Рецепторът за релаксин-3, RXFP3, е модулатор на заболявания, свързани със стареенето Ⅱ

Както беше обсъдено,процес на стареенедо голяма степен се задвижва от глюкометаболитна дисфункция.Следователно, състояния като T2DM или MetS са мощни тригери на множество форми насвързани със стареенетозаболяване. Ето защо е важно да се има предвид, че механизмите, чрез коитометаболизмът на глюкозата става нерегулиран с течение на времето, изискват по-задълбочено изследване.Докатоинсулинотропна системаеосновен механизъм за контролиране на глюкозатапоеманеи употреба, през последните години беше показано, че има много други рецепторни системи(особено GPCRs), които също силно регулират метаболизма на глюкозата [86,128,134–137]. Тук,ние предлагаме системата RXFP3, особено когато тя активно взаимодейства с GIT2,също представлява част от това глюкометаболично семейство [2,5,24,133]. Въпреки че е ималозначителен акцент върху изследването на ролята на метаболизма на глюкозата впроцес на стареене(потенциално чрез дълбоката връзка с митохондриалната подкрепа при стареене), има исилно въздействие на системата на мастната тъкан в тази парадигма [138–140]. Подсилване напотенциалното значение на RXFP3 в процеса на стареене, беше доказано, че RLN3може да играе важна роля в адипогенезата и съзряването [141]. Тази функционалност можене е съвсем неочаквано, тъй като RXFP3 изглежда вероятно е мениджър на енергийния метаболизъмвъв времена наметаболитни нарушения, свързани със стареенето[10]. Следователно RXFP3 е свързанс функционалността на енергийните метаболитни системи, включващи свързано с храненето наддаване на тегло,инсулинотропни функции и адипогенни дейности, които са силни участници в стареенетопроцес [3,10,29,138,142–144]. В следващите раздели ще подчертаем приноса идейности на RLN3/RXFP3 сигнализиране взаболявания, свързани със стареенето. Тези прозрения укрепватконцепция, която сигналната система RXFP3-GIT2 можепредставляват нова сигнална връзкасистемакоито могат да бъдат разработени за нови и ефективнитерапевтици против стареене. 

Щракнете тук, за да знаете Cistanche за предотвратяване на Aсвързани с gingболест

3.1. Болест на Алцхаймер

Сега е добре оценено, че много класически невродегенеративни заболявания на централната нервна системаразстройства, като болестта на Алцхаймер, Паркинсон и болестта на Хънтингтън, споделятмного общи етиологични характеристики, като може би основната е метаболитна дисфункция [126,128,145,146]. По отношение на AD е доказано, че нивата на RXFP3 сазначително променен в неокортекса на пациенти с депресия на Алцхаймер [147]. Алцхаймерзаболяването се представя предимно като дисфункционален капацитет за формиране на краткосрочна памети след това, на по-късен етап, дисфункция в припомнянето на дългосрочната памет. Уместно еза да се отбележи, че изчерпването на нивата на RXFP3 в мозъка е свързано с дългосрочнорегулиране на паметта при възрастни мишки [27]. В допълнение към извикването на дългосрочната памет, RXFP3функционалността също се свързва с формирането на пространствена памет [148,149]. 

3.2. Тревожност и посттравматично стресово разстройство

Тревожност, заедно със свързани разстройства като посттравматично стресово разстройство (ПТСР),през последните години са силно свързани със състояния на преждевременно стареене [150–153]. По отношение на въздействието на RXFP3 върху разстройства, свързани с тревожност, е доказано, чеспецифичната централна стимулация генерира анксиолитичен ефект в моделни организми [154]. Докатоостри ефекти от RXFP3 стимулация могат да генерират анксиолитични ефекти, наскоро беше показаноче вместо това хроничната локализирана RXFP3 стимулация всъщност може да насърчи тревожно поведение [26]. По този начин изглежда, че свързаните с тревожността дейности на RXFP3 могат да бъдат силно контекстно специфични векспериментални животински модели [155]. Следователно такъв феномен изисква по-подробен погледпри пациенти хора в тази специфична ситуация и следователно интервенциите, базирани на RXFP3-, биха моглипотенциално да бъдат терапевтични цели за определени форми на анксиогенна активност.

Интересно е да се отбележи, че RXFP3-GIT2 сигнализиращата ос изглежда е приоритетсигнална система за състояния на централна тревожност/стрес, тъй като не само GIT2 участва впряко свързано с безпокойство поведение, то също е мощен регулатор на глюкозния метаболизъмсистема, която се преплита със състояния, свързани с тревожност [156,157]. Освен това е билопоказва, че както RXFP3, така и GIT2 са силно експресирани в амигдалата [123,158,159]. Има също доказателства, които предполагат, че чрез общи дейности, свързани с реакциите на стресRXFP3 и GIT2 заедно могат да допринесат по координиран начин за взаимно свързване на тревожносттаповедение [158] и реакции на стрес като хиперфагия или склонност към преяждане [160–162]. Товасъстояние, свързано с безпокойство, вероятно ще се включи в генерирането на метаболитна дисфункциячрез метаболитен или диабетен синдром. Докато импулсивни поведенчески реакции в отговорза стрес се наблюдават при храната, има и значителни доказателства, че това е предизвикано от стресдейността включва също повишена активност за търсене на алкохол [163].

3.3. Шизофрения

Нашата скорошна работа започна да предоставя доказателства за свързания със стареенето контрол нашизофрения и състояния, свързани с шизофрения [164–166]. Релаксинови лиганди, както иСамият RXFP3 се предполага от някои изследователи, че е замесен в свързана с шизофренияусловия [167,168]. Отново, демонстрирайки метаболитната основа на стареенето, това е такапоказва, че полиморфизмите на релаксин-3, RXFP3 и RXFP4 са свързани с метаболитнисмущения при пациенти, лекувани с антипсихотични лекарства [169]. Шизофрения идруги афективни състояния се характеризират с периоди на мания и състояния на повишена активност,и е доказано, че състоянията на когнитивна възбуда също могат да бъдат силно повлияничрез RXFP3 активност в експериментални животински модели [144]. По отношение на потенциала заспецифична RXFP3-GIT2 сигнална ос в процеса на стареене, интересно е да се отбележи, чеепигенетични модификации (хиперметилиране) на GIT2 наскоро бяха показани отсъздаване на шизофренични мрежи за диференциално метилиране (SDMN) от шизофренияданни за пациента [170]. Специфичните ефекти от тази модификация на GIT2 в тази парадигма имат,обаче все още предстои да бъде показано [164]. 

3.4. Затлъстяване и метаболитна дисфункция

Множество експериментални проучвания върху животни и надлъжни проучвания показват, че диетата е предизвиканазатлъстяването насърчава фенотипове, провокиращи стареенето [84,97,171,172]. Значителен компонентна основания на затлъстяването двигател на стареенето вероятно води до промени в инсулиновата чувствителност катокакто и стремежът към алтернативни източници на енергия, като медиирани от липиди или протеиниметаболизъм, който може да предизвика по-високо ниво на оксидативен стрес [173–175]. 

Доказано е, че експресията и активността на RXFP3 са тясно свързани и с дветепромени в хранителното поведение [161,176], както и физиологичните реакции към увеличенитеприем на храна [160,177–179]. В много от тези експерименти беше отбелязано, че ролятана RXFP3 в тези сценарии е по-изразен при жените в сравнение с мъжете [177]. В съответствие с това е показано, че женски RXFP3 нокаут мишки присъстват спо-засилено поведение на тревожност в сравнение с мъжки мишки с нокаут RXFP3 при оценки набезпокойство, като повдигнатия плюс лабиринт. Следователно мъжките RXFP3 нокаут мишки харчат повечевреме в отворените обятия на лабиринта, което показва техните по-ниски нива на тревожност от техните женскиRXFP3 нокаут двойници [144]. Експериментални животни, хранени с диета с високо съдържание на мазнини/глюкоза(общ механизъм за ускоряване на метаболитното стареене) показват значителни променив експресията на CNS на RLN3 и RXFP3 [178]. Тези предизвикани от диета затлъстели (DIO) мъжеплъховете показват значително по-високи нива на експресия на RLN3 в сравнение с рекламата на контролната диетасвободно хранени животни. Тази повишена експресия на RLN3 в DIO плъхове вероятно пораждахиперфагично състояние, открито в тази експериментална кохорта. Това проучване установи, че по време наметаболитно предизвикателство за повторно хранене след лишаване от храна, DIO плъховете показват самоповишена експресия на RXFP3 рецептори в областите на мозъка, участващи в приема на хранарегулиране [178]. По отношение на връзките между системата RLN3/RXFP3 и човеказатлъстяването е доказано, че генетичните полиморфизми на RLN3 са значително свързанис черти, включително затлъстяване, хиперхолестеролемия и диабет [169]. Кръстовищетона RLN3/RXFP3 сигнализиране между чувствителното към стрес преяждане и тази по-голяма роляна RXFP3 при предразположение към затлъстяване показва важността на тази система вконтрол на неврометаболитната дисфункция в контекста на стареенето. Предвид тези асоциации,значителна дейност оттогава е насочена към разработването на интервенции, базирани на RLN3-за парадигмите на затлъстяването [162,179,180].

3.5. Исхемичен инсулт

Стареенето се счита за един от най-силните независими рискови фактори за исхемиянаранявания, причинени от инсулт [181,182]. Следователно почти три четвърти от всички инсулти се случват при хораостарялПо-голямо или равно на65 години. Исхемичното увреждане е клетъчно разрушаване, свързано с променени хранителни вещества иликислородна подкрепа – което води до енергийна депривация и ROS-базирано увреждане. Скорошно проучванесъобщават, че релаксиновите пептиди могат да предпазят тъканите от исхемично увреждане. Използване на удар на плъхмодел, беше демонстрирано, че активирането на RXFP3 (използвайки RLN2 и RLN3) намалявастепен на клетъчно/тъканно увреждане, предизвикано от прилагането на васкуларно лигиране [53]. вв това проучване се съобщава, че способността за намаляване на размера на инфарктите, предизвикани от преходнооклузиите на средната церебрална артерия се медиират главно от селективно активиране наRXFP3. В допълнение към това, RXFP3 стимулацията също демонстрира способността за намаляване наувреждащи ефекти от лишаване от кислород и глюкоза в първични астроцити, култивирани с целулоза.

3.6. Репродуктивно стареене

Контролът на репродуктивното поведение е тясно свързан с функционалната клетка/тъканмеханизми, свързани с енергийния метаболизъм и наличността на храна [59,98,122,183–185]. Тъй като репродуктивното поведение и физиологията са строго контролирани в определени точки наживот, не е изненадващо, че по-широката релаксинова система вероятно се пресича с товавръзка между стареенето и възпроизводството. Ролята на релаксина в репродуктивния процес е една от най-добре проученитеаспекти на неговата молекулярна биология [186–188]. В скорошно проучване, което изследваефекти от преждевременни дефекти в женската репродуктивна система (т.е. овариектомия) бешеустановиха, че в области на мозъка, които демонстрират нефункционална мрежова свързаност,имаше значителна промяна в нивата както на експресията на RXFP3, така и на неговия потенциалпредпочитан партньор, GIT2 [122]. Следователно е вероятно тази рецепторна система [10] също може да образува aфункционален мост между процеса на стареене и репродуктивната система.

3.7. Злоупотребата с алкохол

Разстройствата, свързани с употребата на алкохол, са водеща причина за предотвратими смъртни случаи в световен мащаб. Отрезвяванепациентите често изпитват рецидиви на употребата на алкохол по време на физически и психосоциален стрес.Доказано е, че както RLN3, така и RXFP3 модулират предизвикания от стрес рецидив към алкохолатърсене в плъхове. Амигдалата е една от най-важните области на ЦНС, която контролиратази патобиология. Централното ядро ​​на амигдалата (CeA) при плъх получава RLN3инервация и притежава значителни нива на експресия на RXFP3. В допълнение към това,CeA получава значителен принос от невроните на кортикотропин-освобождаващ фактор (CRF).демонстрирайки функционално пресичане между стреса и тази активност на RLN3/RXFP3система. В този специфичен сценарий се смята, че CeL (латерални CeA) CRF неврони осигуряваткакто локални инхибиторни GABA, така и възбуждащи CRF сигнали към CeA невроните [189]. 

Както беше обсъдено по-рано, поведението на търсене на алкохол може да бъде основен компонент наФенотипове на ПТСР/тревожност [190]. Последните изследвания също така показват, че отговорът наПриемът на алкохол също се влияе от възрастта на засегнатия индивид [191]. Както сме спориличе тези състояния, свързани със стреса, потенциално се дължат на метаболитни нарушения,не е изненадващо, че последните изследвания започнаха да предполагат, че алкохолното поведение есъщо свързано с патологично стареене [192–194]. Последните доказателства сочат, че алкохолизмътможе дори да доведе до подобни на Алцхаймер състояния, които имат силен невровъзпалителен съставнент [195]. Прекомерната и неподходяща злоупотреба с алкохол води до генериране на множествосъпътстващи заболявания, включително невродегенеративна атрофия, дисфункционални имунни отговори,и ускорено или преждевременно стареене [194,196]. Една от по-добре проучените функции на RXFP3е неговият регулаторен капацитет в поведението, търсещо алкохол [26,163]. За разлика отRXFP3-базирани действия върху поведението при хранене [177], беше показано, че само мъжките RLN3нокаутираните животни показват повишено предпочитание към алкохол [197]. Следователно е възможно, чеБазираната на RXFP3-терапия може да бъде потенциална бъдеща цел за лечение на алкохолизъм.

4. Изводи

Стареенето е един от най-големите рискови фактори за почти всеки тип основна причина за смъртностзаболяване в света днес. Следователно има гъвкави механизми за контролиране на товаизключително сложен процес са спешно необходими като молекулярна цел за намеса. Theтерапевтичното възпрепятстване на процеса на стареене в момента е едно от най-изследваните терапевтичниобласти. Интервенциите в процеса на стареене често попадат или в стратегии за удължаване на живота, или встратегии за намаляване на увреждането/заболяването. Докато удължаването на живота е интересна цел [198] интервенции, които се стремят да намалят степента на натрупване на щети [199,200] може би повечевероятно ще повлияе на лекарството по-незабавно. По отношение на удължаването на живота, един отнай-проучваният настоящ начин на интервенция е процесът на клетъчно подмладяване. вв този контекст често се предлага чрез селективна генетична модулация на регулиране на дълголетиетофактори може да се постигне обръщане на увреждането, свързано със стареенето [198,201]. Няколковидни доклади наистина предполагат, че може да възникне обръщане на увреждането от стареенето, напр.in vivoизвънматочна експресия на три (Oct4, Sox2, Klf4) от четирите препрограмиране на Яманакафактори [202] успя да насърчи регенерацията на аксон след предишно нараняване на окото [203] и същопроизтича от множество аспекти на заболяването, свързано със стареенето, като бъбречна недостатъчност, кардиомиопатии идиабетни състояния [201]. Въпреки че генерират драматични резултати, тези интервенции все още са на нивоексперименталната животинска фаза и е малко вероятно скоро да премине към човешката фаза.

Начин на живот (напр. упражнения) и диетични интервенции (напр. ограничаване на калориите) са билие доказано, че е ефективен при забавяне на процеса на молекулярно стареене [95,98,99,204,205] вконтролирани експериментални условия, но придържането на пациенти към тях ечесто лошо и трудно за поддържане за дълги периоди от време [206]. Упражнения и калорииограничение се предлага за упражняване на благоприятни ефекти чрез естествени увеличения на cyдозащитни системи чрез въвеждане на лек стрес. Алтернативен метод запредизвикването на този стрес е чрез контролирано излагане на други стресови фактори като топлина, студ или лекоблъчване [207–209]. Докато интервенции като ограничаване на калориите и упражнения все още сапроблемни за придържането, тези още по-драстични леки стресови фактори са много по-малко склонни да го направятда бъдат приети от клинична публика.

В допълнение към генетичните или начина на живот интервенции използването на полифармакологични естественисъединения, напр. кверцетин или ресвератрол [171,210], напоследък предизвика значителен интересгодини, но често спира след прехода от експериментални условия към повечеклинични настройки [211,212]. Вероятно сложните полифармакологични действия на тезиестествените агенти могат да бъдат проблемът по отношение на този преход, тъй като много от тези ефекти могатда бъдат специфични за по-малки групи от популации пациенти и също така могат да бъдат силно повлияни отдиета и вариация на метаболизма на съединенията. Концепцията за справяне със сложни разстройства, напр.патологичното стареене, по полифармакологичен начин, може наистина да бъде добра стратегия катомного системи може да се нуждаят от ремонт. Естествените съединения могат наистина да упражняват системно действиеблагоприятни ефекти, но тъй като това може да бъде чрез различни молекулярни мишени кохерентниможе да е трудно да се получи профил на отговор при пациенти. Прагматичен подход може да бъде идентифициранетоестествени рецепторни сигнални системи, които представят способността да възпрепятстват патологичното стареенена системно ниво, напр. системата RXFP3/RLN3, особено когато се комбинира сGIT2 сигнална парадигма. Нашето изследване, както и това на други, идентифицира RXFP3 като aпотенциално решаващ фактор за контролиране както на класическите белези на молекулярното стареене, така и наетиологичния процес на множество форми на заболяване, свързано със стареенето (Фигура2). Освен това,нашето изследване, описано тук, също показва, че има множество пресечни точкимежду RXFP3 сигнализиращата парадигма и молекулярните сигнални механизми, свързани със стареенетозаболяване. По-рано показахме, че RXFP3 притежава силна функционалноствръзка с основния камък на стареенето, GIT2. По този начин тази синергична връзка се представя като aнапълно нов терапевтичен режим за смекчаване на патологията на стареенето в много измеренияначин. В този път на интервенция има силен системен компонент против стареенесъчетано с капацитета за генериране на по-селективна и специфична молекулярна интервенция,в сравнение с естествено срещащи се съединения. Следователно този подход е форма на инженерствополифармакология. За по-нататъшно развитие на това изследване би било интересно да се генерирасигнално-селективни съединения, които са насочени към RXFP3 по начин, който специфично стимулираRXFP3 за генериране на GIT2-зависими сигнални изходи. След това този агент може да бъде въведенex vivo илиin vivoекспериментални парадигми за демонстриране на способността на такива агенти даоблекчават уврежданията, свързани със стареенето, а също и причинените от стареенето фенотипове на заболяването.

Фигура 2. Човешкият RXFP3 рецептор участва в множество разстройства, свързани с дисфункционално стареене. Промените в активността и експресията на човешкия RXFP3 рецептор са показали от множество изследователски екипи, че играят основна роля в изобразените болестни процеси. Участието на RXFP3 в тези разстройства показва ролята на нарушените естествени сигнални механизми за стареене при тези състояния. Следователно е вероятно по-нататъшното изследване на разнообразния сигнален капацитет на RXFP3 да помогне за генерирането на нови терапевтични средства за тези състояния, които действат чрез промяна на скоростта на стареене при тези разстройства.

Конфликти на интереси:Авторите декларират липса на конфликт на интереси.

Препратки

1. Лигуори, И.; Русо, Г.; Curcio, F.; Bulli, G.; Аран, Л.; Della-Morte, D.; Гаргиуло, Г.; Теста, Г.; Cacciatore, F.; Bonaduce, D.; et al. Оксидативен стрес, стареене и заболявания. Clin. Интерв. Стареене. 2018, 13, 757–772. [CrossRef] [PubMed]

2. Чадуик, У.; Мартин, Б.; Глава, MC; Парк, С.; Wang, L.; Daimon, CM; Brenneman, R.; Maudsley, S. GIT2 действа като потенциален основен протеин във функционални хипоталамични мрежи, свързани с фенотипни промени, свързани с възрастта при плъхове. PLoS ONE 2012, 7, e36975. [CrossRef] [PubMed]

3. Cai, H.; Конг, WN; Джи, С.; Ротман, С.; Модсли, С.; Мартин, Б. Метаболитна дисфункция при болестта на Алцхаймер и свързани невродегенеративни разстройства. Curr. Alzheimer Res. 2012, 9, 5–17. [CrossRef] [PubMed]

4. Ли, Х.; Мичъл, JR; Hasty, P. Двуверижни прекъсвания на ДНК: потенциален причинен фактор за стареенето на бозайниците? мех. Стареене Dev. 2008, 129, 416–424. [CrossRef]

5. Мартин, Б.; Чадуик, У.; Janssens, J.; Премонт, RT; Schmalzigaug, R.; Becker, KG; Лерман, Е.; Ууд, WH; Джан, Й.; Siddiqui, S.; et al. GIT2 действа като координатор на системно ниво на неврометаболитната активност и патофизиологичното стареене. Отпред. Ендокринол. 2016, 6, 191. [CrossRef]

6. Чадуик, У.; Zhou, Y.; Парк, С.; Wang, L.; Мичъл, Н.; Стоун, MD; Becker, KG; Мартин, Б.; Maudsley, S. Минималното излагане на пероксид на невронни клетки предизвиква многостранни адаптивни реакции. PLoS ONE 2010, 5, e14352. [CrossRef]

7. Лу, Д.; Cai, H.; Парк, SS; Siddiqui, S.; Премонт, RT; Schmalzigaug, R.; Парамасивам, М.; Сейдман, М.; Бодогай, И.; Biragyn, A.; et al. Nuclear GIT2 е ATM субстрат и насърчава възстановяването на ДНК. Mol. клетка. Biol. 2015, 35, 1081–1096. [CrossRef] 8. Premont, RT; Claing, A.; Витале, Н.; Пери, SJ; Lefkowitz, RJ GIT семейството на ADP-рибозилиращ фактор GTPase-активиращи протеини. Функционално разнообразие на GIT2 чрез алтернативен сплайсинг. J. Biol. Chem. 2000, 275, 22373–22380. [CrossRef]