Терапевтичната роля на кетогенната диета при неврологични разстройства, част 3

Въпреки че хипотезата за участието на микробиотата в патогенезата на много заболявания е установена от известно време, проучвания за ефектите на кетогенната диета върху състава на чревната микробиота се появиха сравнително наскоро.

През последните години все повече изследвания показват тясна връзка между нашата памет и нашата чревна микробиота. В червата на човека живеят голям брой микроорганизми, които са тясно свързани с нашето здраве. Скорошни изследвания показват, че разнообразието на нашата чревна микробиота влияе пряко на когнитивните ни способности.

Първо, чревната флора произвежда различни химикали, някои от които са вещества, наречени невротрансмитери. Тези вещества могат директно да повлияят на мозъчната ни функция, като намаляват тревожността, подобряват настроението, облекчават стреса, подобряват съня и т.н. Второ, чревната микробиота влияе върху работата на имунната система в тялото. Ако имунната система е в състояние на силен стрес, ще бъде трудно да се концентрирате или да поддържате добро състояние на мислене. Голям брой неврони също са разпределени в червата, така че има пряка невронна връзка между червата и мозъка и въздействието на микроорганизмите върху чревната среда може да доведе до промени в тези неврони.

Така че трябва да имаме добър чревен микробиом, за да поддържаме здравето на мозъка. Адекватният прием на витамини, минерали и хранителни вещества, както и диетични фибри като ферментирали храни, кисело мляко, оцет и др., могат да ни помогнат да представим хранителни вещества в червата и да развием здрава чревна флора.

Не само за паметта, микробиомът на червата също е тясно свързан с различни видове физическо здраве, включително функционирането на имунната система. Ето защо е много важно да поддържате тялото и червата здрави. Чрез развитието на разумна диета и навици на живот можем да получим богата и здрава чревна микробиота, която е от решаващо значение за поддържането на добро физическо и психическо здраве. Вижда се, че трябва да подобрим паметта и Cistanche deserticola може значително да подобри паметта, тъй като Cistanche deserticola може също да регулира баланса на невротрансмитерите, като например повишаване на нивата на ацетилхолин и растежни фактори. Тези вещества са много важни за паметта и ученето. В допълнение, Cistanche deserticola може също да подобри притока на кръв и да насърчи доставянето на кислород, което може да гарантира, че мозъкът получава достатъчно хранителни вещества и енергия, като по този начин подобрява мозъчната жизненост и издръжливост.

Щракнете върху познайте добавките за подобряване на паметта

Наличните изследвания показват, че кетогенната диета засяга микробиотата по специфичен начин, независимо от заболяването [131]. Систематичен преглед, извършен от Paoli et al. [131] демонстрира, че кетогенната диета увеличава Bacteroides и Prevotella и намалява щамовете Firmicutes и Actinobacteria при пациенти, страдащи от епилепсия.

Тези корекции в състава на чревната микробиота доведоха до намаляване на честотата на пристъпите с над 50% и тежестта при повече от 50% от пациентите. Клиничните проучвания показват, че много нискокалорична кетогенна диета при пациенти със затлъстяване и инсулинова резистентност води до повишени Bacteroides и намалени Firmicutes [132,133].

И двете проучвания съобщават за значителна загуба на тегло сред пациентите и подобрения в тестваните параметри, т.е. намаляване на глюкозата на гладно, инсулина, HOMA-IR, кръвното налягане и липопротеините с ниска плътност.

В допълнение, Basciani et al. [132] показаха, че промените в състава на микробиотата зависят от източника на протеини; суроватъчният протеин показва най-силно увеличение на Bacteroides и намаление на Firmicutes, в сравнение с протеини от растителен и животински произход. Въпреки това, ефектът на KD върху Bifidobacterium, който принадлежи към вида Actinobacteria, остава неубедителен.

След 1 седмица от прилагането на KD при кърмачета, Xie et al. [126] съобщават за увеличение на Bifidobacterium, докато проучването на Ang et al. [133] при възрастни мъже с наднормено тегло, хранени с KD в продължение на 4 седмици, показват намаляване на Bifidobacterium, което води до намаляване на провъзпалителните Th17 клетки.

Това може да е резултат от много променливи, включително възрастта на изследваните пациенти, както и продуктите, които са консумирали по време на диетата. Пробиотиците се определят като полезни бактериални щамове, докато пребиотиците се отнасят до несмилаеми вещества, които стимулират растежа на тези бактерии [ 134].

Синбиотик съчетава двата споменати по-горе термина. Пробиотичните бактерии включват бактерии като Lactobacillus, Bifidobacterium или Akkermansia muciniphila. Както бе споменато по-горе, ефектът на KD върху броя на Bifidobacterium не е напълно определен, докато се съобщава за увеличение както на Lactobacillus, така и на Akkermansia muciniphila при мишки, хранени с KD [135,136].

Тези наблюдения доведоха до намаляване на честотата на пристъпите [136], както и до намаляване на риска от AD чрез подобряване на функцията на кръвоносните съдове в мозъка [135]. Предполага се, че невропротективните ефекти на бактериалните щамове са свързани с противовъзпалителните ефекти на пробиотичните бактерии, както и с намаляването на чревния пермеабилитет и свързаната с това затруднена транслокация на бактерии [135–137].

Добавянето на пребиотици, пробиотици или синбиотици по време на KD не е проучено задълбочено. Eor и др. [138] изследват ефектите на KD, пробиотици и синбиотици в миши модели на епилепсия. Приложението на пробиотик (Lactobacillus fermentum), както и синбиотик (L. fermentum с галактоолигозахарид) на мишки, приемащи KD, значително намалява броя на припадъците.

Самата кетогенна диета забавя началото на гърчовете значително по-дълго в сравнение с другите групи, хранени с KD, както и с мишки, хранени с нормална диета. Освен това, резултатите от експеримента показват благоприятен ефект от синбиотичната добавка върху липидния профил по време на KD.

Мишки, получаващи синбиотик и хранени с KD, показват намалени нива на триглицериди, както и холестерол. В допълнение, те показаха най-високите нива на GABA. За разлика от това, Mu et al. [139] не наблюдава ефект на пробиотиците (Streptococcus thermophilus, Lactococcus lactis subsp. lactis) върху антиконвулсивния ефект на диетата.

Прилагането на пробиотици при мишки намалява липидните смущения, причинени от диетата с високо съдържание на мазнини, чрез ефекти върху сигнализирането на AMPK и стимулиране на липидното окисление. Въпреки че броят на проведените проучвания все още е ограничен, резултатите от тях са обещаващи.

Необходими са повече изследвания, за да се определи валидността на използването на пре-, про- и синбиотици в комбинация с KD. Настоящите познания обаче предполагат, че допълнителното обогатяване на микробиотата може да не повлияе на хода на самото неврологично заболяване, но може да има благоприятен ефект върху страничните ефекти на кетогенната диета.

4. Етиопатогенеза на неврологичните заболявания и терапевтичната роля на кетогенната диета

Понастоящем има консенсус сред изследователите за определяне на водещите причини за неврологични заболявания. Смята се, че сериозните болестни състояния, както и преходните симптоми на заболяването са резултат от прекомерна експресия на реактивни форми на кислород и провъзпалителни фактори.

Дългосрочният и прогресиращ оксидативен стрес допринася за разрушаването на хипокампалните клетки и намаляването на производството на BDNF, което допринася за отслабването на нервните клетки и образуването на мозъчни лезии. През последните години се откриват все повече и повече доказателства в полза на фундаменталната роля на оксидативния стрес в разрушаването на метаболитни, исхемични и възпалителни процеси в нервната тъкан [140].

Тези явления могат значително да повлияят на структурата и функциите на нервната тъкан, която е изключително податлива на този тип процеси [141]. През последните години оста микробиом-черва-мозък става все по-важна в патогенезата на неврологичните заболявания [113,142,143].

Чрез повлияване на възпалителните пътища, както и чрез синтезиране на специфични съединения, съставът на микробиотата може да повлияе на развитието, а също и на инхибирането на прогресията на заболяването и може да представлява друга потенциална терапевтична стратегия за неврологични разстройства.

Сложността на патогенезата на заболяванията на ЦНС означава, че наличните терапии имат малък ефект; следователно многоцелевият характер на кетогенната диета я прави привлекателна допълнителна терапия, която може да подобри ефикасността на приложената фармакотерапия или да облекчи симптомите при резистентни към лекарства леки образувания. Фигура 4 показва потенциалната роля на кетогенната диета/хранителна кетоза при неврологични разстройства.

4.1. епилепсия

4.1.1. Етиопатогенеза и потенциална роля на кетогенната диета

Епилепсията е мозъчно заболяване, характеризиращо се с постоянни предразположения към генериране на електрически импулси, известни като преходни симптоми, произтичащи от хиперреакцията на неврони или някои мозъчни области [21,144].

Дефиницията за епилепсия обозначава специфична честота на припадъците. Епилепсията е следствие от много дисфункции, произтичащи от екологични, генетични, физиологични и патофизиологични фактори [21,144].

Световната здравна организация (СЗО) съобщава за четири основни причини за епилепсия, а именно травма, инфекции на централната нервна система, мозъчно-съдови нарушения и перинатални рискови фактори, но проучванията също предполагат участието на фактори като оксидативен стрес [145–147] и каналопатии [148,149]. Епилепсията е едно от най-разпознаваемите неврологични заболявания. Лечението завършва с неуспех в една трета от случаите.

Въпреки че антиепилептичните лекарства са склонни да осигуряват симптоматично облекчение, те не модулират механизма на основното заболяване [144]. Ето защо е важно да се прилагат алтернативни методи на лечение.

Доказано е, че употребата на KD може да бъде ефективна при лечението на резистентна към лекарства епилепсия [17–19]. Някои видове епилепсия като абсансна епилепсия (както с ранно начало, така и в детска възраст), миоклонично-астатична епилепсия и фокална епилепсия могат да бъде свързано със синдром на дефицит на GLUT1 [150,151]. Проучванията върху животни показват, че е доказано, че кетогенната диета намалява значението на глюкозата в мозъчния метаболизъм чрез осигуряване на алтернативен източник на енергия под формата на кетонови тела [2].

Освен това, наблюдаваните повишени нива на кетонни тела и глюкозни транспортери при хранителна кетоза могат да имат благоприятен ефект върху хипометаболизма в мозъка, като по този начин осигуряват потенциално полезна терапия за пациенти, страдащи от синдром на дефицит на GLUT 1 [36].

Друго нарушение на метаболизма на глюкозата в мозъка, хипергликемия, свързано с инсулинова резистентност или възникващо епизодично, може да увеличи риска от образуване на епилептичен припадък [152].

Както бе споменато по-рано, KD предотвратява колебанията както в гликемията на гладно, така и в нивото на инсулин [75–77]. Описаните по-рано in vitro и in vivo проучвания върху животни показват, че кетонните тела могат да елиминират ефектите от патологични процеси като невровъзпаление и оксидативен стрес. Те също така упражняват защитен ефект върху нервните клетки чрез стимулиране на тяхната регенерация, както и активиране на ATP-чувствителни калиеви канали, което води до намалена възбудимост на зъбчатите гранулирани неврони и мрежи [153].

Проучване на ефекта на KD върху кърмачета с рефрактерна епилепсия, проведено от Xie et al. [126] показаха, че микробиотата на изследваната група се различава значително от тази на здравите бебета. Кетогенната диета намалява вредните бактерии от семейство Enterobacteriaceae, като Escherichia и Salmonella, както и Vibrio.

Диетата също увеличи броя на Bacteroidetes и Prevotella, за които е известно, че произвеждат големи количества SCFA. Общо 64% ​​от участниците в проучването показват намаление на честотата на припадъците с 50%.

Освен това Zhang et al. [128] съобщават за повишени количества Bacteroidetes, със съпътстващо намаляване на Firmicutes и Actinobacteria при пациенти с епилепсия, които са следвали KD в продължение на 6 месеца.

Половината от изследваната група показа 50% намаление на пристъпите. Групата, която не отговаря на терапията с KD, показва увеличени количества патогенни бактерии, присъстващи в чревната микробиота, като Clostridia, Bacteroidales phylum-Alistipes и Rikenellaceae, и Firmicutesphylum-Ruminococcaceae и Lachnospiraceae. Проучвания върху плъхове показват, че KD повишава нивата на инхибиторния невротрансмитер GABA, като по този начин намалява хиперактивността на невроните и предотвратява гърчове [52].

Интересното е, че Olson et al. [136] показаха, че както Akkermansia muciniphila, така и Parabacteroides merdae се увеличават значително по време на лечението на KD и са от съществено значение за антиконвулсивната активност.

В допълнение, наблюдаваното по-високо съотношение GABA/глутамат в хипокампуса на мишки, хранени с KD, в сравнение с мишки, хранени с контролна диета, беше премахнато чрез прилагане на антибиотик на мишките и отново беше получено след колонизация с Akkermansiamuciniphila и Parabacteroides merdae.

4.1.2. Показания за кетогенна диета

В обобщение, през последните няколко десетилетия кетогенната хранителна терапия стана новопопулярна и получи световно признание като ефективно нефармакологично лечение на епилепсия.

Бяха публикувани няколко експертни консенсусни насоки относно грижите за пациентите, които се опитват да дефинират механизмите на действие на тази форма на терапия и да разрешат съмненията относно нейната ефикасност [154–157]. Изследователите препоръчват прилагането на терапии с кетогенна диета, когато две антиконвулсивни лекарства са били неефективни и дори по-рано при определени синдроми, включително синдром на дефицит на GLUT1, дефицит на пируват дехидрогеназа, епилепсия с миоклонично-атонични припадъци, инфантилни спазми, комплекс от туберозна склероза, деца с гастростомични тръби и синдром на Dravet [ 155].

Разработените насоки могат да позволят избора на подходяща диетична терапия (кетогенна или по-малко ограничителна алтернативна диета) за пациента, за да се получат възможно най-добрите резултати от лечението, като същевременно се минимизират страничните ефекти.

 Все още обаче има много въпроси, на които не знаем отговора, като потенциални рискове за плода. Да се ​​надяваме, че бъдещите изследователски линии в диетичните кетогенни терапии при неврологични разстройства ще дадат отговори.

4.1.3. Клинични данни

Кетогенната диета е добре утвърдена форма на лечение на епилепсия. Клиничните проучвания и рандомизираните контролирани проучвания, проведени през последните 7 години, подкрепят ефикасността на кетогенната диета при резистентна към лекарства епилепсия (Таблица 1). Проучванията показват, че както децата, така и възрастните [158–170] могат да изпитат подобрения в честотата на пристъпите, понякога дори достигайки пълна липса на припадъци.

4.2. депресия

4.2.1. Етиопатогенеза и потенциална роля на кетогенната диета

Депресията е все по-често диагностицирано заболяване в световен мащаб [171]. Според Световната здравна организация (СЗО) депресията е четвъртата най-сериозна болест в света и се предвижда да стане най-често срещаното заболяване на ЦНС до 2030 г. [172].

Настоящото нарастване на случаите на депресия води до сериозни последици, тъй като това заболяване не само е основната причина за самоубийство (четвъртата водеща причина за смърт при 15–29--годишни), но също така увеличава предразположението към други заболявания [173] .

Засяга хора от всички възрасти, особено юноши, млади хора и възрастни хора [171]. Нарушенията на функциите на невротрансмитерните системи (серотонин, норепинефрин, допамин) са патофизиологичната основа на депресията.

От друга страна, външни фактори (стресори; някои социодемографски фактори, като женски пол; постнатална депресия; и травматични преживявания като погребения, безработица и траур) могат да увеличат риска и да бъдат причина за развитието на това заболяване [174]. Предполага се, че една от основните причини за депресията е нарушеният метаболизъм на триптофан, предшественик на синтеза на серотонин.

Отлични източници на триптофан включват яйца, сирене моцарела и тиквени семки, които могат да формират основата на добре балансирана кетогенна диета [175]. Освен това, повишената инсулинова чувствителност, както и промяната в състава на микробиома, допринасят за промени в невротрансмисията.

Както бе споменато по-горе, проучване на Gupta et al. [68] относно ефектите на инсулина върху невротрансмисията показва, че той може да действа чрез инхибиране на активността на МАО А и В, отговорни за разграждането на серотонин, норепинефрин и допамин, като по този начин повишава техните нива. Някои доказателства подкрепят участието на други невротрансмитерни системи в етиологията на депресията, като глутамат, GABA, вещество P и BDNF [171].

Освен това, повишаването на нивата на GABA, основният инхибиторен невротрансмитер, чрез тази диета, както е показано в проучвания върху животни, може да има седативен ефект или да потенцира ефекта на лекарства, чийто механизъм разчита на удължаване на отварянето на хлоридните канали в GABAергичните рецептори, като бензодиазепини, засилване на техния ефект [52].

Някои пробиотични бактерии, колонизиращи дебелото черво (Bifidobacterium, Lactobacillus), са показали способността да синтезират невротрансмитери като GABA и серотонин, което може да подобри нарушения баланс на невротрансмитерите [176–178].

Освен това някои бактерии като Lactobacillus rhamnosus намаляват тревожността и депресивното поведение чрез промяна на експресията на GABA(B1b) и GABA(A) рецептора при мишки [179]. Kuwahara и др. [178] също съобщават, че прилагането на млечнокисели бактерии на гризачи има благоприятен ефект върху нивата на BDNF, намалявайки тревожността и депресивното поведение.

Кетогенната диета може да намали броя на тези бактерии в червата и добавките с пробиотици също си струва да се обмислят. Най-разпространеното кетонно тяло, открито при хранителната кетоза, -HB, чрез инхибиране на хистонови деацетилази повишава секрецията на BDNF, което има неврозащитни и невродегенеративни ефекти, които се превръщат в подобряване на настроението [7].

4.2.2. Клинични данни

Понастоящем кетогенната диета не е изследвана при хора в контекста на облекчаване на симптомите на депресия, но KD показва положителен ефект върху подобряването на физическото и психическото благосъстояние [180]. Освен това проучванията върху животни показват положителни ефекти от кетогенната диета за намаляване на тревожността и подобряване на двигателната функция [181,182].

Тези ефекти могат също да се дължат на намалено невровъзпаление и нормализиране на невроналната възбудимост. Всички горепосочени механизми предполагат, че KD може да бъде обещаваща адювантна терапия при пациенти, страдащи от депресия.

4.3. мигрена

4.3.1. Етиопатогенеза и потенциална роля на кетогенната диета

Мигрената е често срещано заболяване, което засяга 10 до 20% от населението в зависимост от региона на света. Мигрената е хронично заболяване, което значително влияе върху качеството на живот.

Придружава се от неприятни главоболия, вегетативни нарушения и свръхчувствителност на различни функционални области на ЦНС. Причините за това разстройство могат да бъдат открити в специфична комбинация от генетични фактори и фактори на околната среда. Понастоящем не е известно кой от тези два фактора играе решаваща роля в етиологията на това заболяване. Всеки пациент често се бори с индивидуален набор от симптоми [183,184].

Близо 25% от страдащите от мигрена изпитват специфични, преходни неврологични симптоми, известни като мигреноаура [184]. Мигрена без аура се определя като клиничен синдром, характеризиращ се с главоболие и последващи симптоми.

Малко пациенти също изпитват продромална фаза, настъпваща няколко часа или дни преди главоболието, и/или постдромална фаза след отшумяване на главоболието. Симптомите, типични за тези фази, включват хиперактивност, депресивни състояния, желание за определени храни, често прозяване, умора и скованост на врата [185].

Като се имат предвид предишните констатации, се заключава, че мигрената е обусловена от полигенетично зависима каналопатия, при която има предразположение към повишена вазомоторна активност [186].

Интересното е, че въпреки че KD удължава отварянето на KATP каналите при проучвания върху животни, което може да причини мигренозни пристъпи както със, така и без аура [187], казуси, прегледани от Gross et al. [143] показват, че пациентите, използващи KD, забелязват намаляване на честотата и тежестта на пристъпите на мигрена. Скорошни изследвания показват, че мигрената е резултат от нарушена стимулация на мозъчния ствол, която след това включва първичната соматосензорна област [188].

Мозъчният ствол играе важна роля в генерирането на мигренозни пристъпи и мигрена с аура, което е израз на разпространението на кортикална депресия със съпътстваща хипоперфузия.

Най-вероятно невроните в областта на мозъчния ствол са деполяризирани, в резултат на което се активира тригеминалният нерв (основната причина за менингеална вазодилатация и неврогенно възпаление). Стимулирането на този нерв може да се осъществи чрез невроналния път, както и чрез невротрансмитери.

For more information:1950477648nn@gail.com