряване на качеството на живот на пациента.

В този преглед ние показахме сегашния пейзаж и бъдещите хоризонти на пробиотичния кефир при хронични заболявания, като се стремим да преведем ефектите му в резултати от реалния живот, главно при сърдечно-съдови заболявания и ND. Възможностите в областта на кефира като нефармакологична интервенция за хронични заболявания произтичат до голяма степен от това, което можем да научим за това как той влияе върху чревната микробиота и взаимодейства с гостоприемника.

Чревната микробиота играе ключова роля в патогенезата на сърдечно-съдовите заболявания и ND чрез повлияване на прооксидантния и провъзпалителния статус. Въпреки че тези крайни точки в момента не са напълно постигнати, ние обсъждаме скорошни прозрения и обещаващи резултати от гледна точка на възможните терапевтични приложения на този пробиотик. Тази перспектива се появи през последните години, когато изследванията на кефира бяха водени от характеризирането на микроорганизмите, както и от постбиотичните съединения, открити в напитките.

Поради това обстоятелство подходите in vitro, in vivo и in silico са предназначени да разкрият ефектите на кефира върху хроничните заболявания. Разбирането на влиянието на индивидуалните различия върху клиничните резултати би допринесло значително за ефикасността на добавките с кефир при хронични заболявания. Въпреки това, изясняването на взаимодействията между чревната микробиота и кефира продължава да представлява предизвикателство. В това отношение бъдещите изследвания трябва да се съсредоточат върху стратификацията на клиничните изпитвания въз основа на индивидуалните характеристики, включително състава на микробиотата.

Авторски принос: Концептуализация и процес на преглед, TMCP и ECV; Фигури 1–4, ECV и фигура 5, TMCP; Подготовка на таблици, BPC, TMCP и ECV, Преглед и редактиране на окончателен ръкопис, LZC, MC-T., AMMT, SSM и BPC; Надзор, TMCP, BPC и E.CV Всички автори са прочели и са съгласни с публикуваната версия на ръкописа.

Финансиране: Авторите изказват своята благодарност на Държавната агенция за развитие на науката и иновациите на Еспирито Санто (FAPES) и Националния съвет за развитие на науката и технологиите (CNPq), Agencia Estatal de Investigación.

Ministerio de Ciencia e Innovación (Испания), допринесе за тази научна продукция със следните грантове: (a) PRONEX (FAPES/CNPq), ECV, Edital 24/2018, Termo Outorga 569/2018; (б) PPSUS (FAPES/CNPq/Decit-MS/SESA), ECV, редакция 03/2018; Termo Outorga 225/2018; в) Universal (FAPES), BPC, Edital 21/2018, Termo Outorga120/2019; (d) Agencia Estatal de Investigación, MCT, (PID2020-119178GB-I00); д) Предоставяне на FAPES, BPC: Processo 552/2018; (е) Предоставяне на CNPq, ECV: Processo 305740/2019-9; (g) Предоставяне на CNPq, TMCP: Processo309277/2019-1; (h) Предоставяне на CNPq, SSM: Processo 312056/2018-5. Конфликти на интереси: Авторите декларират липса на конфликт на интереси.

Референции

1. Сингх, А.; Кукрети, Р.; Сасо, Л.; Kukreti, S. Оксидативен стрес: ключов модулатор при невродегенеративни заболявания. Молекули 2019, 24, 1583. [CrossRef] [PubMed]2. Стивънсън, Дж.; Нутма, Е.; van der Valk, P.; Amor, S. Възпаление при невродегенеративни заболявания на ЦНС. Имунология 2018,154, 204–219. [CrossRef]

3. Салман, ММ; Al-Obaidi, Z.; Кухня, П.; Лорето, А.; Бил, RM; Wade-Martins, R. Напредък в прилагането на компютърно подпомаган дизайн на лекарства за невродегенеративни заболявания. Вътр. J. Mol. Sci. 2021, 22, 4688. [CrossRef] [PubMed]

4. Aldewachi, H.; Ал-Зидан, RN; Конър, Монтана; Salman, MM Платформи за скрининг с висока производителност при откриването на нови лекарства за невродегенеративни заболявания. Биоинженерство 2021, 8, 30. [CrossRef]

5. Ливингстън, Г.; Huntley, J.; Sommerlad, A.; Еймс, Д.; Ballard, C.; Banerjee, S.; Brayne, C.; Бърнс, А.; Cohen-Mansfield, J.; Купър, С.; et al. Превенция, интервенция и грижи за деменция: доклад за 2020 г. на Комисията Lancet. Lancet 2020, 396, 413–446. [CrossRef]

6. Родригес, JM; Мърфи, К.; Stanton, C.; Рос, RP; Кобер, OI; Juge, N.; Авершина, Е.; Руди, К.; Нарбад, А.; Jenmalm, MC; et al. Съставът на чревната микробиота през целия живот, с акцент върху ранния живот. Microb. Ecol. Health Dis. 2015, 26, 26050 [CrossRef] [PubMed]

7. Friques, AG; Arpini, CM; Калил, IC; Гава, Алабама; Leal, MA; Порто, ML; Nogueira, BV; Диас, AT; Andrade, TU; Pereira, TM; et al. Продължителното приложение на пробиотичния кефир подобрява ендотелната функция при спонтанно хипертензивни плъхове. J. Превод. Med. 2015, 13, 390. [CrossRef] [PubMed]

8. von Mutius, E. Формата на микробиома в ранна възраст. Нац. Med. 2017, 23, 274–275. [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com