Ролята на агонистите на глюкагон-подобния пептид-1 рецептор (GLP-1 RA) при свързаните с диабета невродегенеративни заболявания, част 1

Резюме:

Последните клинични указания подчертават значението на скрининга за когнитивно увреждане при по-възрастни хора с диабет, но все още има липса на разбиране за лекарствената терапия. Агонистите на глюкагон-подобен пептид 1 рецептор (GLP-1 RAs) се използват широко при лечението на диабет тип 2 и потенциалните приложения могат да включват лечение на затлъстяване, както и допълнително лечение на захарен диабет тип 1 в комбинация с инсулин .
Все повече доказателства сочат, че GLP-1 RA има потенциал за лечение на невродегенеративни заболявания, по-специално свързаната с диабета болест на Алцхаймер (AD) и болестта на Паркинсон (PD). Тук разглеждаме молекулярните механизми на невропротективните ефекти на GLP-1 RA при дегенеративни заболявания, свързани с диабета, включително AD и PD, и техните потенциални ефекти.

Болестта на Алцхаймер е невродегенеративно заболяване, което се появява постепенно с възрастта. Той засяга когнитивните способности на индивидите. Най-честата проява е постепенната загуба на паметта. Това заболяване е едно от най-разпространените, засягащи по-възрастното население и е от голямо значение за пациентите и техните семейства.

Въпреки това, дори и при такова тежко заболяване, единствената утеха е, че болните стари хора все още могат да поддържат паметта си с някои методи. Това включва, наред с други неща, физически упражнения, поддържане на социални контакти и общо положително мислене.

Позитивното отношение към живота е от голяма полза за здравето и възстановяването на паметта на възрастните хора. Изследванията показват, че позитивното мислене е свързано с по-добро физическо и психическо здраве и колкото по-положително е мисленето, толкова по-силни са физическото състояние и имунната система на индивида. Това може също да намали паниката и безпокойството на пациентите, като им позволи да имат повече увереност да се изправят пред този мъчителен и тежък ход на заболяването.

Освен това поддържането на добро здраве също е много важно. Умерените физически упражнения помагат за поддържане на здравето на индивида, много е важно как да развиете навик за упражнения в ранен етап и да се адаптирате към определена ежедневна среда. Напротив, дългосрочната липса на движение е лесно да причини заболяване, а нездравословните навици на живот като затлъстяване и тютюнопушене също могат да причинят увреждане на човешкото тяло.

Накратко, въпреки че болестта на Алцхаймер е предизвикателна болест, с непрекъснатите усилия на пациентите, тя може да се поддържа чрез физически упражнения, поддържане на положителна социална и оптимистична нагласа, както и множество тестове за когнитивни способности. Памет и намаляване на симптомите, доколкото е възможно, така че да имат по-добро качество на живот. От тази гледна точка трябва да подобрим паметта си. Cistanche може значително да ни помогне да подобрим паметта, тъй като Cistanche може също да регулира баланса на невротрансмитерите, като например повишаване на нивото на ацетилхолин и растежни фактори, които са важни за паметта и ученето. Много е важно. Освен това месото може също да подобри притока на кръв и да насърчи доставката на кислород, което може да гарантира, че мозъкът получава достатъчно храна и енергия, като по този начин подобрява жизнеността и издръжливостта на мозъка.

Кликнете върху Know, за да подобрите краткосрочната памет

Ключови думи:

Глюкагоноподобен пептид-1, захарен диабет, болест на Алцхаймер, болест на Паркинсон, познавателна способност.

Въведение

Захарният диабет тип 2 е група от метаболитни заболявания, характеризиращи се с хипергликемия, причинена от относително недостатъчна секреция на инсулин. Изчислено е, че около 415 милиона души са имали диабет през 2015 г. и този брой може да продължи да нараства до 642 милиона до 2040 г.1 Свързаното с диабета невродегенеративно заболяване (ND) е от особено значение поради когнитивното увреждане, което причинява при по-възрастни пациенти с тип 2 диабет.

Рискът от случайно леко когнитивно увреждане (до 60%) и деменция (50–100%) е по-висок при пациенти с диабет тип 2, отколкото при тези без.2 Последните клинични насоки подчертават значението на скрининга за когнитивно увреждане при възрастни хора с диабет;3 все още обаче има липса на разбиране за лекарствената терапия.

Следователно спешна цел е да се разработят ефективни невропротективни лекарства, които действат върху общите механизми на свързаните с диабета ND, като по този начин забавят прогресията на заболяването.

Глюкагон-подобен пептид 1 (GLP-1) е 30-аминокиселинен пептиден хормон, произвеждан в чревни епителни ендокринни L-клетки чрез обработка на проглюкагон.4 GLP-1 се използва широко в лечението на диабет тип 2, тъй като не само контролира кръвната захар, но може също така да намали телесното тегло. Бъдещите употреби на GLP-1 може също да включват лечение на затлъстяване, както и допълнително лечение на захарен диабет тип 1 в комбинация с инсулин.5 Естественият GLP-1 се разгражда в рамките на 2-3 минути в кръвообращението, като по този начин значително ограничава ефектите му.

Различни GLP-1 рецепторни агонисти (GLP-1 RAs) са разработени за осигуряване на дългосрочни ефекти. GLP-1 RA функционира чрез активиране на GLP-1 рецептора (GLP-1R), а GLP-1R е широко разположен в целия мозък.6,7 Способността на GLP -1 и неговите агонисти за преминаване през кръвно-мозъчната бариера8-10 предполага неговия терапевтичен потенциал за NDs.

Голям брой проучвания демонстрират невропротективната способност на GLP-1 RA, което води до подобряване на когнитивната и некогнитивната дисфункция на централната нервна система (ЦНС).

Предложените механизми на ND, свързани с диабета, включват церебрална инсулинова резистентност (IR), съдова ендотелна дисфункция, възпаление, увреждане на кръвно-мозъчната бариера, заболяване на бялото вещество от съдов произход, демиелинизация и загуба на аксони и пероксидативно увреждане на мембраната.11

Сред тези механизми IR на мозъка може да играе основна роля и си струва да се отбележи, че неврологични усложнения може вече да възникнат при IR в преддиабет.12 Оксидативният стрес,13 митохондриалната дисфункция14 и стресът на ендоплазмения ретикулум (ER)15 участват в NDs, индуцирани от мозъчен IR.

В този преглед ние обсъждаме натрупващите се доказателства относно ефектите на GLP-1 RA при свързани с диабета заболявания.

GLP{0}} RA и връзката му с мозъчната инсулинова резистентност

ИР на мозъка може да се дефинира като неуспех на мозъчните клетки да реагират на инсулин и липсата на отговор може да се дължи на понижаване на инсулиновите рецептори, неспособност на инсулиновите рецептори да свързват инсулин или неправилно активиране на инсулиновата сигнална каскада.16

Инсулиновите рецептори са разпределени в целия мозък, но имат най-висока концентрация в обонятелната луковица, мозъчната кора, хипоталамуса, хипокампуса и малкия мозък.17 Инсулинът се свързва с инсулиновия рецептор, фосфорилира инсулиновия рецепторен субстрат (IRS), активира фосфоинозитида{{1 }} киназа (PI3K) и митоген-активирана киназа (MAPK) пътища и модифицира активността на няколко низходящи ефектора.

PI3K активира протеин киназа B (Akt), която инактивира няколко важни субстратни протеини, като гликоген синтаза киназа 3 (GSK-3)18 и вилообразна кутия O,19 и активира мишената на бозайниците на рапамицин (mTOR).20 Като в резултат на това той модулира някои клетъчни процеси, като клетъчно оцеляване, пролиферация, апоптоза, протеинов синтез, възпаление, ER стрес, митохондриална функция и автофагия при невродегенеративни разстройства.18-20

Akt също насърчава В-клетъчен лимфом 2 и В-клетъчен лимфом изключително голяма транскрипция чрез активиране на цикличен аденозин монофосфат (cAMP) елемент-свързващ протеин (CREB).21 След това той регулира ученето, паметта,22 и оцеляването на невроните.23 MAPK регулира различни клетъчни дейности, включително пролиферация, диференциация, апоптоза или оцеляване, възпаление и вроден имунитет.24 Нарушаването на инсулиновото сигнализиране е често срещано при свързаните с диабета НД.

GLP1-R е протеин-свързан рецептор от клас BG25 и се съобщава за неговата експресия в мозъчната кора, особено в тилния и фронталния лоб, хипоталамуса и таламуса, докато по-ниски нива се откриват в опашния путамен, globus pallidus и хипокампус.21 GLP-1 и неговият RA преминават през кръвно-мозъчната бариера, като ексендин-4 се счита за един от най-добрите въз основа на скоростта на приток в мозъка, процента на достигане до мозъка, който натрупва се в мозъчния паренхим и процент от приетата системна доза на грам мозъчна тъкан.8

Малки количества GLP-1 могат също да бъдат произведени от препроглюкагоновите неврони, разположени в nucleus tractus solitarii на мозъчния ствол 26, 27 и проектирани към други области на мозъка, като ядрата на хипоталамуса, включително аркуатните и паравентрикуларните ядра. 28 В случай на диабет или свързана със затлъстяването ИР, секрецията на GLP-1 в мозъка29 и периферията30 може да бъде нарушена, което може да допринесе за патогенната промяна в невродегенерацията и когнитивния спад; обаче, екзогенният GLP-1 може да помогне за лечението на тези заболявания.

Когато GLP-1 се свърже с рецептора, аденозин циклазата се активира и вътреклетъчният cAMP се увеличава, като по този начин активира протеин киназа A (PKA) и PI3K. Пътищата надолу по веригата са главно пътищата PI3K и MAPK; следователно сигналните пътища на GLP-1 и сигналните пътища на инсулин са подобни и частично се припокриват (Фигура 1).

Следователно екзогенните лекарства, които действат върху GLP-1Rs, повишават инсулиновата чувствителност, вероятно защото GLP{1}}R стимулацията компенсира част от нарушеното инсулиново сигнализиране. Сред тези лекарства се съобщава, че лираглутид има невропротективни ефекти чрез облекчаване на увреждането на инсулиновия път. Експерименти in vitro доказват, че той обръща статуса на фосфорилиране на IRS1, Akt и GSK-3 и намалява образуването на бета-амилоид и тау хиперфосфорилирането в клетъчната линия на човешкия невробластом, SH-SY5Y.31 Експериментите in vivo доказват, че лираглутид предотвратява дисрегулацията на Akt и GSK-3 и свързаното с Алцхаймер тау фосфорилиране в мозъците на мишки с диабет.32,33 Освен това предотвратява загубата на мозъчни инсулинови рецептори в модел на болестта на Алцхаймер (AD).34 Ексенатидът също има подобен ефект върху увредените инсулинови сигнални пътища.35,36

GLP-1 RA и митохондриална дисфункция и/или оксидативен стрес

Митохондриите са основните системи за производство на енергия на повечето еукариотни клетки и са отговорни за преобразуването на енергията, цикъла на трикарбоксилната киселина, окислителното фосфорилиране, съхранението на калций и др. Митохондриалната дисфункция има отрицателни ефекти върху тялото и се смята, че е важен фактор за стареенето и болестите . Установено е, че мишките с нокаут на инсулиновия рецептор показват намалена активност на митохондриално окислително фосфорилиране.37 Наблюдава се анормален митохондриален транспорт на калций в миокарда и висцералната мастна тъкан на затлъстели мишки.38,39

В хипокампалната тъкан на мишки с диабет тип 2, експресията на митохондриален динамин-свързан протеин 1 (Drp1) се увеличава, докато инхибирането на Drp1 възстановява невронната функция.40 В диабетни модели, пероксизомен пролифератор-активиран рецептор c коактиватор 1а (PGC{{8 }}a), важен фактор в диабетната митохондриална биосинтеза, често се установява, че е необичайно експресиран, докато PGC-1a е критичен за синаптичния растеж и функцията на ЦНС.

Намалените нива на свързания с митохондриалната аутофагия протеин Parkin в substantia nigra могат да допринесат за развитието на болестта на Паркинсон (PD) при db/db мишки и мишки с диабет, предизвикани от диета с високо съдържание на мазнини.41 Както беше обсъдено по-горе, митохондриалната дисфункция (митохондриална биоенергетика , калциево буфериране) и митохондриалните системи за контрол на качеството (митохондриална динамика, митофагия, митохондриална биогенеза) могат да бъдат включени в патологичните механизми на свързаните с диабета НД.

Оксидативният стрес се отнася до състояние на дисбаланс между окисляването и антиоксидантните ефекти в тялото, благоприятстващо окислението, което води до възпалителна инфилтрация на неутрофилите, повишена секреция на протеаза и производство на голям брой окислителни междинни продукти. Митохондриите са ключови места за аеробния метаболизъм и производството на реактивни кислородни видове (ROS) в клетките и също така са едни от най-важните органели, свързани с оксидативния стрес.

Някои експерти смятат, че церебралната IR е резултат от натрупване на керамид в мозъчната тъкан и свръхпроизводството на ROS възниква поради метаболитни аномалии, придружаващи периферната IR и нарушена митохондриална активност в IR мозъка.13 Проучванията показват, че ROS може да причини свързана с възрастта синаптична загуба и в крайна сметка когнитивно увреждане,42 където ROS взаимодействията с възпалението могат да играят роля.

Окислителните продукти, включително липидно и протеиново окисляване, са промотори на възпаление на мозъка.43 Ядрен транскрипционен фактор-κB (NF-κB) Сигнализацията на възпалителния път играе ключова роля в регулирането на количеството на ROS в клетката.44 Прекомерното ROS може да инхибира активирането на IRS1 чрез активиране на свързана с възпаление протеин киназа С, инхибитор капа В киназа (IKK), c-Jun N-терминална киназа (JNK) и p38 MAPK, като по този начин влошава IR,45 създавайки порочен кръг.

В нервната система регулаторният ефект на GLP-1 RA върху митохондриалната функция и оксидативния стрес участва в ремисията на свързаните с диабета NDs.

При AD, свързана с диабет, GLP-1 насърчава митохондриалната биогенеза и антиоксидантната система чрез регулиране на PGC-1сигнален път in vivo за директно обръщане на тау хиперфосфорилирането.46 GLP-1({{5 }}) (амид) намалява повишените нива на получените от митохондриите ROS в хипокампуса на мишки с AD модел (APP/PS1).47

Exendin-4 значително повишава индуцираното от амилоиден протеин (A) намаление на митохондриалната функция, целостта, скоростта на контрол на дишането и митохондриалното P/O съотношение във всички области на мозъка и намалява A-индуцираното увеличение на митохондриалния комплекс ензим-I, IV и V активности във всички области на мозъка.36 Ексенатидът също така подобрява морфологията и динамиката на митохондриите на хипокампа и намалява оксидативния стрес в хипокампуса на мишки с AD модел (5xFAD).48

Механизмът, чрез който GLP-1 RA регулира митохондриалната функция и оксидативния стрес, не е добре изяснен. GLP{1}} сигнализирането може да подобри митохондриалната биогенеза чрез PGC-1a/ядрен респираторен фактор-1/митохондриален транскрипционен фактор A сигнализиране, регулирано от адипонектин/аденозин 5'-монофосфат (AMP)-активирана протеин киназа (AMPK)49 и повишава експресията на NAD-зависима протеинова деацетилаза сиртуин 1 (SIRT1), което увеличава експресията на Parkin, което води до активиране на митофагия.50 Доказателствата категорично сочат, че GLP-1 увеличава ERmitochondria комуникацията, което води до по-висока митохондриалната активност.51 Повишаването на експресията на SIRT3 и активирането на извънклетъчния сигнал-регулиран киназа-Yes-асоцииран протеин (ERK-Yap) сигнален път, както и CREB/адипонектиновата ос, може също да участват в защитата на митохондриите от GLP{ {19}}.52,53 Подобряването на антиоксидантния стрес чрез сигнализиране на GLP-1 изглежда е свързано с активирането на сигналния път на GLP-1 R/cAMP/PKA и еритроидния ядрен фактор {{24 }}свързан фактор 2/хем оксигеназа 1 сигнален път.54,55

GLP-1 RA и стрес на ендоплазмения ретикулум (ER).

ER е основният органел за синтеза на серия от важни биологични молекули, като протеини, липиди (като триглицериди) и въглехидрати. ER стресът се отнася до активирането на ER отговорите, като отговора на разгънатия протеин (UPR) и сигналния път на апоптозата, чрез натрупване на неправилно нагънати и разгънати протеини и нарушение на калциевия баланс след прилагане на различни стресови агенти към клетките. Ранната роля на UPR е да намали транслацията, за да намали нуждата от ново сгъване на протеини, да разгради разгънатите протеини, за да минимизира щетите и да увеличи експресията на протеини на шаперон, за да подпомогне сгъването на протеини. Смята се, че UPR насърчава клетъчната хомеостаза.

Въпреки това, ако този механизъм продължава, това може да доведе до различни метаболитни заболявания56 и NDs.57 UPR участва главно в активирането на три трансмембранни протеина, изискващ инозитол ензим 1 (IRE-1), активиращ транскрипционен фактор 6 (ATF6 ) и протеин киназа R (PKR)-подобна ER киназа (PERK). Обикновено тези три протеина са свързани с луминален свързващ имуноглобулинов протеин (BiP), известен също като 78-kDa глюкозо-регулиращ протеин (GRP78), и са неактивни. При условия на стрес BiP се освобождава и по този начин активира сигналните каскади IRE-1, ATF6 и PERK.58

ER, стресът играе роля в появата и развитието на диабет и IR в периферните тъкани като панкреас, черен дроб, мастни тъкани и скелетни мускули.58–63 Въпреки че някои от ефектите на ER стреса са тъканно-специфични, има някои общи черти в увреждането на инсулиновото сигнализиране. Под действието на нездравословни метаболитни фактори (затлъстяване, диабет) се инициира ER стрес и се активира IRE-1, което от своя страна води до фосфорилиране на IRS1 при серин 307 остатъка чрез активиране на JNK, като по този начин се нарушава инсулиновото сигнализиране .64–66 Подобен модел се наблюдава в мозъка.

Доказателствата показват, че ER стресът е повишен, като по този начин води до нарушено сигнализиране на инсулинов рецептор в хипокампуса и фронталния кортекс на затлъстели плъхове, което също е причинено от активирането на JNK.67 Следователно диабетът и ER стресът са порочни кръгове в мозъка и IR е ключовата връзка. ER стресът също участва в дегенеративните мозъчни промени, причинени от диабета. Повишена експресия на ER стрес маркери, включително GRP78, ATF-6, X-box свързващ протеин1, C/EBP хомоложен протеин (CHOP) и фосфо-Jun N-терминална киназа (p-JNK), беше очевидна в хипокампален CA1 на плъхове с диабет,68 което в крайна сметка може да повлияе на синаптичната пластичност.

ER, стресът винаги се е считал за резултат от NDs, но предишни проучвания показват, че това е по-сложен процес, като се намесва в UPR, за да повлияе на прогресията на заболяването.69 GLP-1 RA е доказано, че пречи на UPR за защита срещу НД. Лечението с лираглутид намалява невровъзпалението и облекчава ER стреса в долната маслина на възрастен модел на плъх със синдром на Волфрам.70 Нещо повече, то може да предотврати заболяването преди появата на метаболитни симптоми.71 Лираглутид може да ангажира Akt и сигнален трансдюсер и активатор на транскрипция 3, сигнализиращ към благоприятстват адаптивните реакции и изместват клетъчната съдба от апоптоза към оцеляване при хронични ER стресови състояния в нервните клетки.72 Нашият екип използва стимулация с палмитинова киселина, за да индуцира невронален IR, потвърждавайки, че ER стресът участва във функционалното увреждане на невроните, индуцирано от IR и екзендин значително облекчава както ER стреса, така и невроналното увреждане (данните не са показани).

Не е ясно обаче как GLP-1 RA регулира ER стреса. Инхибирането на сигналния път на PI3K/Akt може да елиминира защитния ефект на GLP-1R чрез увеличаване на ER стреса, което предполага, че този път може да участва в ефекта на GLP-1 върху ER стреса.73 Освен това, PKA пътят може също да участва в GLP-1, отслабвайки ER стрес сигнализиращия път и защитавайки клетките от апоптоза.74–76 Доказателствата сочат, че PKA-зависимата защита на GLP-1 се медиира чрез подобрен ATF{{ 10}}CHOP-спиране на растежа и сигнализиране на ген 34 (GADD34), предизвикващ увреждане на ДНК, което води до алфа дефосфорилиране на еукариотен фактор 2 и възстановяване на транслацията.76

Някои изследователи обаче смятат, че ексендин-4 защитава -клетките срещу свободни мастни киселини и индуциран от салубринал ER стрес и апоптоза, не чрез ATF4-CHOP-GADD34 сигнализиране с обратна връзка, а чрез засилване на клетъчните защитни механизми (напр. BiP, Bcl-2 и JunB).77 В допълнение, други проучвания са изследвали механизма, чрез който GLP-1 регулира ER стреса. Ексендин-4 засилва свързването на фактор 1 на топлинен шок към промотора на гените на протеина на топлинния шок (HSP) чрез SIRT1-медиирано деацетилиране, което след това увеличава експресията на молекулни шаперони HSP70 и HSP40 за облекчаване на липидните индуциран чернодробен ER стрес.78 ER оксидоредуктазата медиира инхибиторните ефекти на ексендин-4 върху ER стреса, подобрявайки индуцираната от хиперхомоцистеинемия ендотелна дисфункция.79 ER протеин 46, нов член на семейството на тиоредоксин, силно експресиран в клетките на панкреаса, може да медиира GLP-1 регулирането на ER стреса и по този начин да повиши защитата на клетките на панкреаса.80,81 Тези проучвания предполагат сложността на GLP-1 RA при регулирането на ER стреса.

For more information:1950477648nn@gmail.com