Дългото и краткото: Дълги некодиращи РНК в невронното развитие и заболявания

1. Разнообразни и стратифицирани функционалности на lncRNA

Дългите некодиращи РНК (lncRNA) са нововъзникващи полимери на нуклеинова киселина, които играят ключова регулаторна и структурна роля в множество клетъчни процеси [1–3]. Въпреки че истинската гама от техния впечатляващ функционален репертоар все още очаква пълно изследване, сега се знае много за някои от техните разнообразни ядрени и цитоплазмени функции. В ядрото lncRNAs могат да променят хромозомната архитектура, да модулират взаимодействията и ремоделирането на хроматина, да регулират инициирането и удължаването на транскрипция и т.н. [4–10].

Щракнете за дозата на цистанче за невропротективен ефект

По-специално, както актът на биогенезата на lncRNA, така и получените транскрипти могат да допринесат за регулирането [11, 12]. Интересно е, че също така се установява, че lncRNAs действат като скелета за зараждане на образуването на динамични рибонуклеопротеинови сглобки, наречени ядрени тела [13–15]. Въпреки че повечето lncRNA се задържат в ядрото, някои функционират в цитоплазмата и дори в митохондриите, за да реостатират стабилността и транслацията на иРНК, чрез директни взаимодействия с иРНК, микроРНК, РНК-свързващи протеини и дори рибозоми [16–18].

Дори пост-транслационната модификация като фосфорилиране може да бъде контролирана от lncRNA чрез промяна на взаимодействието на целевия протеин с кинази и фосфатази [19, 20]. Въпреки тези завладяващи биологични ефекти, съществуват значителни бариери във функционалните и механистични изяснения на lncRNA.

Първо, честото изобилие на гени при хората затруднява присвояването на функция на отделни lncRNA гени въз основа на манипулации с един ген. Това е илюстрирано от случая с гените roX1 и roX2 на Drosophila и вероятно също MALAT-1 (транскрипт 1 на белодробен аденокарцином, свързан с метастази) [21–23]. Второ, тъй като lncRNA гените могат да функционират в различни точки на регулиране и в различни форми, може да бъде трудно да се направи разграничение между ефектите на lncRNA транскриптите сами по себе си, протеиновите продукти, за които някои lncRNA сега е известно, че кодират, и актът на тяхната транскрипция и обработка [10, 24]. Трето, първичните последователности на повечето lncRNA не са добре запазени и много от тях са ограничени до геноми на бозайници [25, 26].

Това възпрепятства ефективните подреждания на множество последователности, които се използват за извличане на информация за запазени региони и мотиви на последователности. И накрая, на нивата на вторични и третични структури, много, ако не и повечето lncRNA, показват ограничена ковариация на последователности, която би поддържала присъствието на добре запазени стволови региони, които са отличителни белези на запазени функционални структури, открити в известни структурирани РНК [25, 27, 28 ].

С неотдавнашния разцвет и прилагане на изкуствения интелект и невронните мрежи в биологията, може да има възможности за прилагане на тези нововъзникващи технологии в анализа, класификацията, търсенето на модели и прогнозирането на вторичните и третичните структури на lncRNA. Ако успеят, тези подходи могат също така да осигурят друг път към установяване на връзки структура-функция.

2. Регулаторни роли на lncRNAs в невронното развитие и патология

Разнообразните и стратифицирани функционалности на lncRNA са особено изразени в централната нервна система (ЦНС), особено в мозъка. Много lncRNAs се експресират на много по-високи нива в мозъка и някои запазени lncRNAs изглежда са специфични за мозъка [29, 30]. Тези констатации са в съответствие с идеята, че програмите за генна експресия по време на ЦНС и развитието на мозъка, в сравнение с тези на други тъкани и органи, изискват по-прецизен, усъвършенстван и координиран контрол.

Въпреки това, както беше обсъдено по-горе, механистичните анализи на lncRNAs в различни биологични контексти са били предизвикателство, поради техния нисък брой копия, излишък на гени, обща липса на значително запазване на последователността и ко-вариация и недостиг на структурна информация във вторичния, третичния , и кватернерни нива (фиг. 1A) [27, 31–33].

Наистина, структурни и механични анализи с висока разделителна способност на некодиращи РНК, много по-малки от повечето lncRNA, вече са технически предизвикателни, въпреки скорошната революция в разделителната способност, донесена от крио-ЕМ анализи с една частица [34–38]. Тези недостатъци са допринесли частично за привидно противоречиви констатации и модели за предложените механизми на действие от някои lncRNA.

Следователно, на този ранен етап на развитие на биологията на lncRNA, на този ранен етап на развитие на биологията на lncRNA, сравнителните мета-анализи, които сравняват и контрастират множество линии от доказателства за синтезиране и извличане на общи прозрения и тенденции, са ценни. Един такъв анализ, от Oe et al. [39], започва с известните роли на избрани lncRNAs в хода на невронната диференциация, от самообновяването на невронните стволови клетки до ангажирането с клетъчните съдби и тяхното функционално съзряване (фиг. 1B).

Наистина, много lncRNAs допринасят за тази начална фаза на невронно развитие, включително MALAT1, TUNA (Tcl1 Upstream NeuronAssociated lincRNA) и т.н. [40, 41]. След като невроните са диференцирани и техните характери са определени, дендритите и аксоните растат навън и правят първите синапси, за да започнат да формират невронни вериги, известни като синаптогенеза. LncRNA като MALAT1, FMR4 (крехка X умствена изостаналост 4) и BC1 (мозъчна цитоплазмена РНК 1) регулират синаптогенезата или синаптичната пластичност [40, 42].

Синаптичната пластичност е последната фаза на невронното развитие, в която синаптичните предавания променят силата или ефикасността в отговор на стимули и е от съществено значение за мозъчните функции, включително учене и памет. Интересно е, че се предполага, че синаптичната пластичност също модулира експресията на голям набор от lncRNA, като по този начин позволява взаимно регулиране и потенциален контрол на обратната връзка [43].

Логично, дерегулацията на експресията и работата на lncRNA е свързана с появата и патогенезата на няколко неврологични заболявания. Oe и др. [39], се фокусират върху обсъждането на известни корелации между дерегулацията на lncRNA и първичните неврологични заболявания, включително невродегенеративни заболявания като болестите на Алцхаймер и Паркинсон, и глиома, рак на мозъка на глиални клетки, които обграждат и поддържат невроните.

Интересно е, че предложените механични пътища, свързващи замесените lncRNAs (напр. HOTAIR, NEAT1, 51A) с болестните патологии, често включват директни взаимодействия на lncRNA с микроРНК, регулиране на целевата иРНК и стабилност на протеина, както и епигенетична регулация, като промяна на метилирането на ДНК .

Докато анализът на Oe et al. [39] подчертава две десетилетия на вълнуващ напредък на кръстопътя между биологията на lncRNA и невронното развитие и патология, остава много да се потвърди и изясни, за да се преведат тези основни знания в надеждна диагностика, терапии и клинични приложения.

Това, което също е ясно е, че са необходими фундаментални механистични анализи на lncRNAs на молекулярно и структурно ниво, за да се задълбочи разбирането ни за тези новоприети регулаторни полимери, които често показват нови и често изненадващи режими на работа и необичайни модели на запазване [32, 44] .

какъв е механизмът на защитния ефект на Cistanche неврон

Cistanche е традиционна китайска медицина, известна със своите невропротективни ефекти. Някои проучвания предполагат, че активните съединения в Cistanche, като ехинакозид и актеозид, могат да работят чрез намаляване на оксидативния стрес, регулиране на имунната система и повишаване на нивата на невротрофините.

Оксидативният стрес е процес, при който свободните радикали увреждат клетките, включително невроните в мозъка. Съединенията на Cistanche действат като антиоксиданти и неутрализират свободните радикали, предотвратявайки ги да причинят увреждане на невроните.

Имунната система играе важна роля в развитието на много мозъчни заболявания, включително невродегенеративни заболявания. Съединенията на Cistanche модулират имунния отговор и намаляват възпалението, което често се свързва с невродегенеративни заболявания.

Невротрофините са протеини, които поддържат растежа и оцеляването на невроните. Проучванията показват, че съединенията на Cistanche повишават нивата на невротрофините, което може да помогне за защитата на невроните от увреждане.

Като цяло, невропротективните ефекти на Cistanche вероятно се дължат на комбинация от неговите антиоксидантни, противовъзпалителни и невротрофични свойства.

Се отнасятences

[1] Чех Т, Щайц Дж. Революцията на некодиращата РНК – Разрушаване на старите правила за изковаване на нови. клетка. 2014; 157: 77–94.

[2] Statello L, Guo C, Chen L, Huarte M. Генна регулация чрез дълги некодиращи РНК и нейните биологични функции. Nature Reviews Молекулярна клетъчна биология. 2021; 22: 96–118.

[3] Yao R, Wang Y, Chen L. Клетъчни функции на дълги некодиращи РНК. Природна клетъчна биология. 2019; 21: 542–551.

[4] Chen CK, Blanco M, Jackson C, Aznauryan E, Ollikainen N, Surka C, et al. Xist набира X хромозомата към ядрената ламина, за да позволи заглушаване на цялата хромозома. Наука. 2016; 354: 468–472.

[5] Rinn JL, Kertesz M, Wang JK, Squazzo SL, Xu X, Brugmann SA и др. Функционално разграничаване на активни и тихи хроматинови домени в човешки HOX локуси чрез некодиращи РНК. клетка. 2007; 129: 1311–1323.

[6] Zhao J, Sun BK, Erwin JA, Song J-, Lee JT. Polycomb протеини, насочени от късо повтаряща се РНК към X хромозомата на мишката. Наука. 2008; 322: 750–756.

[7] Calo E, Flynn RA, Martin L, Spitale RC, Chang HY, Wysocka J. РНК хеликаза DDX21 координира транскрипцията и обработката на рибозомна РНК. Природата. 2015; 518: 249–253.

[8] Mariner PD, Walters RD, Espinoza CA, Drullinger LF, Wagner SD, Kugel JF и др. Човешката Alu РНК е модулен транзакционен репресор на транскрипцията на иРНК по време на топлинен шок. Молекулярна клетка. 2008; 29: 499–509.

[9] Xing Y, Yao R, Zhang Y, Guo C, Jiang S, Xu G и др. SLERT регулира пръстените на DDX21, свързани с транскрипцията на Pol I. клетка. 2017; 169: 664–678.e16.

[10] Wu M, Xu G, Han C, Luan P, Xing Y, Nan F и др. LncRNA SLERT контролира фазовото разделяне на FC/DFC, за да улесни транскрипцията на Pol I. Наука. 2021; 373: 547–555.

[11] Engreitz JM, Haines JE, Perez EM, Munson G, Chen J, Kane M, et al. Локално регулиране на генната експресия от lncRNA промотори, транскрипция и сплайсинг. Природата. 2016; 539: 452–455.

[12] Latos PA, Pauler FM, Koerner MV, Şenergin HB, Hudson QJ, Stocsits RR, et al. Припокриването на транскрипцията на Airn, но не и неговите lncRNA продукти, индуцира заглушаване на отпечатан Igf2r. Наука. 2012; 338: 1469–1472.

[13] Clemson CM, Hutchinson JN, Sara SA, Ensminger AW, Fox AH, Chess A, et al. Архитектурна роля за ядрена некодираща РНК: NEAT1 РНК е от съществено значение за структурата на параспеклите. Молекулярна клетка. 2009; 33: 717–726.

[14] Yin Q, Yang L, Zhang Y, Xiang J, Wu Y, Carmichael GG и др. Дълги некодиращи РНК със snoRNA краища. Молекулярна клетка. 2012; 48: 219–230.

[15] Wilusz JE, Freier SM, Spector DL. 3'-крайната обработка на дълго задържана в ядрото некодираща РНК дава tRNA-подобна цитоплазмена РНК. клетка. 2008; 135: 919–932.

[16] Gong C, Maquat LE. LncRNAs трансактивират STAU1-медиирано разпадане на иРНК чрез дуплексиране с 3' UTR чрез Alu елементи. Природата. 2011; 470: 284–288.

[17] Carrieri C, Cimatti L, Biagioli M, Beugnet A, Zucchelli S, Fedele S, et al. Дългата некодираща антисенс РНК контролира Uchl1 транслацията чрез вградено SINEB2 повторение. Природата. 2012; 491: 454–457.

[18] Lee S, Kopp F, Chang T, Sataluri A, Chen B, Sivakumar S, et al. Некодираща РНК NORAD регулира геномната стабилност чрез секвестиране на протеини PUMILIO. клетка. 2016; 164: 69–80.

[19] Wang P, Xue Y, Han Y, Lin L, Wu C, Xu S и др. STAT3- свързващата дълга некодираща РНК и DC контролира диференциацията на човешки дендритни клетки. Наука. 2014; 344: 310–313.

[20] Liu B, Sun L, Liu Q, Gong C, Yao Y, Lv X и др. Цитоплазмена NF-κB взаимодействаща дълга некодираща РНК блокира IκB фосфорилирането и потиска метастазите на рак на гърдата. Ракова клетка. 2015; 27: 370–381.

[21] Meller VH, Rattner BP. Гените roX кодират излишни специфични за мъжа летални транскрипти, необходими за насочване към MSL комплекса. EMBO Journal. 2002; 21: 1084–1091.

[22] Kim J, Piao H, Kim B, Yao F, Han Z, Wang Y и др. Дългата некодираща РНК MALAT1 потиска метастазите на рак на гърдата. Природна генетика. 2018; 50: 1705–1715.

[23] Arun G, Diermeier S, Akerman M, Chang K, Wilkinson JE, Hearn S, et al. Диференциране на тумори на млечната жлеза и намаляване на метастазите при загуба на Malat1 lncRNA. Гени и развитие. 2016; 30: 34–51.

[24] Matsumoto A, Pasut A, Matsumoto M, Yamashita R, Fung J, Monteleone E, et al. MTORC1 и мускулната регенерация се регулират от LINC00961-кодирания SPAR полипептид. Природата. 2017; 541: 228–232.

[25] Johnsson P, Lipovich L, Grandér D, Morris KV. Еволюционно запазване на дълги некодиращи РНК; последователност, структура, функция. Biochimica et Biophysica Acta. 2014; 1840: 1063-1071.

[26] Ruan X, Li P, Chen Y, Shi Y, Pirooznia M, Seifuddin F, et al. In vivo функционален анализ на незапазени човешки lncRNA, свързани с кардиометаболични черти. Nature Communications. 2020; 11: 45.

[27] Ривас Е, Клементс Дж, Еди SR. Статистически тест за запазена структура на РНК показва липса на доказателства за дизайн в lncRNA. Природни методи. 2017; 14: 45–48.

[28] Diederichs S. Четирите измерения на консервацията на некодираща РНК. Тенденции в генетиката. 2014 г. 30: 121–123.

[29] Derrien T, Johnson R, Bussotti G, Tanzer A, Djebali S, Tilgner H, et al. Каталогът GENCODE v7 на човешки дълги некодиращи РНК: анализ на тяхната генна структура, еволюция и експресия. Геномни изследвания. 2012; 22: 1775–1789.

[30] Ponjavic J, Oliver PL, Lunter G, Ponting CP. Геномна и транскрипционна съвместна локализация на протеиново кодиращи и дълги некодиращи РНК двойки в развиващия се мозък. PLoS генетика. 2009; 5: e1000617.

[31] Guo CJ, Ma XK, Xing YH, Zheng CC, Xu YF, Shan L и др. Различната обработка на lncRNAs допринася за незапазените функции в стволовите клетки. клетка. 2020; 181: 621–636.e22.

[32] Palazzo AF, Koonin EV. Функционалните дълги некодиращи РНК се развиват от нежелани транскрипти. клетка. 2020; 183: 1151–1161.

[33] Браун JA, Valenstein ML, Yario TA, Tycowski KT, Steitz JA. Образуване на тройни спирални структури от 3'-крайните последователности на MALAT1 и MEN некодиращи РНК. Сборник на Националната академия на науките на Съединените американски щати. 2012; 109: 19202–19207.

[34] Hood IV, Gordon JM, Bou-Nader C, Henderson FE, Bahmanjah S, Zhang J. Кристална структура на РНК, свързана с аденовирусен вирус. Nature Communications. 2019; 10: 2871.

[35] Li S, Su Z, Lehmann J, Stamatopoulou V, Giarimoglou N, Henderson FE, et al. Структурна основа на наблюдение на аминокиселини чрез взаимодействия на tRNA-mRNA от по-висок ред. Структурна и молекулярна биология на природата. 2019; 26: 1094–1105.

[36] Suddala KC, Zhang J. Разпознаване с висок афинитет на специфични тРНК чрез mRNA антикодон-свързващ канал. Структурна и молекулярна биология на природата. 2019; 26: 1114–1122.

[37] Uroda T, Chillón I, Annibale P, Teulon J, Pessey O, Karuppasamy M, et al. Визуализиране на функционалната 3D форма и топография на дълги некодиращи РНК чрез атомно-силова микроскопия с една частица и хидродинамични техники в разтвор. Природни протоколи. 2020; 15: 2107–2139.

[38] Qu G, Kaushal PS, Wang J, Shigematsu H, Piazza CL, Agrawal RK и др. Структура на интрон от група II в комплекс с неговата обратна транскриптаза. Структурна и молекулярна биология на природата. 2016; 23: 549–557.

[39] Oe S, Kimura T, Yamada H. Регулаторни некодиращи РНК в развитието и заболяването на нервната система. Граници в бионауката. 2019; 24: 1203–1240.

[40] Bernard D, Prasanth KV, Tripathi V, Colasse S, Nakamura T, Xuan Z, et al. Дълга задържана в ядрото некодираща РНК регулира синаптогенезата чрез модулиране на генната експресия. EMBO Journal. 2010; 29: 3082–3093.

[41] Lin N, Chang K, Li Z, Gates K, Rana ZA, Dang J и др. Еволюционно запазена дълга некодираща РНК TUNA контролира плурипотентността и ангажираността на невронната линия. Молекулярна клетка. 2014; 53: 1005–1019.

[42] Muslimov IA, Santi E, Homel P, Perini S, Higgins D, Tiedge H. Транспорт на РНК в дендрити: цис-действащ насочващ елемент се съдържа в невроналната BC1 РНК. Journal of Neuroscience. 1997; 17: 4722–4733.

[43] Maag JLV, Panja D, Sporild I, Patil S, Kaczorowski DC, Bramham CR, et al. Динамична експресия на дълги некодиращи РНК и повтарящи се елементи в синаптичната пластичност. Граници в невронауките. 2015; 9: 351.

[44] Бейкър М. Дълги некодиращи РНК: търсенето на функция. Природни методи. 2011; 8: 379–383.

1 Лаборатория по молекулярна биология, Национален институт по диабет и храносмилателни и бъбречни заболявания, Bethesda, MD

20892, САЩ