Въздействието на ваксинацията и инфекцията срещу тежък остър респираторен синдром Коронавирус 2 върху неутрализиращи антитела: анализ на напречно сечение в цялата страна

Заден план.

Неутрализиращите антитела (nAbs) играят критична роля в защитата срещу тежък COVID-19. В ерата на усилвателите на ваксините и повтарящите се огнища на SARS-CoV-2 идентифицирането на лица в риск представлява приоритет за общественото здраве.

Неутрализиращите антитела са антитела, които блокират инвазията на клетките гостоприемници чрез свързване с антигени на повърхността на патогените. При имунния отговор, когато тялото е нападнато от патогени, имунната система ще освободи антитела, за да неутрализира патогените и да им попречи да продължат да заразяват.

Различни имунни клетки и молекули в имунната система участват в неутрализирането на патогените. Т-клетките, В-клетките, антителата и други имунни молекули могат да работят заедно, за да предотвратят навлизането на патогени в клетките.

Производството на неутрализиращи антитела зависи главно от имунните клетки на тялото, В-клетките. Когато тялото е нападнато от патогени, В клетките ще произведат специфични антитела за неутрализиране на патогените. Следователно, повишаването на имунитета може да подобри производствения капацитет на неутрализиращи антитела, като по този начин по-ефективно елиминира патогените и защитава здравето на тялото.

Накратко, неутрализиращите антитела са тясно свързани с имунитета. Колкото по-силен е имунитетът, толкова по-пълно и ефективно се произвеждат неутрализиращи антитела. Затова трябва да обърнем голямо внимание на подобряването на имунитета си. Цистанче може значително да подобри имунитета. Месната пепел съдържа различни биологично активни съставки, като полизахариди, две гъби и Huangli и др. Тези съставки могат да стимулират имунната система. Различни видове клетки, повишават имунната си активност.

Кликнете върху ползите за здравето от цистанче

Методи.

Разчитайки на Програмата за обществено здраве срещу COVID на Монако, ние оценихме nAbs от юли 2021-юни 2022 г. при 8080 ваксинирани и/или заразени със SARS-CoV-2 деца и възрастни при тяхното посещение за включване. Ние стратифицирахме по статус на инфекция и изследвахме променливи, свързани с nAbs, използвайки обобщен адитивен модел.

Резултати.

Infected and vaccinated participants had high and consistent nAbs (>800 IU/mL), които остават стабилни във времето след инжектирането, независимо от броя на дозите ваксина, индекса на телесна маса, пола или възрастта. Обратно, неинфектираните участници показват по-голяма вариабилност (две дози [V2] медиана 157,6; интерквартилен диапазон [IQR] 43.3-439.1 IU/mL) спрямо три дози [V3] медиана 882,5; [829.5-914.8] IU/mL). NAbs намаляват с 20 процента на месец след V2 (коригирано съотношение 0.80; 95 процента CI [0.79-0.82]), но остават стабилни след V3 (коригирано съотношение 0.98; 95 процента CI [0.92-1.05]).

Изводи.

Хибридният имунитет осигурява стабилни, високи и постоянни nAbs във времето. Ползата от бустерите беше отбелязана за възстановяване на разлагащи се nAbs в неинфектирани участници. NAbs биха могли да идентифицират лица, изложени на риск от тежка форма на COVID-19, и да предоставят по-целенасочени кампании за усилване на ваксината.

Ключови думи.

COVID-19; Ключови думи SARS-CoV-2; хибриден имунитет; неутрализиращи антитела; ваксинация.

Повече от 18 месеца след стартирането на ваксинацията срещу тежък остър респираторен синдром коронавирус 2 (SARS-CoV-2), разграничавайки лицата, които са защитени срещу тежко заболяване, от тези, които не представляват приоритет за общественото здраве. Бустерите на ваксината постепенно се препоръчват в световен мащаб с аргумента, че имунитетът може да отслабне няколко месеца след ваксинацията, особено срещу варианти като Делта (B.1.617.2) или Омикрон (BA.1, BA.2, BA.2.12.1, BA .2.75, BA.4 и BA.5) [1–3]. Обобщаването на многократните бустери на ваксината обаче остава спорно, докато както учените, така и органите за обществено здравеопазване подчертават важността на идентифицирането на тези с най-висок риск от развитие на тежка форма на коронавирусна болест 19 (COVID-19) [4–6]

Предвид постоянната поява на нови циркулиращи варианти, защитата срещу тежък COVID-19 е основната цел на ваксинацията срещу SARS-CoV-2 [7–9]. Защитата често се измерва чрез хуморален имунитет, базиран на неутрализиращи антитела (nAbs) [10–12], които представляват признат индикатор за прогнозата на тежък COVID-19 [13]. Въпреки това, прогнозирането на нивата на nAb след ваксинация е предизвикателство, със значителни вариации в зависимост от фактори като възраст, пол и тегло [14–16]. Всички тези доказателства се основават на проучвания, проведени за ограничен период от време, с малък размер на извадката и ограничени до определени възрастови категории. Наличните доказателства за хуморалния отговор след инфекции със SARS-CoV-2 са също така ограничени [17] и това също изглежда трудно за прогнозиране; надлъжно проучване идентифицира 5 различни профила на nAb, от късно персистиране до бързо намаляване [18]. Следователно въздействието както на ваксинацията срещу SARS-CoV-2, така и на инфекцията върху хуморалния имунитет изисква големи и дългосрочни оценки в общата популация. В настоящото проучване, използвайки реална среда, ние оценихме нивата на SARS-CoV-2 nAb след ваксинация срещу SARS-CoV-2 и инфекция при деца и възрастни, 24 месеца след началото на пандемията.

МЕТОДИ

Проучване Настройка

Монако е най-гъсто населената страна в света с 38 359 жители, живеещи на територия от 2,02 km2 и средна възраст от 46,4 години [19]. Нейната демография и здравна система са подобни на тези в по-големите съседни западноевропейски страни. Работници мигранти главно от Франция и Италия пътуват ежедневно до Монако, удвоявайки местното население [20].

Програмата за обществено здравеопазване срещу COVID на Монако (MCPHP) предлага безплатни услуги за скрининг и ваксинация за SARS-CoV-2 на всички жители в уникален обществен здравен център. Скринингът се състои от тестване на назофарингеална и слюнчена полимеразна верижна реакция с обратна транскриптаза (RT-PCR). Протоколът за ваксиниране следва препоръките на Световната здравна организация (СЗО), разчита изключително на ваксината BNT162b2 и стартира на 31 декември 2020 г.

През юли 2021 г. правителството на Монако добави серологичен компонент към MCPHP, който предлага измерване на SARS-CoV-2 nAb на всички жители, независимо от възрастта, отговарящи на По-голямо или равно на 1 от следните критерии: (1) документирана SARS-CoV-2 инфекция, потвърдена от назофарингеална или слюнчена RT-PCR или резултат от антигенен бърз диагностичен тест, валидиран от Френския национален здравен орган (https://COVID-19.sante.gouv .fr/тестове) или документирана ваксинация.

Целта на MCPHP е да информира всеки участник за неговото ниво на риск срещу тежък COVID-19, чрез измерване на nAbs, които са доказан индикатор за защита [13].

Участниците също са информирани за техните нива на общите свързващи антитела (bAbs) срещу SARS-CoV-2 нуклеокапсид (anti-N), което показва минала инфекция с COVID-19 [21, 22] и общите bAbs срещу SARS-CoV-2 рецептор-свързващ домен (анти-RBD) на шиповия протеин, показващ минала COVID-19 инфекция и/или имунна реакция към SARS-CoV-2 ваксинация [23 , 24]. Всички серологични резултати се съобщават на участника в рамките на 72 часа след вземане на пробата и се препоръчва последващо посещение на всеки 6 месеца.

Дизайн на изследването и население

The MonaVacc study is nested within the MCPHP, aiming to analyze nAbs, compare levels within and between participants, and identify subgroups that may present a weakened humoral immune response. The MonaVacc baseline analysis focused on the enrollment visit and excluded the following participants (Figure 1): (1) those without a nAb measurement; (2) those with an ambiguous infection or vaccination status, including those with qualitative results missing for either anti-RBD or anti-N antibodies (Supplementary Table 1); those with an unusual vaccination course using a non–European Union–approved vaccine (ie, Sputnik V); those who received 4 vaccine doses; and those with >1 година между измерването на nAb и последната доза ваксина.

Етична декларация

An information sheet was first provided either in French or in English, explaining in plain language both the MCPHP and the MonaVacc study. Then, a written consent form was obtained for participants >18 години, подписани от законния представител или настойник за тези<18 years old [25]. It is emphasized that collected data are anonymized for any statistical analysis purposes. The protocol, informed consent form, and case record form were reviewed and approved by the Monaco ethics committee for biomedical research, (reference 2021.5365 AP/jv; dated 10 June 2021). The study is registered at clinicaltrials.gov (NCT05084950).

Индивидуални данни на участниците

На място беше администриран въпросник от здравен работник в общността, за да се документират демографските данни и да се отчитат датите на ваксинация и инфекция. Участниците предоставиха 3-mL кръвна проба за серологичен анализ. В допълнение, техните медицински досиета бяха извлечени от националната база данни за обществено здравеопазване с помощта на техните уникални идентификационни кодове, включително документирани SARS-CoV-2 записи за тестове и ваксинации.

Управление на биологични проби и лабораторни анализи

Кръвните проби се събират от здравни работници в общността в епруветки за активиране на серумен съсирек (Greiner Bio-One) и се съхраняват на място при плюс 4 градуса в хладилник. Четири пъти на ден проби от цяла кръв се транспортират в хладилна кутия до лабораторията за обществено здраве. След това цялата кръв се центрофугира и серумът се събира и се разделя на аликвоти в 3 епруветки. Една епруветка се съхранява във фризер при -80 градуса и се архивира за бъдеща употреба, ако е необходимо. Една епруветка се тества за общи bAbs, като се използва Elecsys Anti-SARS-CoV-2 S (Cobas pro; Diagnostics Roche), специално насочен към RBD на шиповия протеин SARS-CoV-2 и Anti-SARS -CoV-2 (Cobas pro; Diagnostics Roche), специално насочен към нуклеокапсида на SARS-CoV-2. Общите нива на bAb се измерват количествено и стойностите се изразяват съгласно препоръките на производителя [26].

Третата епруветка със серум се тества за SARS-CoV-2 nAbs с помощта на одобрен от Администрацията по храните и лекарствата (FDA) тест за неутрализиране на сурогатен вирус, чиято точност е докладвана другаде [27–32]. GenScript (клас) е търговски комплект, базиран на блокиращ ензимно-свързан имуносорбентен анализ; той използва пречистен RBD на шиповия протеин от SARS-CoV-2 и приемния рецептор ангиотензин-конвертиращ ензим 2, за да имитира взаимодействието вирус-гостоприемник. Целевият щам на неутрализиращия анализ е Wuhan-Hu-1. Нивото на nAbs се определя като процент на инхибиране, съгласно одобрения от FDA метод [28]. След това количественото определяне на nAbs беше преобразувано в международни единици на милилитър след калибриране на анализа спрямо международния стандарт на СЗО за анти-SARS-CoV-2 имуноглобулини [33].

Дефиниции

Инфекцията и ваксинационният статус на участниците в началото бяха определени, както е представено в допълнителна таблица 1. Накратко, инфекцията и ваксинационният статус бяха определени с помощта на националната база данни за обществено здраве на Монако, която включва записани инфекции, ваксинация и серология. При липса на записани инфекции и/или ваксинация, статусът на участника беше установен въз основа на изходни серологични резултати за анти-RBD и анти-N, докато датите на събитията (инфекция или ваксинация) и броят на дозите бяха посочени, както е посочено в базовия въпросник на MCPHP.

A previously recorded SARS-CoV-2 infection was defined as one or several positive RT-PCR or antigenic rapid diagnostic test results within 60 days, with the date of infection defined as the date of the first positive test. Multiple infections were identified as 2 positive test results >60 дни разлика. Времето от последната инфекция се определя като броя на дните от последната известна дата на заразяване. Счита се, че участниците, ваксинирани в деня на вземане на проби, имат предишния си ваксинационен статус (напр. 2 дози ваксина, ако са взети проби в деня на третата доза ваксина). И накрая, дефинирахме състоянието на експозиция на участник като комбинация от броя на документираните дози ваксина, които са получили на изходно ниво (V0, V1, V2 или V3 за 0, 1, 2 или 3 дози) и документирана минала инфекция (неинфектиран или инфектиран), което дава 8 категории (неинфектиран V0, инфектиран V0 и т.н.).

Статистически анализ

Извършихме този анализ при посещението за включване в MCPHP за всички допустими деца и възрастни участници. Ние анализирахме нивата на nAb от ваксинацията и/или инфекцията, като цяло и по възраст. Изходните характеристики на участниците бяха анализирани според статуса на ваксина и инфекция. Описателна статистика за непрекъснати променливи с нормално разпределение, използвани средни стойности и стандартни отклонения, с медиани и интерквартилни диапазони (IQR), използвани за ненормално разпределени непрекъснати променливи. Сравненията между групите са използвали t-тестове за нормално разпределени променливи, тестове на Mann-Whitney за ненормално разпределени променливи и χ 2 тестове за категорични променливи.

Когато представяме изгладени линии за връзката между нивата на nAb и времето от последната ваксинация, ние изключихме участници с над 24 месеца от последната ваксинация в сравнение с тези със същия статус на ваксинация и инфекция. Участниците с време от последната ваксинация, по-дълго от средното време плюс 2 стандартни отклонения или над 99-ия персентил, бяха изключени, съответстващи съответно на 51 неинфектирани V2, 3 неинфектирани V3, 8 инфектирани V1, 9 инфектирани V2 и 1 инфектиран V3 участници.

Анализите на данните бяха извършени със софтуер Stata (версия 17; StataCorp) и R софтуер (версия 4.1.1; R Foundation for Statistical Computing). Използвахме обобщен адитивен модел (R софтуер; mgcv пакет), за да оценим ефектите на ковариатите върху нивата на nAb върху ваксинирани участници, съответстващи на основните групи - неинфектирани V2 и V3, както и инфектирани V1, V2 и V3 - след изключване на участници с 24 месеца от последната ваксинация, както е описано по-горе.

Стойностите на nAb бяха логаритмично трансформирани, за да съставят променливи, които не са нормално разпределени. Въз основа на известни фактори, свързани с нивата на имунитет срещу SARS-CoV-2, ние включихме следните променливи в многовариантния модел: възраст, пол, ваксинационен статус (брой получени дози ваксина), време след последната доза ваксина (в дни или месеца) и категория индекс на телесна маса (ИТМ) (поднормено тегло,<18.5 [calculated as weight in kilograms divided by height in meters squared]; normal, 18.5–24.9; 25– overweight, 29.9; obese, >30 със затлъстяване; и категория „липсващи“ за настаняване на множество липсващи наблюдения) [15, 34]. Ние оценихме взаимодействията между ваксинацията и възрастта, както и ваксинацията и времето след последната доза. Ние стратифицирахме многовариантния анализ и създадохме един модел за неинфектирани участници и един за заразени участници.

За заразените участници включихме категорична променлива за времето от последната инфекция, разделихме я според квартили и включихме „неизвестна“ категория без дата на заразяване. Когато е необходимо, използвахме сплайнове с тънки пластини, за да оценим ефектите на непрекъснатите променливи (възраст, време след последната доза ваксина, седмица), без да допускаме линейна връзка с резултата. Където беше възможно, ние ограничихме анализа до по-кратък период, позволяващ оценка на линейна тенденция на намаляване на антителата с течение на времето. Благодарение на логаритмичната трансформация, оценките на модела бяха степенувани, за да се получат съотношения на стойностите на nAb (т.е. стойност на nAb, ако факторът присъства/стойност на nAb, ако факторът липсва).

В този анализ ние съзнателно анализирахме развитието на стойностите на nAb на заразените участници от последното им стандартизирано излагане на антигени чрез ваксинация. Това не отчита възможността участниците да са били заразени по време на интервала между последната им доза ваксина и изходното посещение, което може да действа като естествен бустер. Проведохме анализ на чувствителността на заразените участници според продължителността от последния им контакт с антигени. Използвахме подобни набори от ковариати и модели и проведохме стратифициран анализ според вида на последното известно излагане на антигени на SARS-CoV-2, или от инфекция, или от ваксинация (допълнителни фигури 3–9 и допълнителни таблици 5 –9).

РЕЗУЛТАТИ

Между 1 юли 2021 г. и 30 юни 2022 г. общо 8080 деца и възрастни са били записани в MCPHP, от които 543 (6,7 процента) са били изключени от анализа (Фигура 1). Основните характеристики на участниците, анализирани в проучването MonaVacc, са обобщени в допълнителна таблица 2. Накратко, средната възраст (IQR) на 7537 анализирани участници е 62 (50–74) години; 4174 участници (55,4 процента) са жени. Средното време (IQR) до първото серологично посещение при записване е 204 (120–312) дни от инфекцията със SARS-CoV-2 и 194 (152–229) дни от последната доза ваксина.

Ваксинирани Незаразени

Among the 5673 vaccinated uninfected participants, the median (IQR) nAb level was 33.8 (13.3–146) IU/mL after the first dose (V1), rising to 157.6 (43.3–439.1) IU/mL after the second dose (V2) and 882.5 (820.5–914.8) IU/mL after the third dose (V3) (Figure 2). nAb levels were lower for V2 participants who had longer durations since the last dose, while no clear trend appeared for V3 participants (Figure 3). For all categories, the number of participants with the longest follow-ups (ie, >250 дни) е нисък, което води до повече неточности. В допълнение, по-възрастните участници изглежда достигат по-ниски максимални стойности на nAb веднага след ваксинацията, което води до постоянно по-ниски нива на nAb с течение на времето (допълнителна фигура 1).

In the multivariate analysis, uninfected V3 participants had >{{0}}кратно по-високи нива на антитела от неинфектираните V2 участници (коригирано съотношение на nAb, 4,39 [95 процента доверителен интервал (CI), 3,56– 5,42]; P <.001), както е посочено в таблица 1. При участници във V2 нивата на nAb са били с 20 процента по-ниски за допълнителен месец, изминал от последната ваксинация (коригирано съотношение на nAb за допълнителен месец, 0,80 [95 процента CI, .79–.82]; P < .001), което предполага, че отслабване на имунитета при липса на стимулация. За участниците във V3 времето след последната ваксинация не е свързано със значително по-ниски нива на nAb за шест месеца (наблюдавани само от ден 1 до ден 200; коригирано съотношение на nAb за допълнителен месец, 0,98 [95 процента CI, 0,92–1,05]); P=.56).

In uninfected V2 participants, increasing age was associated with lower nAb levels, with a steeper decrease per year in participants aged >67 години в сравнение с по-младите участници (Фигура 4А). Ефектът от възрастта е по-ограничен сред участниците във V3, като нивата на nAb намаляват само за тези на възраст 60–80 години (Фигура 4B). Сред участниците във V3 открихме голяма хетерогенност в нивата на nAb сред по-възрастните участници (допълнителна фигура 2). В сравнение с групата с нормален ИТМ, с по-нисък ИТМ (<18.5) was associated with 18% lower nAb levels (adjusted nAb ratio, 0.82 [95% CI, .70–.95]) and obesity (BMI >30) с 10 процента по-ниски нива на nAb (0,90 [0,81– 1,01]), докато не е открита значителна разлика в групата с наднормено тегло (Таблица 1). И накрая, жените участници имат по-високи стойности на nAb от мъжете (коригирано съотношение на nAb, 1,49 [95% CI, 1,39–1,58]).

Ваксинирани заразени

In participants with previous SARS-CoV-2 infection, nAb levels appeared more stable and homogenous, irrespective of the number of vaccine doses (Figure 2) or the time between the last vaccine and nAb measurement (Figure 3). In detail, the median nAb (IQR) was 892.4 (799.7–931.9) IU/mL after the first dose, 904 (848.0–935.1) IU/mL after the second, and 891.5 (866.5–915.3) IU/mL after the third. A sustained nAb titer was also observed when we considered age categories separately (Supplementary Figure 1). Overall, the multivariate model showed a poor ability to explain these limited differences among infected participants (Table 1). Previously infected V1 participants had 16% lower nAb levels (adjusted nAb ratio, 0.84 [95% CI, .73–.95]) compared with V2 participants, and no significant difference was observed for V3 participants (1.13 [.92–1.39]). The time since the last infection was associated with lower levels for participants with unknown dates (possibly the longest in the absence of recorded RT-PCR or antigenic rapid diagnostic test). The time since the last vaccination did not significantly affect nAb levels among V2 or V3 participants (P = .92 and P = .73, respectively), and the effect was marginal for V1 participants, with levels increasing from the day of vaccination to month 2 (P = .048). Sex was not associated with nAb levels, and neither was BMI (Table 1). Age was associated only with a marginal nAb decrease in participants aged >75 години (Фигура 4F).

In the sensitivity analysis, we considered the time since the last exposure for infected participants, and their last known antigenic exposure type (ie, SARS-CoV-2 infection or vaccine). In either group, >75% of participants showed nAb levels >800 IU/mL (допълнителни фигури 3–9 и допълнителни таблици 5–9). Само участници във V1, последно изложени на инфекция, са имали по-ниски нива на nAb, както е потвърдено в многовариантната регресия. Участниците във V2, които последно са били изложени на инфекция, се представят с ограничено намаление във времето след последното излагане (-6 процента на месец). Като цяло, нивата на nAb са високи и стабилни във времето от последната експозиция при заразени участници, независимо от типа на последната експозиция.

ДИСКУСИЯ

Based on a real-world observational setting, we quantified nAb levels in a large proportion of the national population, including SARS-CoV-2–vaccinated and/or SARS-CoV-2–infected children and adults, 2 years after the beginning of the pandemic. A SARS-CoV-2 infection combined with ≥1 vaccine dose provided the highest and most stable nAb level, over 12 months. By contrast, vaccinated uninfected V2 participants showed a nAb decline early in the first weeks after vaccination. This finding is coherent with a >Кохорта от 3,5 милиона индивида в Швеция, което показва, че хибридният имунитет (т.е. както инфекцията, така и ваксинацията) осигурява най-висока степен на защита срещу повторно заразяване със SARS-CoV-2 и хоспитализация с COVID-19 [34]. Допълнително анализирахме нашите констатации, като взехме предвид вида на последното антигенно излагане (т.е. SARS-CoV-2 инфекция или доза ваксина). В съответствие с основния анализ, анализът на чувствителността показа, че повечето заразени участници са имали високи нива на nAb, стабилни във времето от последната експозиция, независимо от вида на експозицията. В някои подгрупи се наблюдават ограничени разлики, което налага повишено внимание поради малкия размер на извадката. Ако не са изкуствени, тези разлики биха могли да отразяват различни имунни стимулации от излагане на инфекция или различен имунен произход.

В съответствие с литературата е потвърдено, че възрастта влияе върху хуморалния отговор в нашата кохорта [16, 35]. Възрастните ваксинирани неинфектирани участници постоянно имат най-ниските нива на nAb, характеризиращи се допълнително с нарастваща хетерогенност. Това подчертава важността както на бустерните ваксини, така и на нефармацевтичните защитни мерки в тази възрастова група. Напротив, хуморалният отговор остава стабилен сред участниците с предишна SARS-CoV-2 инфекция, включително по-възрастното население. Подобно на възрастта, полът имаше значително влияние върху неинфектираните участници: жените участници имаха по-високи нива на nAb от мъжете след ваксинация, в съответствие с предишни наблюдения [36]. Дали тези разлики се дължат на комбинация от генетични, хормонални и фактори на околната среда остава неясно, но последиците за дозировката на ваксината срещу SARS-CoV-2 може да са важни за по-голямата поява на неблагоприятни ефекти сред ваксиниращите жени [37]. За разлика от това, не наблюдавахме никаква разлика между мъже и жени участници с предишна инфекция със SARS-CoV-2. По същия начин, след корекция за всички други фактори, BMI повлиява нивата на nAb само при ваксинирани неинфектирани участници, а не и при тези с предишна SARS-CoV-2 инфекция. Всички тези доказателства показват полезността на серологията като инструмент за насочване на (повторна) ваксинация и насърчаване на основани на доказателства препоръки за бустер.

Чрез предоставяне на индивидуална информация за nAbs, MCPHP може да позволи персонализирана схема за ваксиниране. С новите варианти, модифициращи отговора на nAb и избягващи традиционните цели на ваксината, обобщаването на бъдещи бустери за цял набор от така наречените високорискови групи (обикновено поради възраст или коморбидни състояния) може да бъде политически предизвикателство [38]. Обратно, индивидуализираната информация за нивата на защита може да насърчи придържането на населението към кампаниите за ваксини.

Трябва да се направят няколко коментара по отношение на нашия наблюдателен, напречен анализ на кохортата MonaVacc. Първо, нашите открития произхождат от Монако, малка, гъсто населена страна, съседна на Франция и Италия. Неговите демографски характеристики и цялостна здравна система са типични за западноевропейските страни, включително широкомащабното използване на базирани на РНК ваксини срещу COVID-19. Следователно резултатите са от значение за западните страни с високи доходи и застаряващо население. Второ, имаше небалансирано разпределение между ваксинираните групи, особено за нестандартни схеми на ваксиниране. По този начин, неинфектираните участници V1 и заразените V3 бяха малки проби, докато повечето неинфектирани участници V3 бяха по-възрастни с много наблюдения в рамките на 50 дни от V3 или над шест месеца след ваксинацията, според местните препоръки за обществено здраве. деца<10 years of age were few and none were vaccinated. In consequence, the conclusions obtained are not as strong as for the larger and more homogenous groups, such as uninfected V2 or infected V1 participants. Similarly, there were few uninfected V3 participants with high BMI, indicating that the impact of BMI was driven mainly by V2 participants.

Включихме повечето участници с рутинно регистрирани ваксинации и инфекции. При липса на записи, ограничен брой участници бяха включени въз основа на това дали техните резултати за откриване на антитела съответстват на профила (напр. положителни резултати за анти-RBD и анти-N за заразени или положителни резултати за анти-RBD и отрицателни резултати за анти-N за ваксинирани незаразени участници). Не оценихме Т-клетъчния отговор на SARS-CoV-2, въпреки че той е основен стълб на придобития имунитет. Нашият анализ не се фокусира върху потенциален праг на nAb, предпазващ от появата на инфекция. Чрез отчитане на нивата на nAb с помощта на международни единици на СЗО, публикувани през 2022 г., нашите данни могат да бъдат сравнени с данни от други настройки, за да се идентифицират такива защитни прагове [33, 39]. Трябва да се подчертае, че нивата на nAb представляват признат индикатор за защита от тежко заболяване, с демонстрирана връзка между тези нива и тежките резултати от COVID-19 [13]. Освен това, измерените нива на nAb съответстват на тези, произведени от ваксината BNT162b2, докато други проучвания са открили по-ниска, но устойчива неутрализираща активност срещу подвариантите на Omicron [40–42]. И накрая, като се имат предвид доказателства за ограничена кръстосана имунизация и хуморален отговор към подварианти на Omicron, обективизирането на имунизацията чрез измерване на нивата на nAb заедно с повтарящи се кампании за ваксиниране е оправдано [43–45].

В заключение, в това общонационално напречно проучване извършихме голяма и дългосрочна оценка на нивата на nAb след ваксинация и/или инфекция срещу SARS-CoV-2. Докато комбинацията от SARS-CoV-2 инфекция и ваксинация предлага най-високите и най-устойчиви нива на nAb, само V2 ваксинацията доведе до хетерогенен и отслабващ хуморален отговор след първите седмици след ваксинацията, особено сред по-възрастните участници. Политиките за обществено здраве трябва да продължат да полагат усилия за поддържане на високо ниво на имунизация срещу SARS-CoV-2 и трябва да обмислят полезността на измерванията на nAb за документиране на необходимостта от бустери на ваксини, като по този начин се подобри индивидуалното спазване на препоръките за обществено здраве.

Допълнителни данни

Допълнителни материали са достъпни в The Journal of Infectious Diseases онлайн. Състои се от данни, предоставени от авторите в полза на читателя, публикуваните материали не се копират и са отговорност единствено на авторите, така че въпросите или коментарите трябва да се отправят към съответния автор.

Бележки

Благодарности. Бихме искали искрено да благодарим на всички жители на Монако, които участваха в MCPHP; министрите на социалните въпроси и здравеопазването Дидие Гамердингер и Кристоф Робино; лабораторните техници от Научния център на Монако Ева Жаксон и Гийом Грошенри; Bertrand Vanzo, Alexa Troël, Vincent Trevigny и AnneCécile Turek за управлението на набора от данни в Монако; президента на Глобалната вирусна мрежа Кристиан Брешо, ръководителя на отдела по здравеопазване Александър Бордеро за постоянната му подкрепа; и всички медицински сестри и секретарки, прилагащи MCPHP в читалище Auditorium Rainier III.

Авторски принос.

TA и EV имаха идеята за проучването и допринесоха за дизайна на проучването. TA, JL, HR, AC, SX, LFW и EV допринесоха за епидемиологичното разследване и събирането на данни. TA, JL, FZ, GM и LFW допринесоха за анализа и интерпретацията на епидемиологичните данни. TA и JL написаха доклада, а FZ, HR, OD, CL, PR, GM, SX, LFW и EV допринесоха за критичната ревизия.

Финансова подкрепа.

Работата беше подкрепена от правителството на Монако (финансиране на MCPHP) и Националната изследователска фондация на Сингапур (грантове STPRG-FY19-001, COVID19RF-003, COVID19RF-060 и OFLCG19May{{7} } към FZ и LFW [Медицинско училище Duke-NUS]).

Потенциални конфликти на интереси.

Всички автори: Няма докладвани конфликти. Всички автори са подали формуляра на ICMJE за разкриване на потенциални конфликти на интереси. Конфликтите, които редакторите смятат за свързани със съдържанието на ръкописа, са разкрити.

Препратки

1. Bar-On YM, Goldberg Y, Mandel M, et al. Защита на усилвател на ваксина BNT162b2 срещу COVID-19 в Израел. N Engl J Med 2021; 385:1393-400.

2. Ferdinands JM, Rao S, Dixon BE, et al. Намаляваща 2-доза и 3-ефективност на дозата на иРНК ваксини срещу COVID-19–свързани спешни отделения и спешни случаи и хоспитализации сред възрастни по време на периоди на преобладаване на вариантите Делта и Омикрон – мрежа vISION, 10 щати, август 2021 г. – януари 2022 г. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2022 г.; 71:255.

3. Hachmann NP, Miller J, Collier AY, et al. Бягство на неутрализация от SARS-CoV-2 Omicron подварианти BA. 2.12. 1, БА. 4, и BA. 5. N Engl J Med 2022; 387:86–8.

4. Krause PR, Fleming TR, Peto R, et al. Съображения за засилване на имунните отговори на ваксината срещу COVID{1}}. Lancet 2021; 398:1377-80.

5. Pacific W, Хасан SAW. Междинна декларация относно бустерните дози за ваксинация срещу COVID-19. Актуализация, 4. 2021 г. https:// www.who.int/news/item/22-12-2021-interim-statementon-booster-doses-for-covid-19-vaccination. Посетен на 22 декември 2021 г.

6. Администрация по храните и лекарствата на САЩ. Коронавирус (COVID-19) актуализация: FDA предприема допълнителни действия относно използването на бустерна доза за COVID-19 ваксини. Силвър Спринг, д-р. 2021. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/coronavirus-covid-19-update-fda-takes-additionalactions-use-booster-dose-covid-19-ваксини.

7. Grewal R, Kitchen SA, Nguyen L, et al. Ефективност на четвърта доза иРНК ваксина срещу COVID-19 срещу варианта Omicron сред жителите на дългосрочни грижи в Онтарио, Канада: тестово отрицателно проучване на дизайна. BMJ 2022; 378:e071502.

8. Feikin DR, Abu-Raddad LJ, Andrews N, et al. Оценка на ефективността на ваксината срещу тежко заболяване COVID-19, причинено от варианта Omicron: доклад от среща на Световната здравна организация. Ваксина 2022; 40:3516-27.

9. Stokel-Walker C. Какво знаем за ваксините срещу COVID и предотвратяването на предаването? BMJ 2022; 376:о298.

10. Wall EC, Wu M, Harvey R, et al. Неутрализираща антитяло активност срещу SARS-CoV-2 ЛОС B. 1.617. 2 и Б. 1.351 чрез ваксинация BNT162b2. Lancet 2021; 397:2331-3.

11. Rauch S, Roth N, Schwendt K, Fotin-Mleczek M, Mueller SO, Petsch B. Базирана на иРНК SARS-CoV-2 ваксина кандидат CVnCoV индуцира високи нива на вирус-неутрализиращи антитела и медиира защитата при гризачи. NPJ ваксини 2021 г.; 6:57.

12. Baden LR, El Sahly HM, Essink B, et al. Ефикасност и безопасност на иРНК-1273 SARS-CoV-2 ваксината. N Engl J Med 2021; 384:403-16.

13. Cromer D, Steain M, Reynaldi A, et al. Титрите на неутрализиращи антитела като предиктори за защита срещу SARS-CoV-2 варианти и въздействието на усилване: мета-анализ. Lancet Microbe 2022; 3:e52–61.

14. Ди Реста С, Ферари Д, Вигано М и др. Оценка на въздействието върху пола сред здравните работници при ваксинацията срещу SARS-CoV-2 – анализ на серологичния отговор и страничните ефекти. Ваксини 2021 г.; 9:522.

15. Nam SY, Jeon SW, Lee HS, Lim HJ, Lee DW, Yoo SS. Демографски и клинични фактори, свързани с нивата на антитела срещу SARS–CoV–2 след 2 дози BNT162b2 mRNA ваксина. JAMA Network Open 2022; 5:e2212996.

For more information:1950477648nn@gmail.com