Лечение на хронично бъбречно заболяване: систематичен преглед на литературата на рандомизирани контролирани проучвания

edmund.chen@wecistanche.com

ВЪВЕДЕНИЕ

Приблизително 840 милиона души по света имат хронична болестзаболяване на бъбреците(CKD) [1], което е отговорно за 1,2 милиона смъртни случая и 35,8 милиона години живот, коригирани с увреждане през 2017 г. [2]. Въпреки това, само 12 процента от страдащите са наясно със своето състояние [3]. ХБН се диагностицира, когато изчислената скорост на гломерулна филтрация (eGFR) спадне под 60 mL/min/1,73 m2 или съотношението албумин към креатинин в урината (UACR) е равно или надвишава 30 mg/g за 3 месеца или повече [4]. С напредването на ХБН разходите за здравеопазване се увеличават и свързаното със здравето качество на живот (HRQoL) намалява, като най-големите разходи и тежестта за HRQoL са свързани сбъбречна недостатъчност(eGFR \15 mL/min/1,73 m2) [5, 6]. Неблагоприятните клинични резултати, използването и разходите за здравеопазване и тежестта на заболяването също се увеличават с влошаване на албуминурията [7–9], а UACR 30–300 mg/g (умерено повишено) и дори [300 mg/g (силно повишено) сега се считат за важни предиктори за риск от прогресия на ХБН, сърдечно-съдови събития и смъртност [4]. Следователно ранното идентифициране и фармакологичната интервенция биха могли да забавят или предотвратят прогресията на ХБН. Настоящите указания препоръчват използването на инхибитори на ренин-ангиотензин-алдостероновата система (RAAS) (или инхибитор на ангиотензин-конвертиращия ензим, или блокер на ангиотензин рецепторите) за забавяне или предотвратяване на прогресията на ХБН [4]. Клиничните изпитвания на други класове лекарства за увеличаване на инхибиторите на RAAS, забавяне на прогресията и подобряване на резултатите почти не са постигнали своите първични крайни точки [10], с изключение на инхибиторите на натриево-глюкозния котранспортер 2 (SGLT2). Първоначално разработен като средство за понижаване на кръвната захар, доклади набъбречнаи сърдечно-съдовите ползи при пациенти с диабет тип 2 (T2D) [11–14], както и сърдечно-съдовите ползи при пациенти със сърдечна недостатъчност (HF) [15–17] подтикнаха оценката на инхибиторите на SGLT2 при пациенти с ХБН, които вече получават стандартно лечение с инхибитори на RAAS. Този систематичен преглед на литературата изследва леченията, оценени при пациенти с ХБН от 1990 г. насам, за да позволи оценка на съвременните данни спрямо цялостния пейзаж на лечението.

Ключови думи:албуминурия; Смъртност по всякаква причина; Хронично бъбречно заболяване; Диабет; Очаквана скорост на гломерулна филтрация; Бъбречна недостатъчност; бъбречна

CISTANCHE ЩЕ ПОДОБРИ БЪБРЕЧНО/БЪБРЕЧНО ЗАБОЛЯВАНЕ

МЕТОДИТози систематичен преглед на литературата е извършен съгласно препоръките на Cochrane [18], Центъра за прегледи и разпространение [19] и Националния институт за здравеопазване и високи постижения в грижите [20]. Протоколът е регистриран на PROSPERO (CRD42020190152). Тази статия се основава на предишни проучвания и не съдържа нови проучвания с хора или животни, извършени от някой от авторите.

Източници на данни и търсенияИзползвайки термините, изброени в Допълнителния материал, потърсихме в MEDLINE, Embase и библиотеката на Cochrane рецензирани статии, публикувани между 1990 г. и 2 ноември 2020 г., които съобщават за резултати от проспективни рандомизирани контролирани проучвания с паралелен дизайн, които оценяват фармакологичното лечение на пациенти на възраст 18 или повече години с ХБН и албуминурия. Филтрите за търсене за MEDLINE и Embase бяха получени от Шотландската междуучилищна мрежа за насоки [21] и адаптирани за Embase от Cochrane [22]. В съответствие с насоките за включване на сива литература [18–20, 23], също бяха претърсени протоколите от ключови международни конференции и регистрите на изпитванията (допълнителен материал). Не-англоезични публикации, рецензии, казуси, доклади за казуси, протоколи от конференции (различни от идентифицираните в търсенето, описано по-горе) и проучвания върху животни бяха изключени.

Пробен изборСлед премахване на дубликати от комбинираните резултати от търсенето, двама независими рецензенти провериха идентифицираните резюмета спрямо предварително определени критерии за допустимост (Таблица 1). След това резюметата, които се считат за подходящи за включване, бяха сравнени и всички несъответствия бяха решени взаимно или от трети рецензент. Този независим процес на двоен преглед беше повторен на статиите с пълен текст, за да се идентифицира окончателен списък с опити, които отговарят на условията за включване в този преглед.Извличане на данни и оценка на качеството Данните бяха извлечени от един рецензент и валидирани от втори, като несъгласията бяха разрешени от трети (допълнителен материал). Двоичните променливи включват опитна популация, брой или съотношение на пациентите, претърпели събитие, и нива на заболеваемост за популация или индивидуално време. Непрекъснатите променливи и променливите от време до събитие включват коефициент на риск (HR), коефициент на шансове, относителен риск, средна стойност, медиана, стандартно отклонение, стандартна грешка, диапазон, 95 процента доверителен интервал (CI), интерквартилен диапазон и P стойност. Резултатите, докладвани без стойности на P или 95 процента CI, се приемат за незначими. Резултатите, докладвани с P \ 0.05 или с 95 процента CI, които не преминават 1,0 за HR или относителен риск, се приемат за статистически значими. Рискът от пристрастност и качеството на докладването бяха оценени с помощта на осем въпроса от шаблона за подаване на доказателства на компанията PMG24 (процес за оценка на единична технология NICE) [24], разработен въз основа на предишни препоръки [19]. Изискваха се отговори „да“, „не“ „или“ „неясно поради неадекватно докладване“. В зависимост от въпроса отговорите „да“ или „не“ могат да показват по-висок или по-нисък риск от пристрастия (допълнителен материал).

Съответствие с етичните насокиТази статия се основава на предишни проучвания и не съдържа нови проучвания с хора или животни, извършени от някой от авторите.

РЕЗУЛТАТИ 

Резултати от търсенетоКато цяло бяха идентифицирани 40 550 записа (фиг. 1). След премахване на 20 773 дубликати, 19 777 резюмета бяха прегледани спрямо критериите за допустимост и 19 557 бяха изключени. Бяха прегледани пълните текстове на 220 статии, а 121 бяха изключени (Таблица S1). Добавянето на още една статия, идентифицирана по време на търсене на материали от конференции, доведе до 100 отговарящи на условията статии, предоставящи данни за 89 рандомизирани контролирани проучвания (Таблица 2). публикувани преди 2010 г. Четиридесет и три изпитвания (48,3 процента) са фаза 3 (n=29), фаза 4 (n=10), фаза 2/3 (n=3) или фаза 3/4 (n=1), а повечето са били двойно слепи (61,8 процента) или отворени (32,6 процента) (фиг. S1a, b). Четиридесет и шест проучвания (51,7 процента) не съобщават за своята фаза на изпитване. Повечето проучвания включват 50-100 пациенти на рамо, въпреки че 10, проведени след 2004 г., включват повече от 1000 пациенти на рамо [25-27, 34, 47, 60, 73-75, 93]. Четиридесет и три проучвания (48,3 процента) включват пациенти с T2D, 29 включени пациенти със или без T2D (32,6 процента) и 17 включени пациенти без T2D (19,1 процента). Във всички включени проучвания 75,5% от пациентите са имали T2D (фиг. S2a, b). Всички пациенти са проследени в продължение на най-малко 12 седмици, въпреки че средното или средното проследяване е удължено до най-малко 12 месеца в 60 проучвания (67,4 процента) и най-малко 24 месеца в 38 проучвания (42,7 процента).

Антихипертензивните агенти са най-честата интервенция, оценена като цяло, но са били приблизително два пъти по-чести при изпитвания на пациенти без T2D (88 процента), отколкото опити на пациенти с (42 процента) или със или без (45 процента) T2D. Средствата за понижаване на кръвната захар също са често срещани в проучванията на пациенти с T2D (37 процента). Най-честите сравнителни продукти са били плацебо при проучвания на пациенти с T2D (53 процента) и активни сравнителни продукти при проучвания на пациенти без (53 процента) или със или без (38 процента) T2D. Плацебото също е често срещано при проучвания на пациенти без (35 процента) или със или без (34 процента) T2D (фиг. S3a, b).

Изходни характеристики на пациентаВ повече от 80 процента от проучванията, 50–1{{20}}0 процента от пациентите са били мъже (фиг. S4). Средните възрастови диапазони са били 51.0–72,1 години при проучвания на пациенти със или без T2D (с изключение на едно изпитване със среден възрастов диапазон 34–35 години [82]), 53,8–70. 2 години при проучвания на пациенти с T2D (с изключение на едно изпитване със среден възрастов диапазон от 34,0–35,0 години [66] и едно изпитване със средна възраст 33 години [65]) и 44,4–71,0 години при изпитвания на пациенти без T2D. Докато ХБН етиологии, различни от диабетна нефропатия, рядко се съобщават при проучвания на пациенти с Т2Д, 13 проучвания (14,6%) на пациенти без Т2Д и 16 (18,0%) пациенти със или без Т2Д съобщават за гломерулонефрит като ключова етиология на ХБН (Таблица S2a, б). Средната eGFR варира между 13,9 и 102,8 mL/min/1,73 m2, включително две проучвания, които включват пациенти със средна eGFR [90 mL/min/1,73 m2 (Таблица S3) [38, 59]. Проучванията най-често съобщават за албуминурия като UACR (50,6 процента), със среден UACR, вариращ между 29,9 и 2911,0 mg/g. Други проучвания съобщават за UACR чрез категоризиране в нормо-, микро- или макроалбуминурия (16,9 процента), степен на отделяне на албумин (12,4 процента), скорост на отделяне на протеин (20,2 процента), съотношение протеин към креатинин (18,0 процента) или албумин в урината стойност (13,5 процента) (Таблица S4a–f).

CISTANCHE ЩЕ ПОДОБРИ БЪБРЕЧНАТА/БЪБРЕЧНАТА ФУНКЦИЯ

Тридесет и едно изпитвания (34,8 процента) включват пациенти с анамнеза за сърдечно-съдови заболявания, като делът на пациентите варира от 1,7 процента до 92.0 процента, въпреки че историята на сърдечно-съдовите заболявания е или непоследователно дефинирана, или изобщо не е дефинирана ( Таблица S5). Четиринадесет проучвания (15,7 процента) включват пациенти със СН, като делът на пациентите варира от 0.6 процента до 43,1 процента (Таблица S6). Осемдесет и две проучвания (92,1 процента) съобщават за систолично и диастолично кръвно налягане (Таблица S7).

Композитни резултатиИдентифицирани са петдесет и седем съставни крайни точки, само 13 от които са използвани в повече от едно изпитване (фиг. S5a, b). Съставните резултати са обобщени в таблица S8. Дванадесет проучвания (13,5 процента) съобщават за значително намаляване на рисковете от съставни материали, включващибъбречна недостатъчностплюс едно или повече от удвояване на серумния креатинин, намаляване на eGFR (C 40 процента или C 50 процента), смъртност (по всякаква причина,бъбречна,или сърдечно-съдови), миокарден инфаркт (МИ), инсулт, прогресия на албуминурия или други (Таблица 3). Те включват проучвания, публикувани преди 2013 г., оценяващи инхибитори на RAAS лосартан (RENAAL, ROAD) [61, 112], рамиприл (REIN-1, AASK) [115, 123], ирбесартан (IDNT) [62], валсартан (KVT) [83] и беназеприл (ROAD и неназовано проучване) [112, 113] при пациенти с, без или със или без T2D. Включени са също проучвания, публикувани след 2019 г., оценяващи инхибитора на дипептидил пептидаза 4 линаглиптин (CARMELINA) [34], ендотелин А рецепторния антагонист атрасентан (SONAR) [47] и нестероидния минералкортикоиден рецепторен антагонист фифинеренон (FIDELIO-DKD) [26] при пациенти с T2D, както и SGLT2 инхибитора canagliflflozin (CREDENCE) [27] при пациенти с T2D и UACR [300–5000 mg/g. Друг инхибитор на SGLT2, дапаглифлозин, значително намалява риска от комбинирани крайни точки, включващибъбречна недостатъчности най-малко 50 процента намаление на eGFR плюс сърдечно-съдови и/илибъбречнасмъртност при пациенти със или без T2D и UACR 200–5000 mg/g (DAPA-CKD) [25].Бъбречна недостатъчносткато независим резултат е докладван по-долу Четири проучвания (4,5 процента) съобщават за значително намаляване на рисковете от композитите, включващи сърдечно-съдова смъртност безбъбречна недостатъчност, плюс поне едно от удвояване на серумния креатинин,бъбречнасмъртност, МИ, инсулт, хоспитализация за СН или хоспитализация за СН или нестабилна стенокардия (Таблица 3). Те включват изпитванията CARMELINA [34], FIDELIO-DKD [26] и CREDENCE [27], както и изпитването DAPA-CKD на дапаглифлозин, което значително намалява риска от съставна крайна точка, включваща сърдечно-съдова смъртност и хоспитализация поради HF [ 25]. Обратно, рискът от съставна крайна точка, включваща сърдечно-съдова смъртност и хоспитализация поради СН или нестабилна стенокардия, се повишава в проучването BEACON на бардоксолон метил, ядрен фактор 1 (получен от еритроида 2), свързан с активатор на фактор 2, въпреки че пациентите в това изпитване са имали ХБН стадий 4, T2D и медиана на UACR 320 mg/g [73].

Бъбречни резултати Бъбречна недостатъчностБъбречна недостатъчност(по-рано краен етапзаболяване на бъбрецитеили краен етапбъбречно заболяване[124]) възниква, когато eGFR спадне под 15 mL/min/1,73 m2 (ХБН стадий 5) и пациентът изисквабъбрекзаместителна терапия (предибъбречназаместителна терапия [124]) под формата на трансплантация или диализа [4]. Тридесет и две проучвания (36.0 процента) съобщават за брой пациенти, прогресиращи добъбречна недостатъчност(Таблица S9). Значително намаление на риска се наблюдава в седем проучвания (7,9%): проучването RENAAL на лосартан при пациенти с T2D и UACR C 30{{30}} mg/g (P {{5} }.002) [61], изпитването ROAD за оптимални антипротеинурични дози на лозартан (P=0.046) и беназеприл (P=0.042) при пациенти без T2D [112], неназовано проучване на конвенционално дозиран беназеприл при пациенти без T2D (P=0.02) [113], проучванията REIN-1 и AASK на рамиприл при пациенти без T2D (и двете P=0.01) [ 115, 118], изпитването CREDENCE на канаглифлозин (P=0.002) [27] и изпитването DAPACKD на дапаглифлозин (HR 0,64; 95 процента CI 0,50–0,82) [25].

Диализа и трансплантациядиализа,трансплантация на бъбрек, или и двете са докладвани съответно в 17 (19,1 процента), седем (7,9 процента) и две проучвания (2,2 процента) (Таблица S10). Значимите резултати са ограничени до три проучвания (3,4 процента). Липидопонижаващият агент пробукол удължи средното време до започване на диализа в проучване на пациенти с T2D и UACR [ 3{{20}}0 mg/g (P=0.009 ) [71], а броят на пациентите, започващи диализа, беше значително намален в проучване на пациенти без T2D, получаващи инхибитора на RAAS каптоприл (P \0,005) [121], както и пациенти, получаващи дапаглифлозин в проучването DAPACKD (HR 0,66; 95 процента CI 0,48–0,90) [25].

Отслабване на бъбречната функцияПроцентни понижения на eGFR, средни понижения на eGFR и окончателни измервания на eGFR в края на проследяването са докладвани съответно в 11 (12,4 процента), 30 (33,7 процента) и 25 (28,1 процента) проучвания (Таблица S11a–c ). Броят на пациентите, достигнали понижение на eGFR от 50 процента, е значително намален в четири проучвания (4,5 процента): изпитването SONAR на атрасентан при пациенти с T2D и UACR 300–5000 mg/g (P=0.038) [47], проучването LORD на липидопонижаващия агент аторвастатин при пациенти със или без T2D (P=0.023) [95] и проучването DAPA-CKD на дапаглифлозин (HR 0,53; 95 процента CI 0,42–0,67) [25]. В проучването PREDICT на стимулиращия еритропоезата агент дарбепоетин алфа, броят на пациентите без T2D, достигащи спад на eGFR от 50 процента, също беше значително намален сред тези, насочени към по-висок (11-13 g/dL) спрямо по-нисък (9-11 g/ dL) ниво на хемоглобина (P=0.008); обаче, насочването към по-високо ниво на хемоглобина не се подобрибъбрекобщи резултати [106]. Броят на пациентите, достигнали понижение на eGFR от поне 40 процента, е значително намален в проучването FIDELIODKD на фифинеренон (HR 0.81; 95 процента CI 0,72–0,92) [26].

Двадесет проучвания (22,5 процента) съобщават за брой пациенти, удвояващи серумния си креатинин (Таблица S12). Значително намаление на риска се наблюдава в седем проучвания (7,9 процента): изпитването SONAR на атрасентан (P=0.0055) [47], изпитването FIDELIODKD на фифинеренон (HR { {13}}.68; 95 процента CI 0.55–0.82) [26], проучването RENAAL на лосартан (P=0.006) [61], ROAD изпитване на оптимални антипротеинурични дози на лозартан (P=0.040) и беназеприл (P=0.041) [112], неназовано изпитване на конвенционални дози на беназеприл (P=0. 02) [113], изпитването IDNT на ирбесартан (P \0,001 спрямо амлодипин, P=0.003 спрямо плацебо) [62] и изпитването CREDENCE на канаглифлозин (P \0,001) [27].

CISTANCHE ЩЕ ПОДОБРИ БЪБРЕЧНАТА/БЪБРЕЧНАТА БОЛКА

Сърдечна недостатъчностЧетиринадесет проучвания (15,7 процента) съобщават за случаи на СН (Таблица S13), със значителни намаления, наблюдавани в две проучвания (2,2 процента): проучването ASCEND на ендотелин тип А рецепторен антагонист авосентан при пациенти с T2D (P=0.008 с 25-mg доза, P=0.05 с 50-mg доза) [57] и проучването IDNT на ирбесантан (P=0.004 срещу амлодипин, P=0.048 срещу плацебо) [64].Хоспитализация за СН или нестабилна стенокардияХоспитализация поради сърдечна недостатъчност и хоспитализация поради нестабилна стенокардия са докладвани съответно в 10 (11,2 процента) и две проучвания (2,2 процента) (Таблица S14). Значително намаление на хоспитализацията за СН се наблюдава в две проучвания (2,2 процента): проучването RENAAL на лозартан (P=0.005) [61] и изпитването CREDENCE на канаглифлозин (P \ 0,001) [27]. Обратно, бардоксолон метил значително увеличава хоспитализацията за HF в проучването BEACON (P \0,001) [73].МИ и инсултДвадесет и четири проучвания (27.0 процента) съобщават за остър, нефатален или фатален МИ, а 25 проучвания (28,1 процента) съобщават за нефатален или фатален инсулт (Таблици S15 и S16). Значително намаление на МИ се наблюдава при пациенти, получаващи блокера на калциевите канали амлодипин в проучването IDNT (P=0.021 спрямо плацебо) [64]. Значително намаление на нефатален инсулт се наблюдава в проучването SONAR на атрасентан (P=0.0021) [47] и значително намаление на исхемичен (P=0.0073) или всякакъв инсулт (P=0.01) са наблюдавани в проучването SHARP на комбинация от понижаващи липидите средства симвастатин и езетимиб при пациенти със или без T2D [93]. Обратно, значително увеличение на фаталния или нефатален инсулт се наблюдава в проучването TREAT на пациенти с ХБН стадий 3-4 и T2D, получаващи дарбепоетин алфа (P \ 0,001) [75].

Резултати от смъртносттаСмъртност по всички причиниШестдесет и три проучвания (70,8 процента) съобщават за обща смъртност (ACM) (Таблица S17), със значително намаление, наблюдавано в проучването DAPA-CKD на дапаглифлозин (P=0.004) [25].Сърдечно-съдова и бъбречна смъртностСърдечно-съдови ибъбречнасмъртност са докладвани съответно в 18 (20,2 процента) и девет проучвания (10,1 процента), без да са наблюдавани значими резултати (Таблица S18).Други бъбречни резултатиНаклони на eGFRНаклоните на eGFR са докладвани в 15 проучвания (16,9%), като пониженията на eGFR са значително намалени в три проучвания (3,4%): проучването RENAAL на лосартан (P=0.01) [61], неназовано изпитване на беназеприл ( P=0.006) [113] и проучването REIN-1 на рамиприл (P=0.036) [118] (Таблица S19).АлбуминурияПромените на UACR спрямо изходното ниво и крайните UACR измервания в края на проследяването са докладвани съответно в 20 (22,5 процента) и 17 (19,1 процента) изпитвания (Таблица S20a, b). Значително намаление на UACR спрямо изходното ниво е наблюдавано в осем проучвания (9.0 процента): проучванията GUARD, ASCEND, AWARD{{10}} и EMPA-REGRENAL на инхибитора на дипептидил пептидаза 4 гемиглиптин (P \0.001) [39], авосентан 25 или 50 mg (P \0,001) [57], глюкагон-подобен пептид-1 рецепторен агонист дулаглутид 1,5 mg (P=0.0024 ) [37] и инхибиторът на SGLT2 empagliflflozin 25 mg (P=0.0257–0.0031) [42], съответно, при пациенти с T2D; неназовани проучвания на блокер на калциевите канали бенидипин (P \0,0001 срещу амлодипин) [84] и инхибитор на ксантин оксидаза топироксостат (P=0.0092) [79] при пациенти със или без T2D; проучването ACCOMPLISH на комбинация от беназеприл и амлодипин (P=0.0001 срещу беназеприл, комбиниран с хидрохлоротиазид) при пациенти със или без T2D [85]; и проучването EVALUATE на селективен алдостеронов антагонист епленерон при пациенти без T2D (P=0.0222) [107].

Когато бяха използвани окончателните измервания на UACR в края на проследяването, бяха наблюдавани значителни понижения на UACR спрямо изходното ниво в четири проучвания (4,5 процента): неназовано проучване на липидопонижаващия агент розувастатин при пациенти с T2D (P \0 .01 спрямо стандарт на грижа) [70], AMADEO-изпитването на инхибитори на RAAS телмисартан и лосартан при пациенти с T2D (и двете P \0.0001) [58], Проучване RENAAL на лозартан (P \ 0,001) [61] и неназовано проучване на бенидипин (P \ 0,01 спрямо амлодипин) при пациенти със или без T2D [84].Качество на живот, свързано със здраветоПет проучвания (5,6 процента) [75, 97, 99, 100] съобщават за HRQoL по време на лечението. В един опит (1,1 процента),Заболяване на бъбрецитеи резултатът за физическата функция на качеството на живот се подобрява значително спрямо изходното ниво (P \ 0.0001) при пациенти с ХБН и метаболитна ацидоза, лекувани с вевеример, първият в класа си свързващ агент на солна киселина [104].

Предсрочно прекратяване на пробния периодДесет изпитвания (11,8 процента) бяха прекратени рано поради ниско набиране или ниски нива на събития (n=2) [47, 100], опасения за безопасността (n=5) [53, 57, 73, 74, 115], отрицателни резултати, докладвани в сестрински опит (n=1) [72], други причини (n=1) [61] или поради непосочени причини (n=1) [ 113]. По препоръка на независими комитети за мониторинг на данни, изпитванията CREDENCE [27] и DAPA-CKD [25] бяха прекратени рано, след като изпълниха предварително определени критерии за ефикасност за ранно спиране и след демонстриране съответно на изключителна ефикасност.Оценка на риска от отклонениеЗа седем от осем въпроса, 65–100 процента от опитите имат „по-нисък“ или „неясен“ риск от пристрастия, докато 35 процента от опитите не са двойно слепи и следователно с „по-висок“ риск от пристрастия. Потенциални конфликти на интереси са идентифицирани в 57 процента от опитите (фиг. S6a, b). Ключовите резултати за безопасността са дадени в Таблица S21. Най-високата обща честота на свързаните с лечението нежелани събития (AEs) е докладвана в проучване за инхибиране на фосфодиестераза тип 5 при пациенти с диабетна нефропатия (активно рамо, 54,7 процента; плацебо рамо, 56,3 процента) [49]. В това проучване най-честите нежелани реакции, свързани с лечението, са настъпили в рамото на плацебо и включват главоболие (7,8 процента), диария (3,6 процента), диспепсия (3,6 процента) и периферен оток (1,6 процента) [49]. Най-високата обща честота на сериозни нежелани реакции е докладвана в проучването TREAT на дарбепоетин алфа (активно рамо, 61,6 процента; плацебо рамо, 60,4 процента), което е спряно рано поради съображения за безопасност [75]. Най-честата сериозна нежелана реакция, докладвана в групата на плацебо, е хипертония (24,5 процента) [75].

ДИСКУСИЯ

89-те клинични изпитвания, идентифицирани от този систематичен преглед на литературата, включват широк кръг от пациенти с всеки стадий на ХБН (eGFR 13,9–102,8 mL/min/1,73 m2) и албуминурия (UACR 29,9–2911,0 mg/g) , със (75,5 процента) или без (20,6 процента) T2D. Много проучвания оценяват въздействието на лечението върху една или повече съставни крайни точки, а 16 проучвания съобщават за значително намаляване на рисковете от съставни продукти, включващибъбречна недостатъчност(n=12) или сърдечносъдова смъртност безбъбречна недостатъчност(n=4), докато се оценяват инхибитори на RAAS, инхибитори на SGLT2, фифинеренон или други класове лекарства. Въпреки това, тези композити са разнообразни и оценени при широк кръг от пациенти, което възпрепятства сравненията.

Клинично обективни независими резултати, като напрбъбречна недостатъчности ACM, бяха по-последователно дефинирани. От 32 проучвания, съобщаващи за случаи набъбречна недостатъчност, седем наблюдават значително намаляване на риска след лечение. Те включват малко изпитване на лосартан (n=751) при пациенти с T2D [61] и четири по-малки изпитвания на лозартан, беназеприл и рамиприл (n=84–436) при пациенти без T2D [112, 113, 115, 118], всички публикувани преди 2008 г. Следователно, инхибирането на RAAS се превърна в стандарт за лечение на пациенти с ХБН [4]. Въпреки това, имаше липса на успех в разработването на нови агенти за увеличаване на инхибиторите на RAAS, забавяне на прогресията и подобряване на резултатите, като изпитванията на други класове лекарства почти не отговаряха на техните първични крайни точки доскоро. Две големи проучвания (n=2152 и 2202), публикувани след 2019 г., демонстрират значително намаляване на риска отбъбречна недостатъчностсред пациенти с UACR C 200 mg/g, лекувани с SGLT2 инхибитори [25, 27]. Докато изпитването CREDENCE на канаглифлозин включва само пациенти с T2D, проучването DAPA-CKD на дапаглифлозин показва, чебъбрек-протективните ефекти от инхибирането на SGLT2 могат да бъдат разширени до пациенти със или без T2D [25]. Значително намаляване на ACM, наблюдавано в същото изпитване с дапаглифлозин, е единственият пример за значително удължаване на преживяемостта, съобщено до момента при пациенти с ХБН [25], и доказателства от скорошен систематичен преглед потвърждават, че са необходими добре проектирани клинични изпитвания, за да оптимизират съществуващите лечения, за да отговорят на тази незадоволена нужда [125].

Бъбречна недостатъчности други клинични резултати се развиват късно при ХБН, което изисква опити с относително дълга продължителност, за да се включат големи популации пациенти [10]. Сурогатните крайни точки могат да се използват за проследяване на прогресията на заболяването и оценка на лечението в по-ранни стадии на ХБН [10, 126–129]. Въпреки това, този преглед идентифицира разнообразен диапазон от сурогатни крайни точки, включително специфични промени в eGFR спрямо изходното ниво (33,7 процента), крайните стойности на eGFR в края на проследяването (28,1 процента), наклони на eGFR (16,9 процента) и процентно понижение на eGFR спрямо изходното ниво (12,4 процента). Бъдещите клинични изпитвания, оценяващи нови лечения за пациенти в по-ранните стадии на ХБН, следователно могат да се възползват от стандартизацията на сурогатните крайни точки.

CISTANCHE ЩЕ ПОДОБРИ БЪБРЕЧНАТА/БЪБРЕЧНАТА ДИАЛИЗА

Въпреки че другаде е показано, че HRQoL намалява с прогресията на ХБН [5, 6], този преглед подчертава недостига на данни, показващи, че подобренията с лечението са придружени от подобрения в HRQoL. Идентифицирани са само пет проучвания (5,6 процента), които оценяват HRQoL по време на лечението, със значителни подобрения, ограничени до изпитване на свързващо вещество на солна киселина при пациенти с метаболитна ацидоза [104]. Трудностите при улавяне на промените в HRQoL, включително броя на използваните инструменти и разликите в тяхната чувствителност, бяха подчертани наскоро [6].

Този преглед има няколко ограничения, включително изключването на публикации, които не са на английски език, и на проучвания, включващи пациенти без албуминурия. Фазата не е докладвана в 51,7% от изпитванията и е възможно някои изпитвания от фаза 2 да са включени спрямо критериите за допустимост. „По-висок“ риск от пристрастия е идентифициран за 35 процента от опитите, които не са двойно-слепи. И накрая, критериите за допустимост бяха широки и този преглед включваше пациенти с всеки стадий на ХБН, със или без T2D, и лекувани с всякакъв клас лекарства от 1990 г. насам. също идентифицирани. Сурогатни и клинично обективни измервания на намаляванетобъбречна функцияи ефикасността на лечението също са се развили с течение на времето и са идентифицирани 57 различни съставни резултата. Като се има предвид обхватът и разнообразието на получените данни, изпълнението на метаанализа се счита за неосъществимо.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Доскоро само инхибиторите на RAAS показаха, че могат да забавят прогресията на ХБН и да намалят риска отбъбречна недостатъчност; обаче, тези доказателства са генерирани само в едно малко проучване на пациенти с T2D и четири по-малки проучвания на пациенти без T2D. Съвременните данни от проучванията CREDENCE, DAPA-CKD и FIDELIO-DKD предполагат, че добавянето на подходящ инхибитор на SGLT2 или фифинеренон към инхибирането на RAAS при стандартно лечение може значително да подобри редица от дветебъбреки сърдечносъдови резултати при пациенти със или без T2D. Нещо повече, данните от DAPA-CKD предполагат, че дапаглифлозин, добавен към стандартното лечение за инхибиране на RAAS, може значително да намали общата смъртност при пациенти със или без T2D. Като се има предвид тежестта на заболеваемостта и смъртността от ХБН, въздействието на прогресията на ХБН върху HRQoL и разходите за здравеопазване и нарастващото разпространение на рискови фактори като хипертония и диабет сред застаряващите популации, тези нови класове лекарства потенциално имат важна роля в бъдещото лечение и управление на ХБН.