Кинурениновият път – нова връзка между вродения и адаптивния имунитет при автоимунни ендокринопатии, част 1

Резюме:

Кинурениновият път (KP) е силно регулиран в имунната система, където насърчава имуносупресията в отговор на инфекция или възпаление. Индоламин 2,3-диоксигеназа 1 (IDO1), основният ензим на KP, има широк спектър на действие върху регулирането на имунните клетки, контролирайки баланса между стимулиране и потискане на имунната система в местата на локално възпаление, свързано с широк спектър от автоимунни и възпалителни заболявания. Към днешна дата са идентифицирани различни автоимунни заболявания, сред които ендокринопатии, но въпреки значителния напредък в тяхната диагностика и лечение, те все още са свързани със значителни усложнения, заболеваемост и смъртност. Точните клетъчни и молекулярни механизми, водещи до появата и развитието на автоимунно заболяване, остават слабо изяснени досега. При нарушаване на толерантността клетките на вродения имунитет осигуряват решаваща микросреда, която регулира диференциацията на имунните клетки, което води до активиране на адаптивния имунитет. Настоящият преглед предостави цялостно представяне на известната роля на активирането на IDO1 и KP в регулирането на вродените и адаптивни рамена на имунната система. Обърнато е значително внимание на имунорегулаторната роля на IDO1 при най-разпространените, органоспецифични автоимунни ендокринопатии - захарен диабет тип 1 (T1DM) и автоимунен тиреоидит.

Кинурениновият път е важен биохимичен път, тясно свързан с имунитета на кучетата. Скорошни проучвания показват, че кинурениновият път може да подобри имунитета на кучетата и да подобри устойчивостта на кучета към болести чрез различни механизми.

Първо, кинурениновият път може да стимулира пролиферацията и активирането на Т клетки при кучета, като по този начин засилва клетъчния имунен отговор при кучета. Този отговор се постига чрез Т клетки, които директно атакуват и унищожават патогенни микроорганизми, така че неговата роля е много важна. В допълнение, кинурениновият път може също така да насърчи естествената имунна функция на кучетата, тоест да се противопоставят на патогенни микроорганизми чрез механизми, които не изискват участие на Т-клетки. Този естествен имунен механизъм може да реагира бързо, когато кучето е изложено на патогенни микроорганизми, като по този начин предотвратява появата на заболяване.

В допълнение, кинурениновият път може също да насърчи заздравяването на рани и възстановяването на тъканите при кучета, като по този начин възстановява нормалната функция на увредените тъкани. Този ефект е тясно свързан и с имунитета на кучетата, тъй като само когато организмът им е в добро състояние, те могат ефективно да се борят срещу патогенните микроорганизми.

В заключение, кинурениновият път може да подобри имунитета на кучетата чрез различни механизми, като по този начин подобрява устойчивостта на кучетата към болести. Следователно трябва активно да насърчаваме нормалното функциониране на кинурениновия път, за да поддържаме нормалното състояние на имунната система на кучето. В същото време трябва да обърнем внимание и на здравето, храненето и безопасността на кучетата, за да подобрим по-добре имунитета им и да предотвратим появата на различни заболявания. Това показва, че трябва да подобрим имунитета си. Цистанче може значително да подобри имунитета ни. Тъй като полизахаридите в месото могат да регулират имунния отговор на човешката имунна система, да подобрят стресовата способност на имунните клетки и да засилят бактерицидния ефект на имунните клетки.

Кликнете върху добавката Cistanche deserticola

Ключови думи:

индоламин 2,3-диоксигеназа 1 (IDO1); кинуренинов път (KP); вроден имунитет; адаптивен имунитет; автоимунно заболяване; автоимунни ендокринопатии; захарен диабет тип 1 (T1DM); автоимунен тиреоидит.

1. Въведение

Епидемиологичните проучвания показват, че 3-5 процента от общото население страда от автоимунни заболявания, като всяка година се увеличава. Патофизиологията на автоимунните заболявания обикновено е резултат от загуба на самопоносимост, водеща до производството на автоантитела и самореактивни лимфоцити, които причиняват разрушаване на тъканите. Досега са описани около 80 различни автоимунни заболявания – няколко от тях се характеризират с органоспецифична имунна дисфункция (като болестта на Хашимото (HD), захарен диабет тип 1 (T1DM)), докато другите са системна имунна дисфункция, включваща множество органи, като системен лупус еритематозус, множествена склероза и други [1,2].

Почти половината от диагностицираните автоимунни заболявания са автоимунни ендокринопатии, от които най-чести са заболяванията на щитовидната жлеза, ЗД1, целиакия и витилиго. Последица от автоимунния процес обикновено е ендокринна недостатъчност; обаче, единственото известно изключение е болестта на Грейвс (GD), при която щитовидната жлеза не е унищожена, но става свръхактивна поради наличието на специфични антитела. Автоимунните ендокринопатии могат да съществуват едновременно при едни и същи индивиди. Освен това често се наблюдава фамилна поява. Патофизиологията е резултат от сложно взаимодействие между генетична предразположеност и екологични/ендогенни фактори. Измерването на орган-специфичните автоантитела и подходящата оценка на хормоните играят решаваща роля в диагностичния процес и стратегията за лечение [3].

HD е автоимунен тиреоидит, характеризиращ се с атрофия на тиреоидните фоликуларни клетки, лимфоцитна инфилтрация в рамките на възпаления орган и прогресивна фиброза [4]. Началният стадий на HD може да бъде асимптоматичен, докато някои пациенти биха имали само антитела срещу тиреоглобулин (анти-Tg). Появата на анти-тиреоидни пероксидазни антитела (анти-TPO) се счита за предсказващ фактор, който показва прехода на субклиничен хипотиреоидизъм в явен хипотиреоидизъм, наблюдаван при приблизително 20-30% от пациентите с автоимунен тиреоидит [5].

GD е ​​най-честата причина за хипертиреоидизъм в области с достатъчно йод. Производството на автоантитела срещу TSH-рецептора (TRAb) представлява доказателство за прогресия на заболяването; но факторите, определящи индукцията на заболяването, остават неизвестни досега [6]. GD засяга функционирането на повечето системи в човешкото тяло и обикновено води до развитие на клинични симптоми на хипертиреоидизъм, васкуларна гуша, орбитопатия на Грейвс (25 процента от случаите), тиреоидна дерматопатия (около 4 процента от случаите); следователно признаците и симптомите, свързани с GD, могат да варират силно и значително да повлияят на общото благосъстояние [7,8].

T1DM се характеризира с анормални имунни отговори към специфични -клетъчни автоантигени, водещи до инсулинов дефицит и хипергликемия, която се развива чрез взаимодействието на генетична чувствителност и фактори на околната среда. Въпреки че етиологията на T1DM не е напълно разбрана, смята се, че патогенезата на заболяването включва автоимунологично разрушаване на -клетки [9]. Пиковата честота на диагнозата T1DM се наблюдава в детството и юношеството [10], въпреки това симптомите могат да се развият през целия живот.

Около 90 процента от случаите на новодиагностициран T1DM имат откриваеми антитела срещу специфични клетъчни протеини, като инсулин, инсулиномен антиген 2, глутамат декарбоксилаза, тетраспанин-7 или цинков транспортер 8 [11]. Въпреки това, повечето хора с едно автоантитело не прогресират до T1DM. Наличието на две или повече серумни автоантитела при деца е свързано с 84% риск от клиничен T1DM до 18-годишна възраст [12]. Въз основа на тези наблюдения, патогенезата на T1DM е разделена на три етапа: етап 1 (предсимптоматичен) се определя като наличие на две или повече автоантитела с нормогликемия, етап 2 (предсимптоматичен) като наличие на -клетъчен автоимунитет с анормална гликемия и стадий 3 като начало на симптоматично заболяване [13]. Посочените патогенни стадии на T1DM позволяват предсказуемостта на прогресията на заболяването при рискови индивиди и осигуряват рамка за изследване и разработване на превантивни терапии.
Някои автоимунни заболявания, възникващи паралелно, могат да се образуват в специфични синдроми, наречени автоимунен полиендокринен синдром (APS), който може да се определи като функционално разстройство на две или повече жлези. APS тип 1 се характеризира с болестта на Адисън, съпътстваща мукокутанна кандидоза и автоимунен хипопаратироидизъм; обаче може да се прояви и със ЗД1, GD, хипогонадизъм, витилиго или пернициозна анемия. APS тип 2 може да се прояви с болест на Адисън, автоимунен тиреоидит, T1DM, хипогонадизъм, витилиго, миастения гравис и алопеция. APS тип 3A се свързва с T1DM и автоимунен тиреоидит, въпреки това също с дефицит на растежен хормон и други аномалии, докато при APS тип 3C T1DM се свързва с псориазис и целиакия [14–16].

Автоимунната болест на Адисон (AAD) е известна като доминиращ компонент на APS1 и APS2. Освен това AAD е основната причина за първична надбъбречна недостатъчност, която се диагностицира с нисък базален серумен кортизол, високи плазмени концентрации на адренокортикотропен хормон (ACTH) и нарушена секреция на кортизол след ACTH стимулационен тест. Друго съществено условие за диагнозата е наличието на автоантитела към 21- хидроксилаза (21-OHAbs); въпреки това, автоантитела на кората на надбъбречната жлеза могат също да бъдат открити при 40-80 процента от пациентите с ADD. Поради деструктивния автоимунен процес, водещ до пълен дефицит на секреция на кортизол, пациентите с AAD се нуждаят от доживотна заместителна терапия с хидрокортизон [17].

Всички автоимунни заболявания споделят обща патогенеза, която съдържа имуномедиирана атака, която води до разрушаване на органите на тялото. Трябва да се спомене, че в този процес участва вродената и адаптивна имунна система, което може да бъде потвърдено в имунологични, генетични и хистопатологични изследвания [18–24]. Кинурениновият път (KP) на метаболизма на триптофана е ендогенна система с имуносупресивни характеристики, която участва в контрола на възпалението и предизвиква дългосрочна имунна толерантност в различните органи в тялото [25–27]. В този преглед ние се фокусираме върху приноса на индоламин 2, 3-диоксигеназа-1 (IDO1) и катаболитите на триптофан — кинуренини — за регулиране на взаимодействията между компонентите на вродената и адаптивната имунна система. Специално внимание беше обърнато на ролята на метаболитите IDO1 и KP в началото и прогресията на автоимунни ендокринопатии.

2. Кинурениновият път

През последните две десетилетия се появи теория, че метаболизмът на TRP чрез KP участва в контрола на имунните отговори, за да се поддържа автоимунитетът под контрол [28–30]. TRP е основна аминокиселина, критична за протеиновия синтез и генерирането на няколко биоактивни съединения с важни физиологични функции, включително серотонин, триптамин, индоли, кинуренини и никотинамид аденин динуклеотид (NAD плюс) [31]. Хората нямат биохимични пътища за синтезиране на TRP, които трябва да бъдат събрани от диетата. След абсорбция на TRP чрез ентероцити в червата, той се транспортира от чернодробната портална система в черния дроб, където се използва за протеинов синтез (по-малко от 1 процент от погълнатия TRP), докато около 95 процента от доставяния с храната TRP се метаболизира чрез КП в черния дроб. Останалият TRP се секретира в кръвния поток и е достъпен за използване от клетките на периферните тъкани, като съдовите ендотелни клетки, фибробластите и клетките на вродения имунитет [32]. Освен това, TRP може също да се транспортира през кръвно-мозъчната бариера, за да регулира синтеза на серотонин в мозъка [33].

Кинурениновият път е основният път на метаболизма на TRP [34]. Основните ензими и субстрати на KP са показани схематично на Фигура 1. Като начало, TRP трябва да се преобразува в N-формил кинуренин, който се медиира от индоламин 2,3-диоксигеназа (IDO) и триптофан 2, 3-диоксигеназа (TDO), и след това в кинуренин (KYN) от N-формилкинуренин формамидаза (FAM) [35]. Първата стъпка в разграждането на TRP при нормални условия се медиира от TDO, което е основният фактор за екстрахепаталната наличност на TRP и се индуцира от самия TRP, естрогени и глюкокортикоиди. Въпреки това, при висока концентрация на кортизол и възпалително състояние, експресията на TDO в черния дроб се потиска, докато експресията на IDO1 се индуцира в клетките на имунната система, като част от отрицателна обратна връзка, целяща да контролира възпалителните реакции [36].

Екстрахепаталната КП остава под контрола на два различни IDO ензима: IDO1 и IDO2, чиито активности могат да се различават една от друга. Активността на IDO1 е без значение при базални условия, но е силно предизвикана от няколко възпалителни стимула, като интерферон- (IFN-), липополизахарид (LPS), фактор на туморна некроза (TNF-), провъзпалителни интерлевкини (ILs), инфекция и трансформиране растежен фактор (TGF) [37,38]. IDO1 е най-активен в клетките на имунната система, мукозните тъкани и някои тумори; въпреки това, той може да бъде инхибиран от повишени нива на TRP. Противовъзпалителните цитокини, IL-4 и IL-13, причиняват понижаване на експресията на IDO1 mRNA и намаляване на катаболизма на TRP [39], въпреки че има противоречиви данни относно ролята на IL{{15 }} също са докладвани [40]. Ензимната активност на IDO2 е приблизително 500–1000-пъти по-ниска от тази на IDO1 при бозайници, а IDO2 се експресира главно в черния дроб, епидидима и бъбреците [41]. Настоящите проучвания показват многообразна и основна роля на IDO1 в имунорегулацията по време на инфекция, бременност, автоимунни заболявания и неоплазия от различен произход [26,28,42,43].

TDO се счита за ензим с "по-висока каталитична активност" в сравнение с IDO1 [32]; Въпреки това, IDO1 има по-широка субстратна специфичност от TDO. Основните източници на TDO в човешкото тяло са черният дроб и централната нервна система [44], въпреки това той е идентифициран и в лигавиците, епидидима и мозъка [45].

KYN и неговите метаболити са биологично активни. Следователно тяхното производство трябва да бъде строго контролирано. KYN е централното междинно звено на KP, където метаболитният път е разделен на два различни клона. KYN може да се преобразува от кинуренин 3-монооксигеназа (KMO) в 3-хидроксикинуренин (3-HKYN), който е известен като един от токсичните метаболити. Човешкият KMO е протеин, който изисква никотинамид аденин динуклеотид фосфат (NADPH) за своето каталитично действие [46]. В резултат на това кинурениназата може да преобразува 3-HKYN в 3-хидроксиантранилова киселина (3-HAA). Независимо от това, кинурениназата може също така да преобразува кинуренин директно в антранилова киселина (AA) [47]. Като цяло, последната стъпка от KP е превръщането на 3-HAA в хинолинова киселина (QUIN) от 3- хидрокси антранилат 3,4-диоксигеназа (3-HAAO) чрез нестабилният продукт от тази реакция — 2-амино-3-карбоксимуконат-6-семиалдехид (ACMS) — който допълнително претърпява неензимна циклизация до QUIN. Пиколиновата киселина (PA) също се образува чрез неензимна циклизация на семиалдехид на аминомуконовата киселина (AMS). Образуването на PA обаче зависи от степента на насищане на субстрата на ензима 2-аминомуконова киселина семиалдехид дехидрогеназа (ACMSD) [35]. Накрая QUIN се преработва в крайния продукт NAD плюс от фосфорибозилтрансфераза на хинолинова киселина (QPRT) [48].

Независимо от това, друг клон на KP също е известен - той е незначителен при нормални условия, докато се увеличава при изобилие от TRP или KYN и съдържа трансформация на KYN в кинуренова киселина (KYNA), която също е призната за ендогенен антагонист на N-methylD -аспартат (NMDA) рецептори. Гореспоменатият етап се катализира от кинуренин аминотрансфераза 1 (KAT-1) [48,49].

3. Ролята на IDO1 и KP метаболитите в регулирането на имунната система

3.1. Вроден и адаптивен имунитет

Имунната система непрекъснато поддържа сложния баланс между нахлуващите патогени и толерантността към невредните антигени и собствените антигени. Като цяло имунната система се състои от вроден и адаптивен имунитет, всеки от които отговаря за различен капацитет и съставлява различни клетъчни и неклетъчни компоненти [50]. Вроденият имунитет е първата линия на защита и осигурява първоначалната остра възпалителна реакция към тъканно увреждане, чужди антигени или патогени [51]. Вроденият имунитет е до известна степен неспецифичен и се разделя на клетъчни и неклетъчни системи. Клетъчните компоненти на вродената система включват моноцити/макрофаги, дендритни клетки (DC), естествени клетки убийци (NK), еозинофили и неутрофили. Неклетъчната система е изключително разнообразна - тя набира имунни клетки към мястото на нараняване/инфекция чрез различни цитокини, насърчава фагоцитозата и активира каскадата на комплемента и адаптивната имунна система [51,52].

Активирането на адаптивната имунна система води до антиген-специфичен отговор на гостоприемника, който се медиира от Т и В клетки. В-клетките секретират антиген-специфични антитела за неутрализиране на патогени, медииране на алергични реакции и автоимунитет и генериране на клетки на имунната памет. Т-клетките участват в производството на цитокини, директен цитотоксичен ефект срещу инфектирана тъкан и активиране на други имунни клетки [50]. Клетъчният кръстосан разговор е отличителен белег на адаптивния имунитет. Пролиферацията и диференциацията на наивни В клетки в отговор на повечето антигени трябва да бъде предшествана от стимулация чрез Т клетки, които са специфични за същите антигени. По същия начин, Т клетките, за да пролиферират в отговор на антигени, се нуждаят от допълнителни сигнали, осигурени от В клетки [50]. По този начин вроденият и адаптивният имунитет работят заедно, за да установят и поддържат тъканната хомеостаза. Всеки вид дисрегулация може да наруши редовния имунен отговор и да доведе до персистиране на хронично възпаление или дори да предизвика автоимунни реакции при по-податливи индивиди.

3.2. Кинуренините в имунорегулацията — „Теория за изчерпване на TRP“ срещу „Теория за използване на TRP“

Напоследък ролята на KP в регулирането както на вродените, така и на адаптивните имунни отговори не предизвиква съмнения, въпреки че все още не е напълно обяснена. В миналото съществуваха две противоположни теории, отнасящи се до значението на метаболизма на TRP чрез KP в имунорегулацията. Първата, "теория на изчерпването" приема, че изчерпването на TRP е основната функция на имуно-свързаната индукция на IDO1, която е призната като защитен механизъм на гостоприемника на вродените имунни отговори. Pfefferkorn показа, че растежът на Toxoplasma gondii може да бъде инхибиран от IFN- -медиирана IDO1 индукция, която е свързана с намаляване на концентрациите на TRP [53]. В други in vitro проучвания, попълването на концентрациите на TRP в хранителната среда възстановява растежа на ракови клетки, бактерии и паразити, подкрепяйки теорията за изчерпване на TRP [54].

Тази теория се трансформира, когато Munn et al. [55] откриват, че активността на IDO1 е необходима за предотвратяване на Т-клетъчно медиирано отхвърляне на алогенни фетуси при бременни мишки. Те също така откриха, че Т клетъчната пролиферация може да бъде инхибирана in vitro чрез стимулиране на съвместно култивирани моноцити с IFN-, което индуцира IDO1-медиирано изчерпване на TRP от културалната среда. По-късното изследване на Lee et al. [56] демонстрират, че Т клетките, активирани в отсъствието на TRP, навлизат в клетъчния цикъл; въпреки това прогресирането на клетъчния цикъл е спряно във фазата G1 и Т клетките стават податливи на смърт чрез апоптоза, отчасти чрез Fas-медиирано сигнализиране. Освен това, намалената наличност на TRP е свързана с активирането на общия контролен път на недепресивните 2 кинази (GCN2K), инхибирането на мишената на бозайниците на рапамицин (mTOR) и сигнализирането на протеин киназа С, което води до автофагия на Т клетки и енергия [ 57]. Според настоящата концепция, изчерпването на TRP действа за ограничаване на пролиферацията на специфични клетки гостоприемници, които стават по-податливи на апоптотични стимули [56].

Хипотезата за изчерпване на TRP обяснява само активирането на IDO1, докато по време на имунен отговор както KYN, така и други метаболити на KYN надолу по веригата: 3-HKYN, 3-HAA, PA KYNA и QUIN се генерират в много тъкани [43 ]. Доказано е, че тези метаболити са мощни при инхибирането на Т-клетъчната пролиферация чрез индуциране на Т-клетъчна апоптоза.

Проучването, използващо модел на сърдечна трансплантация при плъхове, потвърждава тези резултати in vivo [58], формирайки основата за така наречената "теория за използване на TRP" [59]. Посочената теория приема, че имуномодулаторните свойства на IDO1 се дължат на натрупването на KYN метаболити във връзка с изчерпването на TRP [32].

3.3. Имунорегулаторна активност на IDO1

IDO1 е широко експресиран в различни клетки, които принадлежат към имунната система, като макрофаги, моноцити, DCs, еозинофили, неутрофили, някои Т клетъчни подгрупи и регулаторни В клетки [60–65]. Индукцията на IDO1 експресия и активност в професионални антиген-представящи клетки (APCs), като DCs и макрофаги, получени от моноцити, както и в други компоненти на вродената имунна система - NK клетки, еозинофили и неутрофили имат многопосочно влияние върху функцията на тези клетки в имунната система (Фигура 2).

3.3.1. IDO1 и DC

Дендритните клетки са професионални APC и ключови регулатори на имунната система. DCs изпълняват много функции в имунната система, включително усвояване, обработка и представяне на антигени към наивни Т клетки, активиране на ефекторни Т клетки и NK клетки и секреция на цитокини и други имуномодулиращи молекули за оформяне на Т и В клетъчни отговори . Описани са две основни подгрупи DCs на човешка периферна кръв: конвенционални DCs (cDCs) и плазмоцитоидни DCs (pDCs) [66]. pDCs представляват уникална клетъчна популация, съчетаваща вродени и адаптивни имунни отговори в защита срещу патогени, автоимунитет и рак [67]. pDC секретират големи количества интерферони тип I и III и могат да секретират IL-6, IL-12, IL-23, TNF- и интерферон-индуцируем протеин 10 (IP-10 ). Те също експресират основен комплекс за хистосъвместимост клас II (MHC-II), MHC-I и костимулиращи молекули (CD40, CD80, CD86) за представяне на антиген [67,68]. Производството на гореспоменатите молекули позволява на pDCs да оформят типа на имунния отговор.

Например, IL-12 може да индуцира Th1 отговор и CD8 плюс Т-клетъчно и NK-клетъчно активиране, които са важни за борбата с вирусни и вътреклетъчни патогенни инфекции, докато IL-6 и IL{{6} } може да насочи имунната активност към Th17 отговор, който играе важна роля в набирането на неутрофили и макрофаги, имунни отговори срещу гъбични инфекции и при автоимунни заболявания [69]. pDC могат също да упражняват директни ефекторни функции. Те могат да експресират свързания с TNF апоптоза-индуциращ лиганд (TRAIL), който причинява чувствителна към TRAIL клетъчна смърт [70]. Освен това, pDC могат да убиват целевите клетки чрез освобождаване на серин протеаза гранзим В [71]. Наскоро беше предложена ролята на pDCs при автоимунно заболяване. pDC могат да действат директно върху диференциацията/поддържането на автореактивни В клетки и да насърчават автореактивността индиректно чрез Т клетки или други видове клетки [72]. От друга страна, нарушената pDC активност е замесена в имунодефицитни състояния или неефективни имунни отговори [73].

Въпреки че DCs играят съществена роля в инициирането на възпалителни реакции, те също са в състояние да индуцират имунотолерантност, inter alia чрез регулиране нагоре на вътреклетъчния ензим IDO1. Тези клетки експресират както конститутивни, така и IFN- -индуцируеми форми на ензима [74,75]. По-специално, доказано е, че pDC има способността да произвежда голямо количество IDO1 [60]. Въпреки това, pDCs са описани като доста лоши в тяхната антиген-представяща функция в сравнение с cDCs [76]. IFN- самостоятелно може да индуцира повишена регулация на IDO1 съобщение в DCs; обаче допълнителен стимул, като CD40L или LPS, води до значително по-висока експресия на IDO1 [75]. Активирането на арил въглеводороден рецептор (AhR) в DC е следващият важен фактор за експресията на IDO1 в тези клетки. Установено е, че KYN и други метаболити на KP — 3-HKYN и KYNA са ендогенни лиганди за AhR и този механизъм може да определи толерогенен фенотип на DCs, който насърчава експанзията на Tregs [77,78].

Изглежда, че експресията на IDO1 в pDCs може по-скоро да модулира имунния отговор на ефекторните клетки, тъй като изчерпването на IDO1-експресиращите pDCs води до повишена пролиферация на Т клетки и засилване на възпалението [79]. Гореспоменатото откритие беше потвърдено в множество проучвания, в които IDO1-експресиращите DC функционират като част от процес на „обратна връзка“ за ограничаване на хроничното или свръхактивиране на имунната система. DC, произвеждащи IDO1, могат да потиснат ефекторната Т клетъчна пролиферация и могат да индуцират Т клетъчна апоптоза [75,80]. IDO1-експресиращите pDC медиират регулирането надолу на рецепторната зета-верига в Т-клетките и насърчават разширяването на регулаторните Т клетки (Tregs) на виловидната кутия P3 плюс (Foxp3 плюс) [81]. Експресията на IDO1 в DC може също да изкриви CD4 плюс Т-хелперните клетки от провъзпалителен фенотип Th1 или Th17 към толерогенни Tregs [82]. По този начин експресията на IDO1 от DCs е свързана с периферна толерантност и индуциране на имуносупресия.

Доказано е, че няколко молекули, които предизвикват имунна супресия/толерантност, медиират своята активност чрез IDO1. Свързването на B7 молекули върху DCs с цитотоксичния Т-лимфоцитен антиген 4 (CTLA-4), ко-инхибиторна молекула, експресирана върху Tregs, може да индуцира IDO1 експресия в DCs [83,84]. Взаимодействията между рецепторите за програмирана смърт 1 (PD-1) върху Т клетки с техните лиганди върху DC могат също да насърчат регулирането нагоре на IDO1 [85]. В допълнение, имуносупресивният TGF- може да предизвика и поддържа IDO1 експресия в pDC [86]. По подобен начин другите молекули, като LPS или INF-, които могат да индуцират експресия на AhR в DCs, също могат да поддържат IDO1 на високи нива, използвайки този положителен механизъм [77,87].

IDO1 притежава способността да контролира съзряването, миграцията и имунорегулаторните свойства на DC. DC съществуват в периферията като незрели клетки, отговорни за улавянето на антигени за праймиране на наивни Т клетки. След узряване DCs мигрират към дрениращите лимфоидни органи, където могат да инициират имунитет. Показано е, че експресията и активността на IDO1 са повишени по време на съзряването на DC, което е свързано с фенотипни и функционални промени, които са от съществено значение за генерирането на МНС/пептидни комплекси и праймиране на Т клетки [88].

Обратно, дефицитът на IDO1 доведе до намалено фенотипно и функционално съзряване на DC in vitro и in vivo [89]. Въпреки това, Bracho-Sanchez et al. [90] показват, че DCs, третирани с екзогенен човешки рекомбинантен IDO, поддържат незрял фенотип, без да засягат тяхната жизнеспособност, и осигуряват потискане на антиген-специфичната Т клетъчна пролиферация in vitro. Освен това, производството на IL-12p70 в DC е значително намалено, докато IL-10 се поддържа, което предполага, че наивната диференциация на Th клетки може да бъде насочена към имуносупресивни Th2 или Tregs. Тези резултати показват, че кондиционирането на DCs е медиирано от ензимното действие на IDO1 и че DC-медиираното потискане на Т клетки зависи както от делецията на TRP, така и от присъствието на кинуренини, които заедно са по-ефективни при отмяната на стимулацията на Т клетките.

3.3.2. IDO1 и моноцити/макрофаги

Моноцитите и макрофагите имат широки възпалителни, имуномодулиращи и тъканно-възстановяващи свойства. Те принадлежат към предната линия на защитните клетки и могат да активират имунната система, за да предизвикат имунен отговор. Преди поляризацията макрофагите съществуват като необвързани (M0), които ще могат да изразят специализираните функции след стимулация от подходящи цитокини и микробни продукти. Стимулирането води до поляризирането на M0 клетки в 2 групи: M1- и M2-тип макрофаги, които се разпознават съответно като класически и алтернативно активирани макрофаги. M1 макрофагите могат да бъдат индуцирани от гранулоцитно-макрофагалния колониостимулиращ фактор (GM-CSF), IFN- и LPS, докато M{12}}тип макрофагите могат да бъдат поляризирани след излагане на имунни комплекси, IL-4 , IL-13, IL-10 и глюкокортикоиди [91].

Обикновено М1 макрофагите се считат за провъзпалителни и секретират IL-12 и TNF-, докато М2 макрофагите притежават имуномодулиращи функции, функции за възстановяване на рани и тъканно ремоделиране и произвеждат IL-4 и IL-10 [ 92]. Макрофагите имат висока степен на функционална пластичност: те могат лесно да преминават от тип M1 към M2 и обратно, в зависимост от цитокините, присъстващи в тяхната среда [93]. Въпреки това при някои автоимунни заболявания се наблюдават едновременно М1 и М2 макрофаги, както и продуцирани от тях цитокини [92]. Освен това, междинни форми на макрофаги, ко-експресиращи както M1-, така и M2-специфични маркери, са открити при определени заболявания [94]. Тези открития показват, че поляризацията на макрофагите е динамичен и обратим процес, който зависи не само от местната среда, но и от стадия на заболяването.

Макрофагите и моноцитите могат да експресират IDO1, но само след IFN-стимулация [74]. Индукцията на IDO1 може да превключи фенотипа на макрофага от провъзпалителен M1 към толерогенен M2. Wang и др. [61] показват, че експресията на IDO1 в M1-тип макрофаги, диференцирани от THP-1 клетки, третирани с IFN-, е значително по-висока, отколкото в M2-тип, който се поляризира от THP -1 клетки, култивирани с M-CSF. Те също така показаха, че свръхекспресията на IDO1 насърчава диференциацията на THP-1 клетки, широко използвани като модел за диференциация на моноцити/макрофаги, до M2-тип макрофаги. Напротив, мълчанието на IDO1 индуцира образуването на макрофаги тип M1- [61].

IDO1 може да инхибира набирането на макрофаги и процеса на фагоцитоза в миши модели на Aspergillus fumigatus кератит. Въпреки това, IDO1 може също така да насърчи поляризацията на макрофагите във фенотипа M1 чрез активиране на митоген-активирана протеин киназа/екстрацелуларен сигнал-регулиран (MAPK/ERK) сигнален път, което показва, че е от съществено значение за поддържане на баланса между анти- и провъзпалителни ефекти в този модел [95]. Разнообразната роля на макрофагите във възпалителните реакции може отчасти да се дължи на наличието на AhR. Съобщава се, че AhR-дефицитните макрофаги показват по-високо ниво на провъзпалителни цитокини при LPS стимулация и че AhR-дефицитните мишки са по-податливи на LPS-индуциран летален шок, отколкото мишките от див тип [96]. Наскоро Suchard et al. [97] обобщиха съществуващата литература и показаха, че повишената активност на IDO1 се разглежда като характеристика на активирането на макрофагите M2.

Възпалителното състояние се характеризира с високи нива на клетъчен стрес и използване на енергия, което често е придружено от повишени нива на увреждане на ДНК. Беше отбелязано, че окисляването на TRP чрез KP може да реконструира нивата на NAD плюс, за да отговори на енергийните изисквания и да поддържа механизмите за възстановяване на ДНК в макрофагите, повишавайки тяхната жизнеспособност [98].

3.3.3. IDO1 и NK клетки

NK клетките са цитотоксични лимфоцити, които играят важна роля в имунните отговори към екзогенни патогени, както и в защитата срещу ракови клетки. Циркулиращите NK клетки се появяват главно във фазата на покой; обаче, стресът, в резултат на инфекция или злокачествено заболяване, причинява тяхното активиране и секреция на цитотоксични гранули или лиганди на рецептора на смъртта [99]. При активирането на NK клетките активиращите и инхибиторните рецептори, присъстващи на тяхната повърхност, играят важна роля. Инхибиторните рецептори се състоят от имуноглобулиноподобни рецептори убийци (KIR), Ig-подобни рецептори (CD158), С-тип лектинови рецептори (CD94-NKG2A) и левкоцитни инхибиторни рецептори (LIR1, LAIR{{8 }}). Важни NK активиращи рецептори включват NKG2D, DNAM1 и естествени цитотоксични рецептори: NKp46, NKp30, NKp44 и CD16 (FcgRIII), които участват в антитяло-зависимата цитотоксичност. След свързване на подходящите лиганди, тези активиращи и инхибиторни рецептори си сътрудничат и решават дали да упражнят NK клетъчна цитотоксичност върху таргетните клетки [100]. Директният цитотоксичен ефект на NK клетките се медиира главно по два пътя: индуциране на апоптоза на таргетната клетка чрез секреция на разрушаващи мембраната протеини и протеази или зависима от каспаза апоптоза, включваща рецепторите на смъртта (напр. Fas/CD95) на таргетните клетки [99].

NK клетките, които са един от основните компоненти на вродената имунна система, представляват връзка между вродения и адаптивния имунитет. Освен тяхната директна цитотоксичност, NK клетките освобождават различни цитокини и хемокини, като GM-CSF, IFN-, TNF- и хемокини: CCL3, CCL4 и CCL5 [101] или взаимодействат с други имунни клетки, като Т и В клетки и DCs [102,103]. Те допълнително проявяват имунологична памет, която може да продължи при среща с родствен антиген [104]. Пътят на Янус киназа/сигнална трансдукция и активатор на транскрипция (JAK-STAT) играе важна роля в съзряването, цитотоксичността или оцеляването на NK клетките и е известно, че повечето цитокини, които могат да активират или блокират NK клетки, го регулират [105]. Установено е, че IL-2, който играе важна роля в пролиферацията на NK клетките и рецепторната експресия, може да активира STAT1, 3 и 5. Освен това STAT5 се активира от IL-15 и STAT1 и 3 се активират от IL-21, което води до пролиферация, узряване и активиране на NK клетки [106]. Следователно хиперактивирането и дисфункцията на NK клетките са свързани с патогенезата на някои възпалителни и автоимунни заболявания. Въпреки това, NK клетките могат да имат както защитни, така и патогенни роли при тези заболявания в зависимост от вида на заболяването и околната среда [107,108].

Кай и др. [109] идентифицираха INF-зависимата IDO1 mRNA експресия в NK клетки и фармакологичното инхибиране на IDO1 намали цитотоксичността на NK клетките срещу раковите клетки. Това откритие е потвърдено in vivo, в модел на подкожни B16 тумори при мишки [64]. Тези резултати предполагат, че IDO1 в ефекторните NK клетки изглежда поддържа нормална цитотоксичност срещу туморни клетки. Въпреки това също така се съобщава, че IDO1 катаболитите блокират пролиферацията на NK клетки [110]. Скорошното проучване на Park et al. [111] показаха, че активирането на IDO1 в туморни клетки причинява регулиране надолу на активиращите естествени цитотоксични рецептори NKp46 и NKG2D в NK клетки, потискайки тяхната цитолитична активност и предизвиквайки NK клетъчна смърт. Този разрушителен ефект се медиира от повишената регулация на IDO1 и производството на KYN, който навлиза в NK клетки чрез AhR на техните повърхности и директно уврежда функцията на NK клетките. Лечението с KYN доведе до намалено фосфорилиране на STAT1 и STAT3 в NK клетки по дозозависим начин, което показва, че KYN регулира NK клетки чрез STATs сигнални пътища. Обратно, фармакологичното блокиране на активността на IDO1 в туморните клетки възстановява цитолитичната активност на NK клетките и рецепторната експресия [111]. Тези данни предполагат, че активирането на IDO1 в NK клетки, разположени в средата на тумора, може да играе антитуморна функция, докато IDO1, произведен от самите туморни клетки, може да действа като механизъм за отрицателна обратна връзка срещу антитуморни имунни отговори.

3.3.4. IDO1 и еозинофили

Еозинофилите са многофункционални левкоцити, които са замесени в патогенезата на възпалителни процеси, включително хелминтни инфекции и алергични заболявания. Те се считат за клетки, които действат главно като защита от първа линия срещу паразити или могат да модулират имунните отговори на различни стимули. IL-5, продуциран предимно от Th2 клетки, е решаващ цитокин за диференциация, прайминг и оцеляване на еозинофилите [112]. Независимо от това, самите еозинофили служат като източник на различни цитокини и растежни фактори, тясно свързани с множество имуномодулиращи функции и участват в множество хомеостатични процеси в тимуса, млечната жлеза, матката и стомашно-чревния тракт [113,114]. Те показват хемотаксис към лимфоидни хемокини и проявяват подобни на APCs свойства при стимулация с някои цитокини.

Антиген-представящите свойства на тези клетки са възможни благодарение на експресията на механизма за представяне на антиген и молекули за костимулация, включително MHC-II, CD80, CD86, CD28 и CD40 [115], както и както при директния им кръстосан разговор с DC [116]. Способността на еозинофилите да представят антиген и предизвиканото от алерген набиране към белодробната тъкан се предполага като доказателство за взаимодействие между еозинофилите и Т лимфоцитите [117]. Проучването на Venge et al. [118] при пациенти с астма показва, че еозинофилите активно участват във фиброзата и ремоделирането на белодробната тъкан, което ги свързва с потенциалната етиология на това заболяване и влошаването на качеството на живот на пациентите. От друга страна, доказано е, че еозинофилите могат да участват в възстановяването на тъканите, тъй като са оборудвани със система за отчитане на тъканни увреждания и могат да освобождават множество молекули, възстановяващи тъканите, като различни растежни фактори [112].

Човешките еозинофили експресират функционално активен IDO1, както конститутивно, така и след IFN-индукция [62,119], и съвместното култивиране на KYN-синтезиращи еозинофили с IFN-продуциращи Т клетки, но не и IL-4-продуциращи Т клетъчни подгрупи, води до апоптоза и инхибиране на Th1 подгрупа пролиферация, докато Th2 клетъчна линия се поддържа [62]. Същият екип показа, че фармакологичното инхибиране на IDO1 in vivo води до обръщане на оралната имунна толерантност в индуциран от овалбумин (OVA) миши модел и че повторното интраназално приложение на OVA генерира толерантност и предотвратява последваща сенсибилизация към OVA [120]. Тези резултати показват, че еозинофилите, третирани с IFN- -, могат да стимулират Th2 поляризацията чрез експресията на функционално активен IDO1 в лимфоидната тъкан. Освен това еозинофилите могат да стимулират Th2 отговор чрез способността си да произвеждат канонични Th2 цитокини, като IL-4, IL-5 и IL-13 при стимулация [121]. Въпреки това, Tulic et al. [122] наблюдават наличието на функционален IDO1, който е конститутивно експресиран в еозинофилите на тимуса по време на човешкия живот при непатологични състояния. Едновременно с това KYN се открива вътреклетъчно и около клетките, морфологично наподобяващи еозинофили. Индукцията на IDO1 и TRP катаболит - KYN - насърчава доминирането на Th2 клетките над Th1 клетките, които претърпяват селективна апоптоза при тези условия. Горните данни предполагат имуномодулираща роля на IDO1-експресиращи еозинофили, което може да има важни последици за адаптивното имунно развитие.

3.3.5. IDO1 и неутрофили

Неутрофилите са полиморфонуклеарни левкоцити и са показани като един от основните играчи по време на остри възпалителни състояния, които могат да бъдат привлечени от кръвния поток до местата на нараняване в рамките на минути. Те елиминират нахлуващите патогени чрез няколко механизма, като секреция на бактерицидни молекули, участие във фагоцитоза, дегранулация и секреция на протеолитични ензими и реактивни кислородни видове (ROS) или освобождаване на ядрен материал под формата на неутрофилни извънклетъчни капани [123]. Циркулиращите неутрофили обикновено са "почиващи клетки" и тяхното вредно съдържание на вътреклетъчни гранули не се освобождава, за да се избегне нараняване на тъканта на гостоприемника. Въпреки това, неутрофилите могат да се подготвят по време на имунни състояния, при които могат да проявят 10- до 20-кратно увеличение на отговора си към провъзпалителната стимулация, което води до влошаване на увреждането на околните здрави тъкани [124]. Излишното активиране и набиране на неутрофили е замесено в развитието на различни хронични възпалителни състояния, като ревматоиден артрит, възпалително заболяване на червата, ревматоиден артрит, метаболитен синдром, атеросклероза и рак [123,125]. От друга страна, неутрофилите могат също да насърчат зарастването на рани и ограничаването на възпалението [126,127].

Освен основната роля на неутрофилите във вродения имунитет, тези клетки могат значително да модулират основните компоненти на адаптивния имунитет чрез въздействието върху В клетките и Т клетките. Неутрофилите произвеждат цитокини - факторът, активиращ В клетките (BAFF) и лиганд, предизвикващ пролиферация (APRIL), които са необходими за оцеляването и активирането на В клетките и стимулирането им да произвеждат антитела [128]. Неутрофилите могат да произвеждат аргиназа-1 и ROS и по този начин те могат да инхибират пролиферацията и активирането на Т клетки [129]. Те могат също така да функционират като APCs, улеснявайки Th1 и Th17 диференциацията [130] и могат да представят антигени директно на Т клетки или да ги прехвърлят към DCs [131].

Известни са няколко подтипа на неутрофилите и между тях са идентифицирани неутрофилни миелоидни супресорни клетки (MDSCs), които играят основна роля в регулирането на имунните отговори при рак и много патологични състояния, свързани с хронично възпаление [132]. Точните клетъчни механизми, чрез които MDSC могат да потиснат Т-клетъчните отговори, не са напълно обяснени, но Novitskiy et al. [133] установяват, че инкубирането на MDSCs с IL-17 увеличава супресивната активност на тези клетки чрез регулиране нагоре на експресията на аргиназа 1, IDO1 и циклооксигеназа-2 в модел на карцином на млечната жлеза при мишки. Loughman и др. [134] наблюдават, че инфекцията с уропатогенна Escherichia coli (UPEC) намалява фагоцитното убиване и потиска производството на антимикробни ROS от неутрофилите, както и намалява тяхната провъзпалителна сигнализация, хемотаксис, адхезия и миграция.

Същият екип показа, че UPEC отслабва вродените реакции чрез индуциране на експресия на IDO1 в човешки уроепителни клетки и неутрофили in vitro и че лечението на неутрофили със специфичен инхибитор на IDO1 значително повишава тяхната трансепителна миграция в отговор на UPEC. Освен това, неутрофилната функция не е засегната при IDO1-нокаут мишки [135]. По подобен начин, първоначалното излагане на Plasmodium vivax индуцира активиране на вродения имунитет, но този ефект е придружен от силна имуносупресия, медиирана от IDO1-експресиращи DCs, което се свързва с изчерпването на някои неутрофилни популации. Тъй като неутрофилите регулират функцията на DC по време на инфекция, кръстосаното взаимодействие между тези клетъчни популации изглежда е важен компонент на вродения имунен отговор [136]. Тези резултати показват, че индуцирането на експресия на IDO1 в неутрофилите инхибира провъзпалителните вродени реакции и насърчава колонизацията на патогени, потвърждавайки ролята на IDO1 като критичен регулатор на ранния кръстосан разговор гостоприемник-патоген. От друга страна, също така се предполага, че регулаторните Tregs, възникващи по време на IDO1-медиирана имуносупресия, са в състояние да насърчат производството на TGF, както и експресията на IDO1 и хемоксигеназа-1 от неутрофилите. По този начин Tregs може да играе важна роля в директния контрол на вродените имунни отговори чрез индуциране на неутрофили с имуносупресивни свойства [137].

For more information:1950477648nn@gamil.com