Отговор на Toll-подобен рецептор към инфекция с вируса на хепатит B и потенциал на TLR агонистите като имуномодулатори за лечение на хроничен хепатит B: Преглед, част 1

Резюме:

Инфекцията с вируса на хроничен хепатит B (HBV) остава основен глобален здравен проблем. Имунопатологията на заболяването, особено взаимодействието между HBV и вродения имунитет на гостоприемника, е слабо разбрана. Нещо повече, противоречивата литература относно HBV и вродения имунитет на гостоприемника доведе до противоречия. Напоследък обаче се наблюдава увеличение на броя на проучванията, които подчертават връзката между вродените имунни отговори, включително Toll-подобни рецептори (TLR), и хроничната HBV инфекция.

TLRs са ключовите сензорни молекули, които откриват свързани с патогени молекулярни модели и регулират индукцията на про- и противовъзпалителни цитокини, като по този начин оформят адаптивен имунитет. Съобщава се за потискане на отговора на TLR при пациенти с хроничен хепатит В (CHB), както и при други модели, включително дървесни земеровки, което предполага връзка между отговора на TLR и хроничността на HBV. Освен това се съобщава, че агонистите на TLR подобряват вродения имунен отговор на гостоприемника срещу HBV инфекция, подчертавайки потенциала на тези агонисти като имуномодулатори за подобряване на лечението с CHB. В това проучване ние обсъждаме настоящото разбиране за вродените имунни отговори на гостоприемника по време на HBV инфекция, като се фокусираме по-специално върху TLR отговора и TLR агонистите като имуномодулатори.

Хроничната инфекция с вируса на хепатит B (HBV) може да засегне имунната система. HBV инфекцията потиска реакцията на имунната система към вируса, което води до хронична инфекция.

При пациенти с хроничен хепатит В имунитетът е потиснат. Това се дължи на атаката на вируса върху имунните клетки и възпалителния отговор, причинен от инфекцията. Имунната система на пациента може да не е в състояние да реагира ефективно на вируса, причинявайки вируса да продължи да съществува в тялото.

По отношение на лечението, имунните модификатори могат да повишат имунитета на пациентите и да им помогнат да изчистят вируса. Въпреки това, тези лекарства могат също да причинят свръхактивна имунна система, което може да доведе до автоимунни заболявания.

В заключение, съществува сложно взаимодействие между хроничната HBV инфекция и имунитета. Терапевтичните стратегии за забавяне на вирусната репликация и повишаване на имунитета трябва да се комбинират с индивидуално лечение, за да се постигне най-добър терапевтичен ефект. От тази гледна точка трябва да подобрим имунитета си. Цистанче има ефект за значително подобряване на имунитета. Месната пепел съдържа различни биологично активни компоненти, като полизахариди, две гъби, Huang Li и др. Тези съставки могат да стимулират месото. Различни видове клетки на имунната система повишават имунната си активност.

Click cistanche tubulosa ползи

Ключови думи:

вирус на хепатит В; хроничен; инфекция; подобен на такса рецептор; TLR агонисти.

1. Въведение

Инфекцията с вируса на хепатит B (HBV), която причинява хроничен хепатит, чернодробна цироза и хепатоцелуларен карцином (HCC), остава основен глобален здравен проблем въпреки наличието на ефективна превантивна ваксина срещу HBV [1,2]. Според скорошна оценка 296 милиона души са били засегнати от хронична HBV инфекция през 2019 г., с 1,5 милиона нови инфекции годишно [3]. Настоящото лечение включва прилагането на пегилиран интерферон алфа (Peg-IFN-) и ядрени (t)идни аналози (NAs), включително три нуклеозидни аналози (ламивудин, ентекавир и телбивудин) и три нуклеотидни аналози (адефовир, тенофовир дизопроксил и тенофовир алафенамид). Въпреки това, тези лекарства могат само да потиснат репликацията на HBV; те не могат да елиминират HBV инфекцията, най-вече поради персистиращата природа на ковалентно затворената кръгова ДНК (cccDNA) и/или интегрираната HBV ДНК в хепатоцитите [4].

HBV е обвит, кръгъл и частично двойноверижен релаксиран кръгов ДНК (cDNA) вирус [5]. HBV принадлежи към семейство Hepadnaviridae, което съдържа геном от приблизително 3,2 kb с четири припокриващи се отворени рамки за четене, кодиращи седем протеина, включително полимераза, сърцевина, предядрена, три обвивни/повърхностни протеини (голям, среден и малък) и X протеин [6–8]. Протеините на обвивката и ядрото са структурни протеини, докато X и полимеразата са неструктурни протеини [8]. Ко-транспортиращият полипептид на натриев таурохолат (NTCP) е демонстриран като входен рецептор за HBV [9] и взаимодействието е специфично за гостоприемника [10]. Сложна поредица от събития възниква между вируса и имунната система на гостоприемника, което определя изхода от инфекцията [11].

По същия начин изходът от HBV инфекцията до голяма степен зависи от взаимодействията вирус-гостоприемник, където при 95 процента от имунокомпетентните възрастни инфекцията е изчистена, но при над 90 процента от заразените новородени това не се получава и те развиват хронична инфекция [12,13]. ]. Хроничната HBV инфекция се открива чрез непрекъсната експресия на хепатит B повърхностен антиген (HBsAg) в продължение на най-малко 6 месеца след първоначалната инфекция. Има противоречиви данни за взаимодействията HBV-гостоприемник, особено вродените имунни отговори. Например, липсата на вроден имунен отговор, включително индуциране на интерферони (IFNs) и IFN-стимулирани гени (ISGs), при остри HBV-инфектирани шимпанзета [14] моделът на HBV инфекция с горски чук [15] и пациенти с HBV инфекция [ 16] подчертава HBV като стелт вирус. Скорошно проучване показа, че HBV остава невидим за рецепторите за разпознаване на образи (PRRs) [17], което може да се дължи на способността на HBV протеините да инхибират или избягват вродената имунна система на гостоприемника [18–22]. Трябва да се отбележи, че в предишното ни проучване наблюдавахме значително потискане на интерферон регулаторен фактор 7 (IRF-7) и ISG15, както и липса на увеличение на производството на IFN на 1- или 3-дни след инфекция в модела на дървесната земеровка [23], което предполага инхибиране на вродения имунен отговор в ранен стадий на инфекция в този модел.

Въпреки това, обикновено е трудно да се определи точната времева точка на първоначалната инфекция на гостоприемника, което затруднява характеризирането на ранните етапи на HBV инфекцията. Освен това разликите във вродения имунен отговор, които може да се дължат на разликите в HBV генотипа, състоянието на инфекцията или генетиката на гостоприемника, остават до голяма степен недефинирани. Въпреки това многобройни скорошни проучвания показват отчитането на HBV от PRR, включително Toll-подобни рецептори (TLR) [24,25]. Вроденият имунен отговор играе важна роля като първа линия на имунна защита срещу много вирусни инфекции [26]. TLRs, индуцируеми от ретиноева киселина ген I (RIG-I)-подобни рецептори (RLRs), нуклеотид-свързващ олигомеризационен домен (NOD)-подобни рецептори (NLRs) и С-тип лектинови рецептори играят съществена роля в усещането на нахлуващите патогени , включително вируси, и иницииране на вроден имунен отговор. Това води до синтеза на IFNs и цитокини чрез няколко различни сигнални пътища, като по този начин ограничава инфекцията и насърчава адаптивните имунни отговори [27,28].

Въпреки че ролята на адаптивния имунитет в контролирането на HBV инфекцията е добре документирана, ролята на вродения имунитет в това отношение все още предстои да бъде широко проучена [18]. Освен това, механизмите зад HBV-специфичните имунни отговори [29] остават да бъдат изследвани, което може да проправи пътя за разработването на нови стратегии за лечение на хронична HBV инфекция. TLR са еволюционно запазени ключови молекули на вродения имунитет, които участват в ранното откриване на нахлуващи микроорганизми чрез усещане на свързани с патогени молекулни модели (PAMP) [30–32]. TLRs са трансмембранни протеини от тип I, съдържащи три домена: извънклетъчен богат на левцин повтарящ се домен, който разпознава специфични PAMPs, единичен трансмембранен домен и вътреклетъчен Toll-интерлевкин 1 рецепторен домен, необходим за сигнална трансдукция надолу по веригата [33,34]. TLR сигнализирането участва в регулирането както на про-, така и на противовъзпалителните цитокини и свързва ранния вроден и адаптивен имунитет [35]. Няколко проучвания показват връзката на TLR-медиирано сигнализиране с антивирусни механизми и потискане на репликацията на HBV [36,37], както и потискане на TLR отговора с персистиране на HBV [38].

Следователно, активирането на вродения имунен отговор от TLR агонисти може да играе значителна роля в модулирането на резултата от хронична HBV инфекция. Освен това, TLR са важни задействащи молекули за активиране на обучен имунитет и могат да се използват като адюванти на ваксина [39–42]. В предишно проучване беше съобщено за феномена на трениран имунитет при новородени от HBV-инфектирани майки [43]. По този начин, използването на TLR агонисти като HBV-специфични терапевтици/ваксини може да бъде изследвано за подобряване на имунния отговор срещу хронични инфекции. В това проучване обсъдихме нашето текущо разбиране за взаимодействията HBV-гостоприемник, като се фокусирахме върху взаимодействията TLR-HBV по време на хронични инфекции при човешки и животински модели. В допълнение, ние също разгледахме имуномодулиращия потенциал на TLR агонистите за подобряване на вродените имунни отговори на гостоприемника по време на хронична HBV инфекция.

2. TLR отговор на HBV инфекция

Въпреки че вроденият имунен отговор по време на ранната фаза на HBV инфекцията се счита за незначителен, нарастващ брой проучвания показват, че HBV инфекцията модулира вродените имунни отговори, включително TLR отговора [38]. HBV има ограничен кръг гостоприемници, естествено заразяващи хора и шимпанзета и до известна степен дървесни земеровки [44–46], което също ограничава проучването на ранния имунен отговор на HBV инфекцията. В предишно проучване Isogawa et al. съобщават за индукция на IFN-/ в черния дроб на HBV трансгенни мишки в рамките на 24 часа след еднократно интравенозно инжектиране на TLR3, 4, 5, 7 и 9 агонисти, което инхибира HBV репликацията [37], което предполага анти-HBV ролята на тези TLR. TLR-медииран контрол на репликацията на HBV с помощта на TLR агонисти също е демонстриран в мишки без паренхимни чернодробни клетки [47].

Забележимо ниска експресия на TLR транскрипти, включително TLR1, 2, 4 и 6, се наблюдава в периферни кръвни мононуклеарни клетки (PBMCs), получени от пациенти с хроничен хепатит B (CHB). Клетките също така показаха нарушен цитокинов отговор след стимулация с TLR2 и TLR4 агонисти, което корелира с плазменото ниво на HBsAg на пациентите [48], което предполага възможно взаимодействие между HBsAg и TLR сигнализиране. Друго проучване показа, че след стимулиране с лиганди за TLR2, TLR3 и TLR9 върху PBMCs, получени от деца с хронична HBV инфекция, има увеличение в производството на IL-6, CCL3 и CXCL10 [49], което показва, че индуциране на TLR-медииран възпалителен отговор.

Въпреки това, при стимулация с лиганди за TLR2, TLR3 и TLR4, PBMCs от деца с CHB показват значително по-ниско производство на IFN, отколкото при тези от здрави деца [49], което предполага потиснат IFN отговор. Значително намалена експресия на TLR сигнални молекули, включително IRAK4, TRAF3 и IRF7, беше открита в PBMCs на пациенти с CHB, в сравнение с тази при здрави контроли [50], което предполага нарушен имунен отговор при хронична HBV инфекция. Установено е, че генетичните вариации в гена TLR3 влияят на изхода от HBV инфекция [51,52], подчертавайки участието на TLR3. Намалена експресия както на TLR7 mRNA, така и на протеин се наблюдава в PBMCs, получени от пациенти с CHB, в сравнение със здрави контроли; Въпреки това, намалена експресия на TLR9 mRNA, но повишено ниво на TLR9 протеин се наблюдава при пациенти с CHB, което корелира с тяхната серумна HBV ДНК, което предполага възможна връзка между експресията на TLR9 протеин и репликацията на HBV [53]. В друго проучване беше установено, че експресията както на TLR9 mRNA, така и на протеина е понижена в PBMCs от пациенти с CHB [54], което подчертава връзката на TLR9 с HBV инфекцията.

Предишно проучване съобщава за понижено производство на IFN- от pDC от пациенти с CHB, което е в отговор на локсорибин, лиганд за TLR7, и CpG ODN, лиганд за TLR9 [55]. Освен това, няколко проучвания съобщават за обратна корелация между броя на pDCs и експресията на TLR9 в pDCs със серумния HBV товар [55,56], което предполага антивирусната роля на TLR9 при HBV инфекция. Предишно проучване съобщава за потискане на индуцираното от TLR9- производство на IFN от плазмоцитоидни DC, получени от HBeAg-положителни пациенти с CHB [57]. В допълнение, скорошно проучване показа предсказващата стойност на pDCs и TLR9 при HBeAg-позитивни пациенти с CHB; след лечение с IFN, медиираната от pDC експресия на кръвен дендритен клетъчен антиген 2 (BDCA-2) и експресията на имуноглобулин-подобен транскрипт 7 (ILT7) и TLR9 mRNA бяха значително повишени в групата на отговора в сравнение с тази в група неотговорили [58].

Подобно на този при пациенти с CHB, транскриптомичният анализ на модела на CHB на горски чук също разкрива ограничен интрахепатален тип I IFN отговор [59]. В модела на хроничния хепатит с горски чук се съобщава за потискаща тенденция на експресия на TLR в хепатоцитите в сравнение с тази при здрави животни, което предполага увреждане на вродения имунен отговор при хронична инфекция [60]. Въпреки това, едно скорошно проучване показа ролята на TLR2 в разрешаването на HBV инфекцията в модел на хепатит с дървесен чук [61]. В предишното ни проучване открихме значително потискане на IFN-отговора на 31-та седмица след заразяването в модела на дървесна земеровка [62], което може да е допринесло за хронифицирането.

Освен това TLR3 не е индуциран и TLR9 е потиснат [62]. Трябва да се отбележи, че предишно проучване също съобщава за намалена експресия на TLR9 в периферни CD14 плюс моноцити, събрани от пациенти с CHB [63]. Въпреки че механизмът остава неизвестен, предишно проучване съобщава, че отговорилите на пегилиран IFN и тези под лечение с ETV показват възстановяване на експресията на TLR9, което предполага ролята на TLR9 в инхибирането на HBV [63]. По подобен начин, по-ранно проучване демонстрира намаляване на експресията на TLR3 в PBMCs и чернодробните клетки на пациенти с CHB в сравнение със здрави контроли, което беше възстановено чрез терапия с IFN, което предполага ролята на TLR3 в инхибирането на HBV [64]. TLR2 и 4 могат да инхибират репликацията на HBV по IFN-независим начин чрез активиране на MAPK и PI-3 K/Akt пътища в хепатоцитите [36]. Трябва да се отбележи, че скорошно проучване показа отчитането на HBV и индуцирането на анти-HBV имунен отговор чрез TLR2 сигнализиране след инфекция в първични човешки хепатоцити (PHH) [25], потвърден in vitro модел на HBV инфекция [65]. Потисната експресия на TLR2 е наблюдавана при хронични HBV инфекции [66,67], със значително намалена експресия на производството на TNF- и IL-6 [66].

В допълнение, едно скорошно проучване демонстрира асоциацията на TLR2 в регулацията на Т хелпер 17 (Th17) клетъчен отговор при HBV инфекция [68]. Използвайки модела на HBV мишка, други скорошни проучвания демонстрираха ролята на TLR сигнализирането за усилване на HBV-специфичните CD8 плюс Т-клетъчни отговори, които контролират инфекцията [25,69]. Друго проучване съобщава за намалена експресия на TLR7 в HBV-репликиращи HepG2.2.15 клетки и проби от чернодробна биопсия от пациенти с CHB; беше наблюдавана обратна връзка между натоварването на HBV ДНК и експресията на TLR7 в биопсични проби [70], което подчертава антивирусната роля на TLR7 при HBV инфекция, което беше допълнително потвърдено от потискането на HBV репликацията в HepG2.2.15 клетки от TLR7 агонист, R837 [ 70]. При HBV-трансгенни мишки е доказано, че наситените мастни киселини (SFA), потенциални лиганди за TLR4, ускоряват сигнализирането на TLR4, което инхибира репликацията на HBV при CHB инфекция с неалкохолно мастно чернодробно заболяване [71], което предполага антивирусна роля на TLR4 срещу HBV инфекция. Ролята на вродения имунен отговор при инхибирането на репликацията на HBV също е показана в HBV хидродинамичен модел на мишка, където интраперитонеална инокулация на STING агонист, 5,6-диметилксантенон-4-оцетна киселина (DMXAA), индуцира тип I IFN, които намаляват междинните продукти на HBV ДНК репликация в черния дроб на мишка [72].

В миши хепатоцити, поддържащи HBV репликация, активирането на STING с cGAMP или STING агонист значително намалява вирусната ДНК по STING- и Янус киназа-1-зависим начин [73]. Като цяло, тези открития предполагат, че вроденият имунитет играе значителна роля в инхибирането на репликацията на HBV; въпреки това са необходими допълнителни проучвания за изследване на механизмите. Взаимодействието на TLR в различни модели на HBV инфекция е показано на Фигура 1 (Фигура 1A–F), което предполага решаващата роля на TLR отговора при инхибирането на HBV инфекцията. В това отношение ние също показахме връзката на TLRs с други молекули, включително IRAK4, TRAF3 и IRF7 в индуцирането на IL-6, CCL3 и CXCL10 [36,49,74] (Фигура 1G). Следователно, правилното разбиране на отговорите на TLR при HBV инфекция е критично за успешни терапевтични или превантивни интервенции. Също така потенциалът на TLR агонистите, по-специално агонистите за TLR7, 8 и 9, се изследват в няколко клинични изпитвания, които изглеждат обещаващи като имуномодулатори за подобряване на имунния отговор на гостоприемника [74], ще бъдат обсъдени в по-късната част на изследването.

Фигура 1. Преглед на TLR отговора при различни модели на HBV инфекция. (A) Потискане на TLRs и неговите адаптерни компоненти при пациенти с хронична HBV инфекция. (B) Възстановяване и анти-HBV отговор на TLR при пациенти с хронична HBV инфекция след Peg-IFN или ETV терапия. (C) Индукция на TLR отговори чрез използване на TLR агонисти и инхибиране на HBV репликацията в HBV-трансгенни мишки. (D) Инхибиране на HBV от TLR2 и сигнални компоненти надолу по веригата в HBV-инфектирани първични човешки хепатоцити (PHH). (E) Анти-HBV отговор на TLR2 и TLR3 след използване на TLR1/2 и TLR3 агонисти при HBV-инфектирана PHH. (F) Потискане на експресията на TLR9 и цитокин надолу по веригата по време на хронична HBV инфекция в модел на дървесна земеровка. (G) Карикатура, показваща връзката на TLR с други сигнални молекули, включително IRAK4, TRAF3 и IRF7 при индуцирането на IL-6, TNF-, CCL3 и CXCL10. При активиране на TLR от съответните TLR лиганди, адапторни молекули Фигура 1.

Преглед на TLR отговора при различни модели на HBV инфекция. (A) Потискане на TLRs и неговите адаптерни компоненти при пациенти с хронична HBV инфекция. (B) Възстановяване и анти-HBV отговор на TLR при пациенти с хронична HBV инфекция след Peg-IFN или ETV терапия. (C) Индукция на TLR отговори чрез използване на TLR агонисти и инхибиране на HBV репликацията в HBV-трансгенни мишки. (D) Инхибиране на HBV от TLR2 и сигнални компоненти надолу по веригата в HBV-инфектирани първични човешки хепатоцити (PHH). (E) Анти-HBV отговор на TLR2 и TLR3 след използване на TLR1/2 и TLR3 агонисти при HBV-инфектирана PHH. (F) Потискане на експресията на TLR9 и цитокин надолу по веригата по време на хронична HBV инфекция в модел на дървесна земеровка. (G) Карикатура, показваща връзката на TLR с други сигнални молекули, включително IRAK4, TRAF3 и IRF7 при индуцирането на IL-6, TNF-, CCL3 и CXCL10. При активиране на TLR от съответните TLR лиганди, адапторните молекули се набират и чрез сигнални пътища надолу по веригата се активират и произвеждат провъзпалителни цитокини, хемокини, IFN и ISG.

For more information:1950477648nn@gmail.com