Генетиката на автозомно рецесивно поликистозно бъбречно заболяване--ARPKD
Mar 30, 2022
Контакт: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Имейл:audrey.hu@wecistanche.com
Параскеви Гоголиду *, Тейлър Ричардс
Резюме:
ARPKD е генетично наследенозаболяване на бъбрецитекоето се проявява чрез двустранно уголемяване на кистозни бъбреци и чернодробна фиброза. Той показва диапазон на тежест, като 30 процента от хората умират рано и мнозинството имат добра прогноза, ако оцелеят през първата година от живота. Причините за тази променливост остават неясни. Доказано е, че два гена причиняват ARPKD, когато са мутирани, PKHD1, мутации, които водят до повечето случаи на ARPKD и DZIP1L, който е свързан с умерена ARPKD. Този мини-преглед ще изследва генетиката на ARPKD и ще обсъди потенциални генетични модификатори и фенокопия, които биха могли да повлияят на диагнозата.
Ключови думи:Автозомно рецесивен поликистоззаболяване на бъбреците(ARPKD), PKHD1, DZIP1L, Модифициращи гени, Фенокопия на фиброцистин
Cistanche tubulosa ползи и странични ефекти
1. Въведение
Автозомно рецесивен поликистозЗаболяване на бъбреците(ARPKD) е рядка форма нахронично бъбречно заболяване(CKD), характеризираща се с наличие накистозни бъбреци. Докладваното разпространение на ARPKD е общоприето като ~1:20,000 в Европа [1]. ARPKD обикновено се проявява рано в живота и обикновено се диагностицира в неонаталния/перинаталния период или в ранна детска възраст [1–10]. Съобщава се обаче и за индивиди с ARPKD в зряла възраст, което подчертава значително количество вариации в представянето на заболяването [2,8–10]. Първата година е критична за тези, диагностицирани рано в живота, с наблюдавана смъртност от ~ 30–40 процента [1]. Въпреки това, за онези, които са преживели този начален период, 1-годишната и 10-годишната преживяемост са оценени съответно на 85 процента и 82 процента [1]. Не са докладвани етнически или полови пристрастия при развитието или прогресията на ARPKD [1–6,8–10].
Фенотипното представяне на ARPKD е силно променливо, като тези, диагностицирани рано в живота, проявяват по-тежък бъбречен фенотип в сравнение с тези, които обикновено се диагностицират в по-напреднала възраст. Бъбречният фенотип включва образуването на кисти, разположени в дисталните тубули и събирателните канали на нефрона [1]. Като следствие от развитието на киста, индивидите развиват уголемени, ехогенни бъбреци, които съдържат слаба кортикомедуларна диференциация, но запазват типичната форма на бъбреците [1,11]. Поради промените в бъбреците, които настъпват поради ARPKD, бъбрекът често се описва като имащ модел "сол и черен пипер" при ултразвук [12,13]. Бъбречната функция прогресивно ще се влошава поради образуването на макроскопични кисти и интерстициална фиброза и около 50 процента от пациентите в крайна сметка ще прогресират до ХБН стадий 5 до зряла възраст.
ползи от пустинята cistanche
Механизмите, лежащи в основата на образуването на бъбречни кисти при ARPKD, са слабо разбрани, но те са свързани сред другите предложени механизми с цилиарни дефекти, оттук и характеризирането на ARPKD като цилиопатия [14–18]. Много заболявания, при които се проявяват и бъбречни кисти, като нефронофтиза, синдром на Жубер и синдром на Барде-Бидл, са причинени от мутации в гени, чиито протеини или се локализират, или изискват първични реснички за сигнализиране [15,16]. ARPKD се причинява от мутации в поликистозно бъбречно и чернодробно заболяване 1 (PKHD1) или по-рядко в DAZ взаимодействащ протеин цинков пръст 1 (DZIP1L) [17–20]. Тези гени кодират съответно фиброцистин (FPC) и DZIP1L, като и двата се локализират в реснички [17–19]. Функциите на FPC не са напълно разбрани. Въпреки това, поради своята цилиарна локализация и структурна хомология, той може да действа като цилиарен рецепторен протеин, докато DZIP1L се локализира в цилиарната преходна зона, където играе роля в транспортирането на генни продукти в цилиарния аксонем [17–19]. Подобно на ARPKD, автозомно доминантното поликистозно бъбречно заболяване (ADPKD), друго поликистозно бъбречно заболяване, но с доминантно унаследяване, се причинява от мутации в PKD1 и PKD2, които кодират протеините Polycystin 1 (PC1) и Polycystin 2 (PC2), които образуват комплекс, който локализира до първични реснички [1,14–16]. PC2 е йонен транспортер и е доказано, че взаимодействията между FPC и PC2 възникват в ресничките, където двата протеина образуват комплекс и управляват активността на PC2 канала [14,21]. Въпреки това точното значение на тази връзка в проявата на PKD е неизвестно, тъй като загубата на PC2 свързващия домейн при FPC не причинява PKD при мишки [14]. FPC и PC1 изглежда не участват в подобни генетични пътища според експерименти за секвениране на РНК, проведени в миши модели [22]. Въпреки това, дигенните мишки и плъхове с мутации както в Pkhd1, така и в Pkd1 имат по-бърза и тежка проява на PKD, подчертавайки синергичен ефект между тези два гена [14,22]. Въпреки че загубата на експресия на FPC не е повлияла на експресията или локализацията на PC1/PC2 комплекса, все още е възможно PC1, PC2 и FPC да принадлежат към взаимодействащи генетични пътища, като цилиарното отделение е подчертано като обща нерегулирана цел в миши модели с мутации в Pkd1 или Pkhd1 [14,22]. Съобщава се, че загубата на DZIP1L инхибира локализирането на PC1 и PC2 към цилиарния аксонем [17]. На свой ред, това води до натрупване на PC1 и PC2 в цилиарното базално тяло/преходната зона [17]. Интересното е, че не е открито взаимодействие между двата ARPKD гена PKHD1 и DZIP1L [17]. По този начин, въпреки че ARPKD показва прилики с ADPKD, с нерегулирани цилиарни пътища, пролиферация, апоптоза и секреция на течности, наблюдавани и при двете, те имат различни хистопатологични характеристики и клетъчни характеристики [1,14–16]. Пример за тези разлики е нерегулираното неканонично Wnt/Planar Cell Polarity (PCP) сигнализиране, докладвано в ARPKD [23], но не и ADPKD, което предполага, че въпреки че полицистините, FPC и DZIP1L могат да взаимодействат и имат функции, свързани с ресничките, тези функциите не е задължително да се сближават.
Theувреждане на бъбрецитекоето може да възникне от ARPKD, не е единственият симптом на заболяването, с извънбъбречна индикация за хипертония и чернодробни дефекти, въпреки че последните не винаги могат да доведат до очевидни клинични симптоми [1,8,11,24]. Индивиди с неонатално представяне на ARPKD може да имат олигохидрамнион, който може да доведе до проява на синдром на Потър [1]. Синдромът на Потър е свързан с белодробна хипоплазия, характерни черти на лицето и дефекти на гръбначния стълб, крайниците и краката [1]. Смърт поради белодробен дистрес може да възникне и по време на неонаталния период [1,24]. Чернодробният фенотип се формира поради малформации на дукталната пластинка в началото на развитието и води до по-късна поява на вродена чернодробна фиброза [1,8,24]. Няколко потенциално летални съпътстващи заболявания са свързани с чернодробно представяне и включват порталхипертония, варикозно кървене, езофагеални вариации, холангит и хиперспленизъм [1,8,24].
ползи за здравето на cistanche: лечение на хронични бъбречни заболявания
2. PKHD1 и DZIP1L- двата ключови гена в ARPKD
PKHD1 е ген, разположен в хромозома 6p12 и се състои от общо 86 екзона [19,20,25]. Генът транслира няколко протеинови изоформи с променлив размер, чиито функционални роли не са напълно разбрани [26–28]. Най-дългата отворена четяща рамка на PKHD1 е дълга 67 екзона и кодира протеина FPC [18,19]. Експресията на PKHD1 изглежда не само тъканно-специфична, но и специфична за клетъчния тип, като най-често се наблюдава в дукталните клетки на бъбрека (събирателен канал), черния дроб (жлъчен канал) и панкреаса (панкреатични островчета) и техните прекурсори по време на развитието [18,27–29]. FPC може да играе съществена роля и в развитието на други органи, като белия дроб [26,28]. Изоформите на FPC се експресират в различни субклетъчни компартменти, включително първичните реснички, плазмената мембрана, цитоплазмата, ендоплазмения ретикулум и Голджи [18,27,29–31].
FPC е протеин с дължина 4074 аминокиселини, състоящ се от два основни компонента [19, 20] (фиг. 1). Първият основен компонент на FPC е голям извънклетъчен домен, който обхваща N-терминалния регион и съдържа множество домейни, представляващи интерес, като IPT, G8 и паралелни бета спирали [18,19,32]. Вторият основен компонент е много по-къс вътреклетъчен С-терминален домен с последователност на локализиране на ресничките, която може да задвижи вътрешни протеин-протеинови взаимодействия като това с PC2 и може да бъде освободен за неизвестна към момента цел след Notch-подобно протеолитично разцепване [ 21,30,33–35]. Точната функция на протеина в момента не е известна. Въпреки това, поради своята форма и локализация, се предполага, че играе ролята на рецепторен протеин и може да участва в контролирането на образуването на дуктални клетки, пролиферацията, апоптозата, адхезията и сигнализирането [18–21,23,30,33,35– 37].
Проявата на ARPKD, причинена от мутации в PKHD1, е силно променлива, но обикновено се свързва както с бъбречно, така и с чернодробно заболяване. Тежестта набъбрекзаболяванечесто е свързано с възрастта на смъртта/диагностиката, като перинаталната смърт е най-тежката проява на заболяването [3–6,8–10,38–42]. Понастоящем не е известна връзка между представянето на тежкабъбрекзаболяванеи тежко чернодробно заболяване [8]. Повечето индивиди, които проявяват тежко бъбречно заболяване, предполагайки перинатално оцеляване, също ще развият тежък чернодробен фенотип [8]. Въпреки това, комбинации от тежкибъбрекзаболяванес леко чернодробно заболяване, леко бъбречно заболяване с тежко чернодробно заболяване и както леко бъбречно, така и чернодробно заболяване са докладвани [8]. Какво поражда тази вариация не е напълно разбрано. Въпреки това е идентифицирана тенденция между тежестта на заболяването (перинатална смърт срещу перинатално оцеляване) и вида на мутациите, носени от индивида [3–6,8,9,38,41]. Наличието на две скъсени мутации се свързва с най-тежкия фенотип. За разлика от това, наличието на две миссенс мутации или миссенс мутация, наследени заедно с отрязване, обикновено се свързва с по-малко тежък фенотип [3–6,8,9,38,41]. Някои миссенс мутации са свързани с преобладаващо тежък фенотип, но няма конкретна връзка между местоположението на мутацията в PKHD1 и тежестта на заболяването [3–6,8,38,42]. Също така няма окончателна връзка между вида на мутацията и дали индивидът ще има доминиращ чернодробен фенотип [5].
При ARPKD повечето мутации са разпръснати в извънклетъчната област на FPC без групиране в специфични области на FPC, свързани със специфичен фенотип [3–8,40]. Определянето на връзката между мутациите на индивида и неговото представяне на заболяването се усложнява от ниската честота на повечето мутации и рецесивния характер на наследяването [3,4,6,8]. Това допълнително се възпрепятства от сложния характер на експресията на PKHD1, нашата липса на разбиране на протеиновата структура/функции на FPC и вътрешнофамилната вариабилност [3–5,7,8,26]. Някои мутации се срещат по-често в популацията, някои от които се приписват на ефектите на основателя [2–7,9,10,38,41–43]. Мутацията T36M има най-високата известна честота, представляваща приблизително 20 процента от всички случаи на ARPKD и обикновено се свързва с тежък фенотип [3,5,6,38,40,41,44,45]. Първият алгоритъм за скрининг на екзони беше предложен от Бергман и колеги [45] и те откриха, че когато скринират техните най-добри 9 екзонови фрагмента, те могат да открият 50 процента от всички мутации в рамките на своята кохорта. Тяхната ефективност на откриване може да бъде разширена до приблизително 80 процента, когато покрива техните най-добри 27 екзона [45]. Често срещано явление в много от тези екзонови профили е присъствието на първите три най-големи екзона (екзони 32, 58 и 61), както и екзон 3, където възниква мутацията T36M [9,10,39,44,45]. Подобни резултати са наблюдавани в други публикации, но с променлива честота на екзоните и процентно покритие и могат да предполагат разлика в разпределението на мутациите по популация, както се вижда в испанските, холандските, италианските и оманските кохорти [9,10,39,44].
Cistanche tubolosa ползи за здравето: подобряване на бъбречната функция
Освен това, въпреки че досега няма известна гореща точка на FPC, свързана с изхода от заболяването, няколко проучвания се опитват да идентифицират модели между позицията на мутациите върху PKHD1 и тежестта на заболяването [3,6,43,46]. Предполага се, че мутациите в областта на 700–2000 аминокиселини на FPC причиняват по-мек бъбречен фенотип в сравнение с тези с мутации в други региони на FPC [6,46]. Освен това, индивиди с мутации около FPC аминокиселини 2600–4074 могат да развият по-изявен чернодробен фенотип [43,46]. В момента обаче са необходими допълнителни изследвания, за да се потвърдят тези връзки. Действителната поява на прекъсващи веригата мутации спрямо миссенс мутации понастоящем е неизвестна, с широк диапазон на променливост, регистриран между проучванията [3,4,6–8,38,41]. Проучванията, включващи по-тежки бъбречни пациенти, имат по-значителен дял от прекъсващи веригата мутации [4,7,8]. Въпреки подобренията в генетичната диагностика на пациенти с ARPKD, не всички мутации могат да бъдат идентифицирани. Някои пациенти с ARPKD може да имат мутации в интронични региони, места на снаждане или регулаторни региони [5,10,39–42,47]. Някои индивиди може да имат големи промени в структурата на PKHD1, така че стандартните техники за секвениране да не ги откриват [9,10,39]. Темата се усложнява допълнително от ARPKD фенокопия, мутации в други модифициращи гени или погрешни диагнози.
Мутации в DZIP1L са идентифицирани само при малък брой индивиди с умерена ARPKD [17]. Въпреки че бъбречната проява, свързана с мутации в DZIP1L, е по-добре характеризирана, нашето разбиране за ефекта на DZIP1L мутациите и тяхната способност да причиняват чернодробен фенотип не е толкова ясно. Мишки, носещи мутации в Dzip1l, показват малформации на дукталната плоча, но нямат по-тежки чернодробни дефекти [17]. Предполага се, че липсата на такива дефекти е резултат от ранната смърт на мишките [17]. Освен това се съобщава, че само малка група пациенти с ARPKD имат мутации в DZIP1L и от кохортата, изследвана в [17], само един пациент е съобщил за чернодробни дефекти по време на изследването.
3. Фенокопия, модифициращи гени и сложният ландшафт на болестните механизми
По този начин от горното става ясно, че в ARPKD се появява сложен пейзаж. Фенокопията на ARPKD са идентифицирани в различни моделни системи, най-известните от които са свързани с ранно начало на ADPKD [48–50]. Въпреки това, ADPKD не е единственият докладван случай на фенокопиране на ARPKD, като се съобщава за нефронофтиза, HNF-1 и по-скоро CYS [48,49,51]. Освен това е възможно мутациите в PKHD1 да фенокопират други цилиопатии, най-вече мутации на PKHD1 са докладвани при пациенти с ADPKD, при които липсват мутации в PKD1 и PKD2, което предполага сложна връзка между различните гени, мутации, които пораждат цилиопатии [52]. ,53].
Ролята на генетичните модификатори също се появи наскоро, като работата от нашата лаборатория идентифицира ATMIN като потенциален модификатор на ARPKD [23]. Admin е протеин в отговор на увреждане на ДНК, който може също да действа като транскрипционен фактор [54]. Доказано е, че ATM регулира експресията на DYNLL1 чрез отрицателна обратна връзка, където ATMIN се свързва директно с DYNLL1 промоторната област и когато DYNLL1 достигне зададен праг, свързването на DYNLL1 директно с ATMIN инхибира способността на ATMIN да се свързва с DYNLL1 промотора [55]. –57]. Доказано е, че връзката ATMIN DYNLL1 е важна за развитието на тъканите и може да играе роля в образуването на реснички [58]. Доказано е също, че Admin е важен за развитието на бъбреците на мишка чрез модулиране на Wnt сигнализация [59]. Административната модулация повлия на Pkhd1 и повлия на клетъчната пролиферация и адхезия, което доведе до дефектно неканонично Wnt/Planar Cell Polarity (PCP) сигнализиране в ARPKD [23]. Механизмите на взаимодействието Admin-Pkhd1 могат да включват генетични или други междинни протеинови взаимодействия или процеси на транскрипционна/транслационна регулация, тъй като Admin не се свързва директно към С-края на фиброцистин [23]. Мишката AtminGpg6, която фенокопира ARPKD чрез показване на фенотип на бъбрек, черен дроб и бял дроб, може да се окаже полезен инструмент за по-добро разбиране на механизмите на заболяването и ролята на генетичните модификатори в ARPKD [23,58,59]. Трябва да се отбележи, че при животински модели генетичният произход също изглежда влияе върху тежестта на кистозната бъбречна болест [60], което прави тълкуването на резултатите по-трудно. HNF-1 е друг кандидат модифициращ ген в ARPKD, който може да причини ранен диабет при млади (MODY5) и развитие на вродена бъбречна киста и може да фенокопира ARPKD [48,49]. Освен това, трансгенни мишки с мутации в Hnf1 развиват бъбречни кисти и е доказано, че Hnf1 регулира транскрипционно Pkhd1 [61,62]. Загубата на Hnf1 или неговия С-край води до понижаване на Pkhd1 в трансгенни мишки, подчертавайки приликите в молекулярните пътища на образуване на бъбречни кисти при двете заболявания [61,62].
Освен това, няколко сигнални пътища са идентифицирани като неправилно регулирани в ARPKD и те са отлично прегледани в [14,23,63]. Нашата собствена работа разкри нововъзникваща роля за неканонично Wnt/PCP сигнализиране в ARPKD [23]. Значително повишена експресия на WNT5A, VANGL2 и SCRIBBLE се наблюдава в бъбреците на ARPKD в сравнение със здрави контроли, съответстващи на възрастта, което заедно с поразителното увеличение на E-cadherin сочи към важна роля на неканонично Wnt сигнализиране в ARPKD. В момента се предприема допълнителна работа за внимателно анализиране на тези функции и определяне на йерархията на събитията.
cistanche testosterone: лечение на бъбречно заболяване
4. Заключение
Тъй като ARPKD е рядко заболяване със сложни и разнообразни причинно-следствени механизми и честота на заболяването, която варира сред популациите, важно е да се провеждат добре проектирани и подходящо контролирани надлъжни проучвания, за да могат напълно да се анализират механизмите на заболяването и въздействието върху диагнозата, прогноза и лечение. Животинските модели на ARPKD могат значително да помогнат в тази насока, въпреки че засега няма нито един животински модел, който да рекапитулира напълно ARPKD, което означава, че тези модели са безценни за информиране на механизмите на заболяването, тяхното приложение трябва да бъде тествано в проучвания върху хора. Въпреки че се смята, че няма значителни пристрастия по пол или етническа принадлежност в ARPKD, трябва да се проведат проучвания с голям брой и разнообразие от участници, за да се отговори изчерпателно на този въпрос. Нарастващата поява на национални и международни регистри за редки болести може да помогне за преодоляване на тази празнина в събирането на данни и също така може да подпомогне проектирането на надлъжни проучвания, които дават информация за прогнозата на ARPKD и да помогнат с персонализирани медицински подходи. Данните, събрани за регистри и биобанки, въпреки това трябва да бъдат хомогенни и еднакво полезни, така че да се придържат към стандарти, които впоследствие могат да позволят споделяне на данни и потенциално сливане на тези бази данни. Трябва да се постави голям акцент върху мрежите за сътрудничество в рамките на и между страни и континенти, така че да могат да се комбинират всички данни за ARPKD и да се постигне силата в числата, която такова рядко заболяване изисква. Трансферът на знания от други подобни редки заболявания, като нефронофтиза, може да улесни по-доброто разбиране на механизмите на заболяването и да сведе до минимум погрешната диагноза. Приоритет трябва да се даде и на предикторите за прогресиране на заболяването и идентифицирането на нови биомаркери, които биха могли да информират не само за прогресията на ARPKD, но и за лечението. Има много предизвикателства, свързани с работата по рядко заболяване, но въпреки това е постигната стабилна начална основа в ARPKD и с колективни действия може да се очертаят напредък в диагностиката, прогнозата и лечението на ARPKD.
Декларация за конкурентен интерес
Тейлър Ричардс съобщава, че финансовата подкрепа е предоставена от благотворителната организация PKD UK. Параскеви Гоголиду съобщава, че финансовата подкрепа е предоставена от PKD Charity UK. Параскеви Гоголиду съобщава, че финансовата подкрепа е предоставена от Института по биомедицински науки.
Благодарности
PG и TR се финансират от благотворителната организация PKD UK (грант реф.: S От: „Генетиката на автозомно-рецесивната поликистозна бъбречна болест“ отПараскеви Гоголиду *, Тейлър Ричардс ---BBA - Молекулярна основа на болестта 1868 (2022) 166348