Факторите на растежа: потенциални биомаркери и терапевтични цели при бъбречни заболявания Ⅱ

Фактори на растежа на фибробластите

Фактори на растеж на фибробласти(FGF) са плейотропни протеини, участващи в широк спектър от биологични и патологични функции чрезрегулиране на клетъчната диференциация,пролиферация, миграция, иоцеляване. Идентифицирани са двадесет и два FGF лиганда и пет FGF рецептора (FGFR), включително FGFR1-4 и FGFRL1. FGF/FGFR играе значителна роля вразвитие на бъбрецитеи впатогенезата на бъбречните заболявания[47]. През последните години ендокринните FGF21 и FGF23 иматпривлече голямо внимание в областта на бъбречните заболявания. Съобщава се за повишени циркулиращи нива на FGF21 при дислипидемия, инсулинова резистентност, метаболитен синдром, T2D, неалкохолна мастна чернодробна болест, атеросклероза и коронарна артериална болест [48], всички те са основните рискови фактори за прогресия на ХБН. Важно е, че повишените нива на серумен FGF21 се откриват при пациенти със стадий 2 на ХБН и серумната концентрация на FGF21 нараства постепенно с прогресията наХБНот ранния до крайния етап [47, 48]. Серия от проучвания заключава, че серумните нива на FGF21 са отрицателно свързани с бъбречната функция [49]. Съобщава се, че FGF21 директно потиска натрупването на липиди в бъбреците; и предпазва от бъбречна фиброза, възпаление и оксидативен стрес [48], което предполага, че FGF21 е потенциален биомаркер или терапевтичен агент за ХБН. Аналогът на FGF21, LY2405319, е разработен и тестван чрез клинично изпитване фаза 1 за намаляване на телесното тегло и инсулина на гладно и подобряване на дислипидемията при пациенти с T2D и затлъстяване [50].

НАТИСНЕТЕ ТУК, ЗА ДА ВЗЕМЕТЕ ЦИСТАНША С ВЪРХУ КАЧЕСТВО ЗА БЪБРЕЧНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ

FGF23 се секретира от костната тъкан и се свързва с комплекс от -Klotho и FGFR1c, FGFR3c или FGFR4 и регулира системната фосфатна хомеостаза и метаболизма на витамин D. Зареждането с фосфати в храната, хиперкалциемията, паратиреоидният хормон и 1,25-дихидроксивитамин D стимулират производството на FGF23 от костната тъкан. Междувременно FGF23 индуцира екскреция на фосфат в урината и инхибира синтеза на 1,25-дихидрокси витамин D в бъбреците и намалява биосинтезата на паратироидния хормон в паращитовидната жлеза. Последните проучвания на FGF23 разшириха разбирането за патофизиологията на минералните метаболитни нарушения при ХБН. При пациенти и животни с ХБН, плазмените нива на FGF23 се повишават рано преди други промени в минералния метаболизъм, което показва, че излишъкът на FGF23 е от решаващо значение за поддържане на нормален циркулиращ фосфат при ХБН и основната причина за последващ дефицит на 1,25-дихидрокси витамин D и вторичен хиперпаратироидизъм. Намалената експресия на Klotho в бъбречната тъкан, наблюдавана в ранните стадии на ХБН, се счита за възможен първичен фактор нагоре по веригата, който води до излишък на FGF23, тъй като изключително повишен плазмен FGF23 се наблюдава при първичен дефицит на Klotho. Въпреки това, тази хипотеза все още е противоречива и нарушеното разцепване на FGF23 е алтернативен механизъм [51]. В допълнение, повишените циркулиращи нива на FGF23 могат да се използват като биомаркер за диагностика и/или прогноза на ХБН [47, 52, 53] и са свързани с повишена смъртност, мозъчно-съдови събития, предсърдно мъждене, левокамерна хипертрофия и сърдечна недостатъчност при ХБН [51]. Високите циркулиращи нива на FGF23 са вредни за еритропоезата, сърдечно-съдовата система и имунната система, което може да доведе до неблагоприятно прогресиране на ХБН. Бъбречната експресия на FGF23 също се увеличава при бъбречни заболявания, което може да стимулира възпалителния отговор и процеса на фиброза в бъбреците [54]. Разработени са различни терапевтични стратегии, насочени към FGF23, като FGF23 антитяло. Въпреки това, блокирането на FGF23 от антитяло изостря хиперфосфатемията и съдовата калцификация, което може да причини повишен риск от смъртност при пациенти с ХБН [47]. Освен това са проведени няколко клинични изпитвания за оценка на ефектите от стратегии, насочени към диетичния фосфат, като фосфатно свързващо вещество, върху намаляването на FGF23 при ХБН [51]. При AKI, FGF23 е значително повишен в циркулацията и урината на пациенти и животински модели, предизвикани от множество инсулти [3, 47]. Следователно, FGF23 може да служи като ранен прогностичен маркер за възникване на AKI и кандидат-прогностичен маркер за неблагоприятни резултати при пациенти с установено AKI [47]. Остава да се проучи дали FGF23 играе функционална роля в медиирането на AKI.

Фактор на растежа на хепатоцитите

Хепатоцитният растежен фактор (HGF) първоначално е изолиран като митоген, който можестимулират пролиферацията на хепатоцитите[3]. Последващи проучвания са установили, че HGF може да се свърже с c-met рецептор, експресиращ се в епителните клетки и действа върху различни клетки по автокринен или паракринен начин [55]. Ролята на оста HGF-c-met е тясно свързана с ембрионалното развитие, ангиогенезата, възстановяването на тъканите и рака. В бъбреците HGF се секретира главно от епителни клетки, мезангиални клетки, ендотелни клетки и макрофаги и c-met рецептори, разположени върху фибробласти и TEC [3, 12]. При пациенти, които са имали AKI и са се нуждаели от бъбречна заместителна терапия в отделенията за интензивно лечение (ICU), понижените нива на липокалин, свързан с неутрофилна желатиназа в урината (NGAL) и HGF в урината през първите 14 дни са свързани с повишена вероятност за възстановяване на бъбреците [ 56]. Предклиничните проучвания демонстрират ренопротективната роля на HGF в различни животински модели на AKI и CKD, упражнявайки противовъзпалителни и регенеративни ефекти и предотвратявайки апоптоза на тубулни клетки, преход от епител към мезенхим и фиброза [12]. В допълнение, условното нокаутиране на c-met на бъбречната тубула значително влошава бъбречното увреждане в модела на мишка AKI, което показва защитна роля на специфичното за тубулите c-met сигнализиране [3]. Следователно, HGF и c-met стават идеални мишени за лечение на бъбречни заболявания. ANG-3777, произведен от Angion Biomedica Corporation, е малка молекула с активност, подобна на HGF [57]. Във фаза 2 проучване при пациенти с бъбречна трансплантация, показващи признаци на забавена функция на присадката, има сигнал за ефикасност за подобрена бъбречна функция при пациенти, лекувани с ANG-3777, с добър профил на безопасност [58]. Поради това е проектирано проучване фаза 3 на ANG-3777 при реципиенти на бъбречна трансплантация със забавена функция на присадката [59]. Освен това е в ход и многоцентрово проучване фаза 2 за оценка на безопасността и ефикасността на ANG-3777 за предотвратяване на AKI след сърдечни хирургични процедури, включващи кардиопулмонарен байпас (фиг. 2) [60].

Васкуларни ендотелни растежни фактори

Семейството на васкуларен ендотелен растежен фактор (VEGF) включва няколко члена: VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E (вирусен VEGF), VEGF-F (VEGF от змийска отрова), плацентарен растежен фактор ( PGF) и съдов ендотелен растежен фактор, получен от ендокринни жлези (EG VEGF). VEGF-A е добре проучен член в семейството на VEGF чрез свързване на VEGF рецептор (VEGFR)-1 и VEG FR-2 и регулира ангиогенезата. В гломерула VEGF-A, секретиран от зрели подоцити, се свързва с VEGFRs върху гломерулната ендотелна клетка (GEnC) и допълнително стимулира пролиферацията, миграцията и оцеляването на GEnC. В човешкия бъбрек VEGF-A също се експресира в бъбречните тубули, а VEGFR-1 и VEGFR-2 се експресират в GEnC и перитубулни ендотелни клетки [61]. Трябва да се отбележи, че множество изоформи на VEGF-A, вариращи от 121 до 206 аминокиселини, могат да бъдат генерирани чрез алтернативно снаждане на екзони, а VEGF-A165 е най-преобладаващият. По-късно ново семейство изоформи на VEGF-A, възникващи от алтернативно 3' място на снаждане в крайния екзон 8, се нарича VEGF-Axxxb [62]. Има сериозни доказателства, които предполагат, че както експресията на VEGF-A, така и сплайсингът са критични регулатори на бъбречната функция [61, 62].

Доказано е, че както подоцит-специфичното изчерпване на VEGF-A, така и свръхекспресията на VEGF-A при мишки водят доХБН[63]. VEGF-A инхибиторите и VEGFR-2 инхибиторите обикновено се използват в антиангиогенната терапия на рак, но тези агенти често причиняват странични ефекти, водещи до увреждане на бъбреците [64]. Установено е, че намалената бъбречна експресия на VEGF-A корелира с GFR на пациенти с ХБН [65, 66]. Междувременно се откриват повишени нива на VEGF-A в кръвообращението и в урината при пациенти с полумесечен гломерулонефрит (CrGN) и DKD [67, 68]. От друга страна, пациентите в ранните стадии на DKD с относително нормална бъбречна функция експресират по-високо ниво на VEGF-A165b изоформата спрямо VEGF-A165. Въпреки това, по време на по-късните етапи на DKD, когато изчислената GFR е намаляла, повишената експресия на VEGF-A165b е намалена [69]. Подоцит-специфичната свръхекспресия на VEGF-A165b в бъбреците спасява ендотелната дисфункция при бъбречно заболяване, което предполага, че модулирането на VEGF A сплайсинга е потенциален терапевтичен път [61]. Всъщност много растежни фактори и рецептори на растежен фактор също имат варианти на снаждане и са замесени в бъбречни заболявания [62].

Други VEGF също участват в бъбречни заболявания. По-високото серумно ниво на VEGF-C е идентифицирано като потенциален нов биомаркер за обемен статус при пациенти с ХБН [70], а по-високите серумни нива на VEGF-B и VEGF-D са свързани с бъбречна дисфункция при пациенти с DKD [71, 72] . VEGF-C и VEGF-D също участват в лимфангиогенезата при бъбречна фиброза и блокадата на VEGF-C и VEGF-D сигнализирането намалява индуцираната от обструкция лимфангиогенеза [73]. Тези проучвания предлагат потенциален нов терапевтичен подход към бъбречните заболявания чрез насочване към VEGF-B, VEGF-C и VEGF-D. Например, PGF е лиганд на VEGFR-1, който често се използва като биомаркер за сърдечно-съдови събития. Плазмените PGF, GDF15 и FGF23 са значително свързани с очаквания спад на GFR за година в кохортата на репликация от Надлъжното изследване на възрастни мъже в Упсала (UL SAM) и тези растежни фактори могат да се използват за прогнозиране на честотата на ХБН [74]. Съвсем наскоро PGF е идентифициран като един от най-ефективните циркулиращи плазмени биомаркери за прогресия на бъбречно заболяване в проспективно кохортно проучване на 549 ​​индивида с потвърдени от биопсия бъбречни заболявания чрез използване на протеомичен анализ [75]. Друго проучване при 1444 възрастни, подложени на сърдечна хирургия, показва, че по-високите следоперативни нива на PGF са независимо свързани с по-ниски шансове за AKI, дълга продължителност на AKI и смъртност [76].

IGF система

Системата на инсулиноподобния растежен фактор (IGF) включва IGF-1 и IGF-2, рецептори тип I и тип II (IGF-RI и IGF-RII), IGF-свързващи протеини с висок афинитет (IGFBPs) ), нискоафинитетни IGFBP-свързани протеини (IGBP-rPs) и IGFBP протеази. IGF-1 медиира много действия на хормона на растежа. IGF системата е от съществено значение за поддържането на нормална бъбречна функция, а дисрегулацията на IGF е замесена в редица бъбречни заболявания [77, 78]. Въпреки това, функцията на IGF при бъбречни заболявания все още е спорна. Активността на IGF се повишава в ранен стадий на DKD, докато намалената активност на IGF допринася за заболеваемостта, свързана с CKD, което показва, че системата IGF трябва да бъде фино балансирана за оптимални резултати за бъбреците [78]. При CKD доказателства, получени от модели на гризачи и хора, показват, че оста на растежен хормон/IGF-1/IGFB Ps участва в патогенезата на DKD, а IGF-1 играе важна роля в ранното развитие на DKD [79, 80]. При AKI намалените серумни нива на IGF-1 корелират с повишената смъртност и хранителния статус на пациентите с AKI. Следователно серумният IGF-1 е подходящ кандидат като ранен и чувствителен биомаркер за смъртност от AKI в интензивното отделение [3]. Въпреки че е доказано, че IGF-1 има терапевтичен потенциал при модели на AKI при гризачи, това не е така при човешки AKI [3]. През последните години се обръща много внимание на ролята на IGFBP при бъбречни заболявания [81]. Сред тях IGFBP-7 е силно изразен вбъбречни тубулии се използва главно като ранен предиктивен и прогностичен маркер за AKI [81]. Съединението в урината на тъканния инхибитор на металопротеиназа-2 (TIMP- 2) и IGFBP-7 е одобрено от Американската агенция по храните и лекарствата (FDA) като първия биомаркер за оценка на риска от AKI при пациенти в интензивно отделение през 2014 г. [81].

IGFBP-rP2, наричан още фактор на растежа на съединителната тъкан (CTGF) или CCN2, е широко експресиран в бъбреците. CTGF е добре проучен, тъй като е директен медиатор на TGF- -индуцирана фиброза. Понастоящем не е идентифициран специфичен CTGF рецептор. CTGF може да упражнява своите ефекти чрез свързване на различни молекули, включително растежни фактори, матрични протеини като фибронектин и протеогликани и молекули на клетъчната повърхност като интегрини и някои рецептори [7]. В бъбреците CTGF се регулира нагоре при пациенти с DKD, хронична алографтна нефропатия, хипертонична нефросклероза и CrGN [7]. Нивото на CTGF в плазмата и урината е повишено при различни ХБН и действа като независим предиктор за краен стадий на бъбречно заболяване [82]. Въпреки FG-3019, анти-CTGF антитялото се понася добре и води до намаляване на микроалбуминурията в две изпитвания фаза 1 при DKD (фиг. 2); следните клинични изпитвания при пациенти с FSGS и DKD са преждевременно прекратени [5].

Тромбоцитни растежни фактори

Произхождащият от тромбоцити растежен фактор (PDGF) е критично включен в прогресията на бъбречните заболявания, особено тези, характеризиращи се с пролиферация на мезангиални клетки и интерстициална фиброза [4]. Понастоящем сред четири PDGF изоформи и две PDGF рецепторни (PDGFR) субединици, пет различни PDGF димера (PDGF-AA, PDGF-BB, PDGF-CC, PDGF-DD и PDGF-AB) и три PDGFR димера (PDGFR-, PDGFR- и PDGFR-) се образуват съответно. В бъбреците PDGF се произвежда от различни типове клетки, включително подоцити и TEC. PDGFs се свързват с димеризираните PDGFRs, експресирани върху мезенхимни клетки в бъбреците и насърчават пролиферацията и/или набирането на фибробласти, мезангиални клетки, перицити и гладкомускулни клетки [4, 7]. Повишена експресия на компоненти на системата PDGF се наблюдава в бъбреците от голямо разнообразие от бъбречни заболявания, като мезангиална пролиферативна гломерулопатия, IgA нефропатия, CrGN, лупусен нефрит, мембранозна нефропатия и трансплантационна гломерулопатия [4, 7, 83]. Циркулиращият PDGF-D е повишен при пациенти с IgA нефропатия, а екскрецията в урината на PDGF-A и PDGF-AB/PDGF-B също е повишена при пациенти с неусложнен диабет тип 1 [7].

Много предклинични проучвания показват, че антагонизмът на PDGF/PDGFR сигнализирането може да подобри бъбречните заболявания с различна етиология. В модела на плъх с гломерулен фрит анти-Thy1, лечението с PDGFR/Fc химерна молекула, олигонуклеотиден аптамерен антагонист срещу PDGF-B или PDGF-D-неутрализиращо антитяло може ефективно да намали мезангиалната пролиферация и да предотврати последващото развитие на бъбречна фиброза [4, 7 , 84]. Дефицитът на PDGF-D води до намаляване на бъбречната интерстициална фиброза при UUO и едностранни IRI модели [4]. Както анти-PDGF-C IgG, така и дефицитът на PDGF-C ефективно намаляват бъбречната фиброза при UUO модел [7]. В допълнение, инхибиторите на PDGFR киназата, като иматиниб и AG1295, намаляват бъбречната фиброза при модели на автоимунен нефрит, DKD, хипертония и хронична алографтна нефропатия [4]. Дефицитът на PDGFR подобрява гломерулната и интерстициалната морфология при експериментална DKD [85]. Тези проучвания предполагат, че системата PDGF може да представлява терапевтични цели за бъбречни заболявания. При тази стратегия обаче все още липсва прилагането на клинични проучвания.

Програнулин

Като автокринен растежен фактор, програнулинът (PGRN) има множество физиологични функции и е широко включен в патогенезата на много видове заболявания като автоимунни разстройства, атеросклероза и рак. PGRN също е важна противовъзпалителна молекула, като е насочена главно към провъзпалителното сигнализиране на TNF. Нашите проучвания установиха, че нивото на PGRN е значително намалено в бъбрека при миши модел на бъбречен IRI [86]. Дефицитът на PGRN при мишки значително влошава бъбречното увреждане, както се вижда от по-висок серумен креатинин, по-тежко морфологично увреждане и възпалителни реакции [86]. Важно е, че рекомбинантният човешки PGRN има терапевтичен потенциал за лечение на AKI [86]. Натрупващите се доказателства показват, че рецептори, подобни на домен на нуклеотидна олигомеризация (NOD) (NLR), са силно включени в патогенезата на бъбречните заболявания [87]. Нашите проучвания допълнително показват, че PGRN, поне отчасти, регулира отрицателно възпалителните реакции, медиирани от NOD2, член на NLR [86]. В следващите проучвания открихме, че експресията на PGRN в бъбреците е намалена при мишки с диабет и пациенти с доказана чрез биопсия DKD [88]. Дефицитът на PGRN води до изострено увреждане на подоцитите, докато прилагането на рекомбинантен човешки PGRN ефективно подобрява бъбречните увреждания при мишки с диабет [88]. Механично, PGRN поддържа митохондриалната хомеостаза чрез Sirt1-PGC-1 / FoxO1 сигнализирана митохондриална биогенеза и митофагия и индуцира аутофагия чрез CaMKK-AMPK пътя, като по този начин защитава подоцитите при диабетни състояния [88, 89]. Намаленият бъбречен PGRN също е потвърден при мишки с ХБН [90]. Интересно е, че циркулиращият PGRN се повишава при човешки и животински модели на AKI и CKD, което показва, че увеличеният циркулиращ PGRN може да бъде компенсаторен механизъм за ограничаване на бъбречната дисфункция [90].

Миелоиден растежен фактор

Миелоидният растежен фактор (MYDGF) първоначално е идентифициран като паракринен протеин, секретиран от моноцити и макрофаги, получени от костен мозък [91]. Проучванията показват, че MYDGF играе защитна роля в сърдечно-съдовата система. MYDGF медиира възстановяването на сърцето след инфаркт на миокарда [91, 92], насърчава кардиомиоцитната пролиферация и подобрява сърдечната регенерация при мишки след сърдечно увреждане [93], инхибира ендотелното увреждане и атеросклерозата при аполипопротеин Е нокаут мишки [94] и предпазва от претоварване с налягане -индуцирана сърдечна недостатъчност [95]. Последните проучвания са установили, че MYDGF също участва в патогенезата на бъбречните заболявания. Плазмените нива на MYDGF са намалени при мишки и пациенти с диабет [96]. MYDGF не само подобрява метаболизма на глюкозата/липидите при мишки с диабет, но също така облекчава увреждането на подоцитите DKD [96, 97]. Чрез генериране на костно-мозъчни химерни мишки е разгледана ролята на MYDGF, получен от костен мозък, за поддържане на глюкозния метаболизъм и бъбречната функция при диабетни състояния [97]. Наскоро нашето проучване установи, че MYDGF се експресира и в бъбречни паренхимни клетки и е значително намален в подоцити от мишки с FSGS и DKD [98]. Нивата на MYDGF в гломерулите са отрицателно корелирани със съотношението албумин креатинин в урината при мишки с гломерулни заболявания [98]. Функционално, MYDGF защитава подоцитите срещу митотична катастрофа чрез намаляване на натрупването на подоцити в S фаза [98]. По-важното е, че значително намаляване на MYDGF се открива в гломерулите от пациенти с гломерулна болест и нивото на MYDGF корелира с GFR, серумния креатинин и загубата на подоцити, което показва, че MYDGF може да бъде привлекателна терапевтична цел за гломерулна болест [98] .

Изводи

В продължение на десетилетия стойността на растежните фактори като биомаркери и терапевтични цели на бъбречните заболявания привлича много внимание. Много растежни фактори са показали своя потенциал като биомаркери за клинична диагностика на бъбречни заболявания (Таблица 1). Въпреки това са необходими последващи изследвания с големи кохорти и дълги проследявания, за да се определи по-точно стойността на приложение на определен растежен фактор в специфични етапи на определени бъбречни заболявания. От друга страна, по-нататъшната оценка на по-широки комбинации от биомаркери, съдържащи подходящи растежни фактори, ще допринесе за точната диагноза на бъбречните заболявания. В аспекта на терапевтичните цели за бъбречни заболявания (Таблица 2), подходът, насочен към растежните фактори, все още не е превърнат в ефективна и безопасна терапевтична стратегия при хора, което може да се дължи на хетерогенността на бъбречните заболявания и плурипотентността на растежните фактори. В бъдеще терапиите на бъбречните заболявания са склонни да бъдат индивидуализирани, което изисква използването на различни комбинации от агенти за различни клинични сценарии. Следователно, трябва да се направят много опити за оптимизиране на терапевтичните агенти, за да се постигнат много специфични, трайни и полезни ефекти и да се избегнат техните странични ефекти. Успоредно с това, клетъчно базираната терапия и терапията с нуклеинови киселини са привлекателни подходи за улесняване на клиничния превод на насочена към растежен фактор терапия на бъбречни заболявания, което може да осигури нова стратегия за лечение на бъбречни заболявания.

Препратки

1 Guzeloglu-Kayisli O, Kayisli UA, Taylor HS. Ролята на растежните фактори и цитокините по време на имплантацията: ендокринни и паракринни взаимодействия.Семин Репрод Мед. януари 2009 г.; 27 (1): 62–79.

2 Силва AC, Lobo JMS. Цитокини и растежни фактори.Адв Биохим Инж Биотехнол. 2020; 171:87–113. 

3 Gao L, Zhong X, Jin J, Li J, Meng XM. Потенциална целенасочена терапия и диагностика, базирана на нов поглед върху растежните фактори, рецепторите и ефекторите надолу по веригата при остро бъбречно увреждане и остро бъбречно увреждане - прогресия на хронично бъбречно заболяване.Сигнал трансдукт цел Ther. 14 февруари 2020 г.; 5 (1): 9.

4 Руис-Ортега М, Райего-Матеос С, Ламас С, Ортис А, Родригес-Диес Р.Р. Насочване към прогресирането на хронично бъбречно заболяване.Nat Rev Nephrol. 2020 май; 16 (5): 269–88.

5 Allinovi M, De Chiara L, Angelotti ML, Becherucci F, Romagnani P. Антифиброзни лечения: преглед на клиничните доказателства.Ma trix Biol. 2018 август;68–69:333–54.

6 Meng XM, Nikolic-Paterson DJ, Lan HY. TGF-: главният регулатор на фиброзата.Nat Rev Nephrol. 2016 юни; 12 (6): 325–38. 7 Kok HM, Falke LL, Goldschmeding R, Nguy en TQ. Насочване към пътищата на CTGF, EGF и PDGF за предотвратяване на прогресирането на бъбречно заболяване.Nat Rev Nephrol. 2014 декември;10(12): 700–11. 8 Nguyen TQ, Goldschmeding R. Костен морфогенетичен протеин

7 и растежен фактор на съединителната тъкан: нови цели за лечение на бъбречна фиброза?Фарм Рес. 2008 октомври; 25 (10): 2416–26. 9 Nakamura J, Yanagita M. Bmp модулатори при бъбречно заболяване.Дисков Мед. 2012 януари; 13 (68): 57–63. 10 Li RX, Yiu WH, Tang SCW. Роля на костен морфогенетичен протеин-7 при бъбречна фиброза.Фронт физиол. 2015;6:114.

Поддържаща услуга на Wecistanche-най-големият износител на cistanche в Китай:

Имейл:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/телефон:+86 15292862950

Магазин:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop