Отключване на животозастрашаващ COVID-19 чрез два вида вродени грешки от тип I IFN
Oct 31, 2023
От 2003 г. насам са открити редки вродени грешки на човешкия имунитет тип I IFN, всяка от които е в основата на няколко тежки вирусни заболявания. Автоантитела, неутрализиращи тип I IFN, дължащи се на редки вродени грешки на Т-клетъчна толерантност, управлявана от автоимунен регулатор (AIRE), бяха открити през 2006 г., но първоначално не бяха свързани с вирусно заболяване. Тези две линии на клинично изследване се сближиха през 2020 г. с откритието, че наследените и/или автоимунни недостатъци на имунитет от тип I IFN представляват приблизително 15%–20% от случаите на критична COVID-19 пневмония при неваксинирани лица. По този начин недостатъчният имунитет от тип I IFN в началото на инфекцията със SARS-CoV-2 може да бъде общ определящ фактор за животозастрашаващ COVID-19. Тези констатации илюстрират непредсказуемия, но значителен принос на изследването на редките човешки генетични заболявания към основната биология и общественото здраве.
cistanche tubulosa - подобряват имунната система
Въведение
Има ли редки и често срещани заболявания или просто безброй уникални изрази на болестта при отделните пациенти? Дебатът между „неубедените“, които предпочитат широки класификации, разнообразни характеристики и малко разделения, и „разцепителите“, които предпочитат признаването на нюансирани разлики, специфични характеристики и много разделения, е дългогодишен и вероятно никога няма да приключи, но сплитерите придобиха значителна популярност през последното десетилетие, с въздействието на следващото поколение секвениране на човешки екзоми (1-4). Тази тенденция вече стана ясна през 2010 г., като броят на известните медицински състояния се увеличи от шепа до почти 5000 само за два века. Това не трябва да е изненада за лекарите или биолозите, тъй като имената, които даваме на болестите, са просто етикети; използването на думи е крехък опит да се опише преходно единно възприятие на силно разнородна и развиваща се биологична реалност. Пациентите са уникални, идиосинкратични същества, различни не само един от друг, но и от себе си в различни моменти от време. Дори еднояйчните близнаци не са фенотипно идентични и възрастните хора се различават от младите, които са били преди. Детерминизмът на здравето и болестта действа в живите организми, всеки от които се различава от инертните обекти по това, че се състои от уникална и разнообразна колекция от клетки със соматични геноми, развиващи се както генетично, така и епигенетично в отговор на и с селекция, дължаща се на непрекъснато променящата се среда . Независимо от това, повечето правителства и значителни сегменти от медицинската академия настояват за категоризиране и дори приоритизиране на медицинските изследвания на това, което те наричат „често срещани заболявания“, за разлика от „редки заболявания“ (5).
cistanche tubulosa - подобряват имунната система
Редките заболявания обикновено се определят като състояния, засягащи по-малко от 1 на 2 000 души (в Европейския съюз) или 1 на 1650 души (в Съединените щати), като честотата на често срещаните заболявания е над тези произволни прагове. Парадоксално е, че има много повече „редки“, отколкото „чести“ заболявания и остава неясно дали общият брой на пациентите с „чести“ заболявания действително надвишава броя на „редките“ заболявания. В индустриализирания свят тази дихотомия както произтича, така и засилва пристрастието към изучаването на няколко заболявания на възрастните хора, повечето от които са „чести“, за сметка на многото детски болести, повечето от които са „редки“. " COVID-19 представлява скорошен пример за „често срещано заболяване“. Тук разглеждаме как енигмата на „често срещания“ COVID-19, който по същество е гериатричен проблем, беше разбита на молекулярно и клетъчно ниво чрез сближаването през 2020 г. на отделни досега линии на педиатрични изследвания на две „редки“ генетични състояния: вродени грешки на антивирусния имунитет тип I IFN (варианти на гени, управляващи имунитета тип I IFN) и вродени грешки, лежащи в основата на производството на автоантитела срещу тип I IFNs (варианти наАИРЕген, управляващ Т-клетъчната толерантност).
Ползи от Cistanche tubulosa- укрепване на имунната система
Щракнете тук, за да видите продуктите Cistanche Enhance Imunity
【Попитайте за повече】 Имейл:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
Вродени грешки от тип I IFN имунитет към вируси
Понастоящем има 21 човешки вродени грешки от тип I IFN имунитет (Таблица 1 и Фигура 1).Вродени грешки на ISGF3 (STAT1, STAT2 и IRF9). Първата човешка вродена грешка от тип I IFN имунитет е докладвана през 2003 г. при дете с автозомно рецесивен (AR) пълен STAT1 дефицит, проявяващ се с херпес симплекс вирусен енцефалит (HSE) (6). Ролята на вродените грешки на тип I IFNs в HSE не беше недвусмислено демонстрирана до почти 20 години по-късно, когато беше идентифицирано дете с HSE поради дефицит на AR IFN-/рецепторна верига 1 (IFNAR1) (7). Пълният дефицит на STAT1 на AR премахва както зависимите от GA активиращия фактор (GAF-зависими), така и зависимите от IFN-стимулирания ген фактор 3 (ISGF3-зависими) отговори към тип I, II и III IFNs и към IL{{13 }}. Докладвани са общо 24 пациенти с AR пълен STAT1 дефицит (8). Това състояние е най-тежката клинично вродена грешка на имунитета тип I IFN, с много по-сериозни последици от частичния STAT1 дефицит на AR, който е докладван при осем други пациенти (8). Клиничните прояви настъпват в ранна възраст и смъртността е висока. Той предразполага пациентите към широк спектър от вирусни заболявания (Таблица 1). Въпреки това, скоро беше отбелязано, че тези пациенти, парадоксално, не са особено уязвими към някои често срещани вирусни инфекции (9). Докладвани са само 13 пациенти с AR пълен дефицит на STAT2 (10–16) и двама с AR пълен дефицит на IFN регулаторен фактор 9 (IRF9) (17–19). Селективното увреждане на ISGF3-зависими IFN отговори от тип I и III, с интактен GAF-зависим тип I, II и III IFN имунитет, вероятно обяснява по-лекия клиничен фенотип на тези пациенти. Те се представят с глобално и индивидуално по-тесен кръг от вирусни заболявания (табл. 1).Вродени грешки на IFNAR1 и IFNAR2. Доказателство, че вирусните заболявания при пациенти с дефицит на STAT2- и IRF9- са резултат от дефицит на имунитет от тип I IFN, се осигурява от сходството на техните вирусни инфекции с тези, наблюдавани при пациенти с AR IFNAR1 (7, 20 –25) или дефицит на IFNAR2 (26–29). Докладвани са 18 пациенти с дефицит на AR IFNAR1 и осем с дефицит на AR IFNAR2. Тези пациенти са редки в световен мащаб, но около 1 на 1000 индивиди от западнополинезийско или инуитско потекло са съответно с дефицит на IFNAR1 или IFNAR2, поради наличието на нулаИФНАР1иИФНАР2алели, които са изненадващо „често срещани“ (дефинирани като второстепенна алелна честота над 1%) в тихоокеанския и арктическия регион (22, 29, 30). Изненадващо, само няколко вирусни заболявания са докладвани при пациенти с дефицит на IFNAR1 или IFNAR2 (Таблица 1). Най-поразителните вирусни заболявания от див тип при тези пациенти преди пандемията от COVID-19 са били HSE и критичен грип. Забележително е, че пациентите са резистентни към най-често срещаните вируси. Броят на пациентите, тяхното разнообразие, малката гама от вирусни заболявания, тяхното непълно проникване и появата на общи вредни алели в най-малко три предшественици, всички се сближават, за да подскажат, че IFN от човешки тип I са от съществено значение за защитата на гостоприемника срещу само малки набор от вируси. Това наблюдение предполага, че има тип I IFN–IFN-независими механизми на клетъчно присъщ антивирусен имунитет, който може да включва тъканно- и вирус-специфични рестрикционни фактори (31-33). Вродени грешки на JAK1 и TYK2. IFNAR1 е конститутивно свързан с JAK1, а IFNAR2 е конститутивно свързан с тирозин киназа 2 (TYK2) (15) в техните съответни сигнални пътища и са докладвани пациенти с AR дефицити на JAK1 или TYK2. Дефицитът на AR JAK1 е докладван само като частична форма при един пациент, който е имал няколко вирусни заболявания поради въздействието му върху тип I IFN (34, 35). От 2006 г. насам са докладвани 40 пациенти с дефицит на AR TYK2 (36–41). Двама от тези пациенти са имали частичен дефект между пътеките, 25 са имали пълен дефект (със или без експресия), 3 са имали рядък селективен дефект на пътя на IL-23 и около 1 на 500 лица от европейски произход са били хомозиготни за варианта TYK2 P1104A, който също селективно уврежда отговорите към IL-23. Всички са имали тежко микобактериално заболяване поради нарушен отговор към IL-23. Клетъчният отговор към IFN тип III на тези пациенти с AR TYK2-дефицит изглежда се поддържа, а отговорите към IFN тип I са само частично засегнати и само при пациенти с пълен или частичен дефицит на TYK2, 60% от които са имали вирусно заболяване (41). Остатъчното сигнализиране на IFN тип I вероятно обяснява относителната рядкост и доброкачествен характер на техните вирусни заболявания (Таблица 1) (16, 41). Вродени грешки на NEMO, TBK1, IRF3 и IRF7. Тип I IFNs се индуцират, когато клетките са стимулирани или инфектирани, със или без вирусна репликация, и разчитат на семейство от транскрипционни фактори и регулатори за тяхното производство. Дефицит на AR в IRF7, ключов транскрипционен регулатор на тип I IFN, е докладван за първи път при 3-годишно дете с критична грипна пневмония (42). Наскоро беше докладван дефицит на AR IRF7 при шест други пациенти от пет семейства (43). Интересно е, че фенотипът на вирусна инфекция на тези пациенти е ограничен до респираторния тракт (Таблица 1). Възможно е остатъчните нива на IFN да представляват по-добър контрол на вирусите при тези пациенти, отколкото при пациенти с дефицит на IFNAR1 или IFNAR2, въпреки липсата на IRF7-зависима индукция на тип I и III IFN. Адаптивният имунитет към вируси може също да компенсира дефектите на имунитета от тип I IFN при тези пациенти (43). За разлика от това, дете с автозомно доминантно (AD) и частична форма на дефицит на IRF3 се съобщава, че има HSE (44). Дефект по-нагоре в тип I IFN-индуцираща каскада, дефицит на AD TANK-свързваща киназа 1 (TBK1), също е в основата на HSE (45). Парадоксално е, че дефицитът на AR TBK1 е в основата на автовъзпалително състояние при четирима пациенти на възраст от 7 до 32 години без анамнеза за тежко вирусно заболяване (46). И накрая, съобщава се също за момче с HSE и специфичен вариант на NEMO, кодиращ регулаторния компонент на комплекса IKK в каноничния път на NF-κB (47, 48). Механизмът вероятно включва прекъсване на индукцията на тип I IFN, вероятно чрез въздействието му върху IFN-. Вродени грешки на TLR3, TRIF, UNC93B, MDA5 и POLR3A/C. Задействането на производството на тип I IFN често зависи от вирусни чувствителни рецептори и техните регулатори. AR дефектите на TLR3, TRIF/TICAM1 или UNC93B лежат в основата на HSE на предния мозък (Таблица 1) (49–52) с проникване, по-високо от това на съответните AD форми на дефицит на TLR3 и TRIF (49, 51–53). TLR3 е ендозомален сензор на двойноверижна РНК (dsRNA), който се генерира като междинен или страничен продукт на вирусна инфекция. Той също така контролира тоничните и изходните нива на тип I IFN във фибробластите и кортикалните неврони, и вероятно също в респираторните епителни клетки, с потенциалното участие на неизвестни досега ендогенни агонисти (54). TRIF/TICAM1 е адаптер, а UNC93B е свързващ партньор в секреторния път. TRIF се свързва почти изключително с TLR3 (и TLR4), докато UNC93B също е необходим за отговор на другите три ендозомални сензора на нуклеинови киселини, TLR7, TLR8 и TLR9. Дефицитът на AR MDA5 е по-рядко срещан в общата популация, тъй като поне един алел на загуба на функция (LOF) има честота от почти 1%. Въпреки това, само четирима пациенти с този дефицит са докладвани (55-57); трима от тези несвързани пациенти са с респираторни вирусни заболявания, различни от грип (55, 57), а четвъртият е представен с ентеровирусен енцефалит на мозъчния ствол (56). TLR3 усеща dsRNA в ендозоми, докато MDA5 усеща dsRNA в цитозола. И накрая, варианти на гените, кодиращи dsDNA сензорните субединици А и С на РНК полимераза III (POLR3A и POLR3C), са докладвани при пациенти с енцефалит, причинен от варицела зостер (58).
Таблица 1. Двадесет и една вродени грешки от тип I IFN имунитет
Фигура 1. Вродени грешки от тип I IFN имунитет или толерантност. Вляво, в средата: Варианти на гени, експресирани в епителни клетки на тимусната медула, обозначени в червено, са свързани с дефект в селекцията на Т клетки и производството на автоантитела тип I IFN. Вдясно: Варианти в гени, посочени в червено, променят пътищата на индукция и отговор на IFN тип I.
Таблица 2. Седем вродени грешки от тип I толерантност към IFN
Вродени грешки на TLR7, IRAK4 и MyD88. Други вродени грешки от тип I IFN имунитет засягат усещането на едноверижна РНК (ssRNA), а не dsRNA. Почти всички пациенти с дефицит на AR IRAK4 или MyD88, описани между 2003 и 2019 г., са показали пиогенни бактериални инфекции, но не и вирусни инфекции (59, 60). Две изключения са пациенти с човешки херпесвирус 6 енцефалит (61, 62). Това доведе до предположението, че човешките TLR7, TLR8 и TLR9, които са ендозомни сензори на нуклеинови киселини и всички зависят от IRAK4 и MyD88 за тяхното сигнализиране, са излишни за защита на гостоприемника срещу повечето настоящи и често срещани вируси (59, 60). Освен това, пациентите с дефицит на AR UNC93B, чиито клетки не могат да отговорят на TLR3, TLR7, TLR8 и TLR9, се оказаха склонни към HSE, подобно на пациентите с дефицит на TLR3 (49). Това допълнително предполага, че TLR7, TLR8 и TLR9 са до голяма степен излишни в защитата на гостоприемника (49). Тази идея беше парадоксална, тъй като гените, кодиращи четирите ендозомални TLR, чувствителни към нуклеинови киселини, включително TLR3, бяха под по-силна отрицателна селекция от тези, кодиращи другите TLR (63). Както е описано по-долу, тази загадка беше разрешена, когато бе установено, че X-свързаният рецесивен дефицит на TLR7 е генетична етиология на критична COVID-19 пневмония (64). Впоследствие беше установено, че пациентите с дефицит на IRAK4 или MyD88 са изложени на много висок риск от животозастрашаваща COVID-19 пневмония (65). Тези констатации са в съответствие с демонстрацията, че плазмоцитоидните дендритни клетки (pDCs) са зависими от IRAK4 и TLR7 за SARS-CoV-2 усещане и производство на IFN тип I (64, 66) и с наблюдението, че пациентите с хронична лимфоцитна левкемия имат намален брой на pDCs и са склонни към хипоксемична COVID-19 пневмония (67). Вродени грешки на MX1. Първата описана човешка вродена грешка на IFN-стимулиран ген (ISG) беше дефицит на AR ISG15 (68). Пациентите не са имали вирусно заболяване и дори е установено, че техните клетки са необичайно устойчиви на вирусна инфекция (69). Тези клетки имат необичайно високи нива на активност на IFN тип I in vivo и пациентите показват интерферонопатия тип I, проявяваща се с мозъчни калцификации (69). Основният механизъм включва неконтролирана USP18- и STAT2-зависима регулация на пътя на отговор на IFN от тип I, както се потвърждава от идентифицирането на пациенти, хомозиготни за STAT2 варианти, нарушаващи взаимодействието на STAT2 с USP18 (70–72 ) и на пациенти с пълен или частичен дефицит на AR USP18 (73–75), които също имат интерферонопатия тип I. Парадоксално, първите две рецесивни разстройства на ISG (дефицити на ISG15 и USP18) са в основата на интерферонопатия тип I, която може потенциално да повиши резистентността към вируси. Едва през 2021 г. беше докладвана AD форма на дефицит на MX1 при китайски пациенти с критично заболяване, дължащо се на вируса на птичия грип (76). IFN-индуцираната GTPase MX1 беше идентифицирана за първи път чрез проучвания за допълване през 1986 г. като съществена за имунитета към грипния вирус в различни щамове мишки (77). Това основополагащо откритие стартира търсенето на гени за чувствителност към инфекция на гостоприемника (78). Тридесет и пет години по-късно е открито обогатяване на редки варианти на зародишна линия на MX1 при китайски пациенти с тежък птичи грип (76). Повечето от тези LOF варианти също са доминантно отрицателни.
Cistanche ползи за мъжете - укрепване на имунната система
Вродени грешки от тип I толерантност към IFN
APS-1: клинични характеристики и история. Отделна линия на изследване доведе до откриването на автоантитела (авто-Abs) срещу тип I IFNs, които нарушават тяхната активност (Таблица 2 и Фигура 1). Повечето, ако не и всички пациенти с автоимунен полигландуларен синдром тип 1 (APS-1; OMIM #240300), известен също като автоимунна полиендокринопатия ектодермална дистрофия (APECED), развиват дефект на имунитета тип I IFN чрез придобит автоимунен отговор към типа I IFNs (79). APS-1 е описан за първи път клинично през 1943 г. (80). Характеризира се с развитието на множество органоспецифични автоимунни заболявания при един пациент и наследяването му обикновено е AR. Среща се рядко в световен мащаб (1 на 200, 000), но с разпространение най-малко 10 пъти по-високо в Скандинавия (1 на 14, 000), поради ефектите на основателя (81). Автоимунните характеристики варират при отделните пациенти, но най-честите клинични характеристики са болест на Адисон, хипопаратиреоидизъм и необичайно селективна чувствителност към хронична лигавична кандидоза (CMC). Тази основна триада се наблюдава при около 75% от пациентите. Дори в семействата, автоимунните състояния, които се развиват, могат да се различават между засегнатите роднини. Лечението на пациенти с APS-1 обикновено включва поддържащо лечение и често заместителна терапия за засегнатите органи, като имуносупресията понякога се използва за лечение на по-тежки симптоми, като автоимунен хепатит (82). Общият клиничен изход на пациент с APS-1 е силно променлив, но смъртността достига 50% до 45-годишна възраст, обикновено поради кумулативния ефект на множество характеристики на заболяването и техните последствия (83). Откритието, свързващо AIRE с APS-1. Предвид типичния AR модел на унаследяване за APS-1, подходите за физическо свързване картографират дефектния ген към човешка хромозома 21 през 1994 г. (84). Продължавайки с този трудоемък подход на свързване, две групи едновременно докладваха за идентифицирането на дефектния ген през 1997 г. Беше договорено генът да бъде наречен „автоимунен регулатор“ (AIRE), като се има предвид клиничният фенотип на пациенти с APS-1 (85, 86). Този нов ген не показва подчертано сходство на последователността с който и да е известен ген и се смята, че кодира протеин от 545 аминокиселини с най-малко четири различни домена. Анализът на последователността на гена AIRE показва, че той съдържа домейн за ядрена локализация (85, 86). В допълнение, оцветяването за протеина води до петниста ядрена структура в клетки, активно експресиращи гена (87). Този критичен генен лов проправи пътя за отключването на критичен регулатор на имунната толерантност, тъй като пациентите с това заболяване криеха варианти, за които се предвиждаше загуба на функция (напр. безсмислени варианти), когато са хомозиготни. Едва през 2014 г. бе установено, че хетерозиготни и доминантно-отрицателни варианти на AIRE лежат в основата на AD форма на APS-1, както в мултиплексни, така и в спорадични семейства (88–90), обикновено с по-мек фенотип. Имунологична роля на генния продукт AIRE. Основни улики за функцията на AIRE първоначално бяха осигурени от проучвания, картографиращи експресията му в тимуса и по-специално в медуларните тимусни епителни клетки (mTECs) (91). Разработен е нокаут модел на мишка, който също представя множество автоимунни състояния (91). Детайлен анализ на mTECs в нокаут мишка доведе до модел, в който AIRE насърчава експресията на широк спектър (т.е. хиляди) от тъканно-специфични собствени антигени (TSAs), всички експресирани в изолирани тъкани (91, 92) . Друга интересна картина на генната експресия се разкрива в mTECs, част от които се диференцират допълнително след експресията на AIRE и придобиват програма за генна експресия, отразяваща някои периферни тъкани, включително ентероендокринни, респираторен епител, зрял кожен епител и клетки на туфтове, които също допринасят към експресията на TSA (93–96). По време на развитието, тимоцитите се движат през медуларния компартмент, където тези клетки преминават критична стъпка на отрицателна селекция, при която самореактивните Т клетки се елиминират чрез разпознаване на собствени антигени в медулата. AIRE контролира имунната толерантност на Т клетките, като задвижва експресията на "себе си" в рамките на медулата, така че самореактивните Т клетки, които се развиват случайно, могат да се разпознаят и да бъдат елиминирани от развиващия се Т клетъчен пул (Фигура 1). AIRE може също така да насърчи развитието на част от CD4+ Foxp3+ Tregs, предпазващи от автоимунитет в периферията (97). Изследвания при мишки ясно установяват, че този елегантен процес на тимусна селекция е изключително ефективен и често води до делеция на тъканно-специфични Т клетки (98). Интересно е, че скорошни едноклетъчни проучвания на човешкия тимус също показаха, че TSAs се експресират в AIRE-експресиращи клетки в тимуса и че тези клетки често експресират мишените на автоимунния отговор при пациенти с APS-1 (94). Механизми на автоимунни ендокринни и гъбични заболявания. Основният механизъм на заболяването при пациенти с APS-1 е Т-клетъчен, но увреждането на тъканите често се свързва с тъканно-специфични авто-Abs. Ендокринното заболяване при пациенти с APS-1 се задвижва най-вече от Т-клетъчно медиирано разрушаване на засегнатия орган и миши модели са предоставили подкрепа за изявен Th1-подобен отговор в засегнатите тъкани (99). Пациентите с APS-1 могат да развият широк набор от автоимунни реакции, но неочаквано се установи, че някои от тези реакции са насочени срещу цитокини. Както бе споменато по-горе, CMC е интригуващо изявено състояние при пациенти с APS-1. CMC се развива при тези пациенти поради автоимунен отговор, насочен срещу ключови Th17 цитокини, като IL17A и IL17F, като авто-Abs неутрализират и двата цитокина, открити при повечето пациенти (100, 101). Тази автоимунна връзка е допълнително подкрепена от данни, показващи, че кандидозата често се развива при пациенти с варианти на зародишна линия, засягащи IL-17A/F и неговия IL17RA/RC рецептор (102) и при пациенти, лекувани с блокиращи антитела срещу тези цитокини за възпалителни състояния (103). Тези открития предполагат, че повечето, ако не и всички клинични характеристики на пациенти с APS-1, включително характерната им изолирана гъбична инфекция, са от автоимунно естество.
„Безшумни“ авто-Abs срещу тип I IFN. От 2006 г. нататък се съобщава, че повече от 90% от пациентите с APS-1 развиват авто-Abs срещу тип I IFN (104). Те са открити и при пациенти с миастения гравис, тимома и системен лупус еритематозус и при лица, лекувани с IFN- 2 или IFN- (105–108). Клиничното значение на тези auto-Abs като цяло и по-специално при пациенти с APS-1 остава неизвестно, тъй като пациентите с тези auto-Abs не показват постоянна чувствителност към вирусни инфекции. Авто-Abs срещу тип I IFN, наблюдавани при индивиди с APS-1, са почти изключително насочени срещу 13-те IFN-форми и единичната ω форма, рядко срещу IFN- и очевидно не срещу ε и κ (104). Този модел беше идентифициран като възможна причина за липсата на явна връзка на тези антитела с фенотип на вирусна чувствителност. IFN-, по-специално, е първият тип I IFN, индуциран от вируси в повечето клетки. Както е описано подробно по-долу, едва през 2020 г. беше установено, че пациентите с APS-1 са изложени на много висок риск от критична COVID-19 пневмония и дори други вирусни заболявания (109, 110). Високото разпространение на авто-Abs срещу тип I IFNs при пациенти с APS-1 и тимом предполага, че дефектите на функцията на тимуса могат да предизвикат този специфичен автоимунен отговор. В подкрепа на това схващане е доказано, че експресията на AIRE е нарушена при тимома, свързвайки механизма на автоимунитета при пациенти с наследствен APS-1 с придобития тимом (111). Други mTEC етиологии на auto-Abs срещу тип I IFN. Експресията на AIRE в миши mTECs се управлява от RANK чрез алтернативния път на NF-κB (Фигура 1) (111–114). Последователно, авто-Abs срещу тип I IFNs са открити при пациенти с дефицит на AR NIK или RELB и пациенти със специфична форма на дефицит на AD NF-κB2, дължащи се на С-терминални варианти, предотвратяващи разцепването на p100 в p52, което води до загуба на p52 активност, но увеличаване на инхибиторната функция за p100 (115). Освен това беше установено, че експресията на AIRE в тимуса е нарушена при изследваните пациенти с RELB или NFKB2 варианти. Следователно недостатъците на алтернативния път на NF-κB могат да лежат в основата на производството на авто-Abs срещу тип I IFNs чрез увреждане на експресията на AIRE в mTECs. Обратно, пациентите с вродени грешки на тествания каноничен NF-κB имунитет нямат авто-Abs срещу тип I IFN. Въпреки това, повечето жени с континентален пигмент поради хетерозиготност за варианти на LOF NEMO имат такива авто-Abs, вероятно поради апоптозата на mTECs, експресиращи мутиралия алел NEMO по време на развитието на тимуса (116). Взети заедно, тези открития предполагат, че AIRE-зависимите дисфункции на тимуса (вредни варианти на AIRE или гените, кодиращи компоненти на AIRE-индуциращия път в mTECs, или локално, в рамките на тимома) може да са в основата на производството на авто-Abs срещу тип I IFNs.
Други Т-клетъчни етиологии на авто-Abs срещу тип I IFN. Установено е също, че няколко присъщи на Т-клетките вродени грешки лежат в основата на autos срещу тип I IFN. Пациенти от мъжки пол с вредни варианти на Х-свързания ген FOXP3, които показват загуба на функционални Tregs, често носят авто-Abs срещу тип I IFN (117). Те се представят със състояние, известно като имунна дисрегулация, полиендокринопатия, ентеропатия и Х-свързана (IPEX) (118, 119), което има автоимунни и клинични характеристики, частично припокриващи се с тези на APS-1 (120). Не се съобщава за тежко вирусно заболяване, поне преди имуносупресивна терапия за трансплантация на хематопоетични стволови клетки. Пациенти с вредни варианти на RAG1 или RAG2 и комбиниран имунен дефицит могат също да произвеждат авто-Abs срещу тип I IFN (121). Тези пациенти често имат заболявания, причинени от херпес вирус, поради наличието на тези авто-Abs срещу тип I IFNs самостоятелно или заедно с комбинирания дефицит на Т и В клетки. Известните етиологии на авто-Abs срещу тип I IFN по този начин влияят на Т-клетъчната толерантност, по присъщ на Т-клетките начин (RAG, FOXP3) или чрез mTECs (AIRE и пътя, който го индуцира). Дефектите на AIRE са свързани с увреждане на правилната селекция на Tregs (97), а дефектите на RAG1 и RAG2 са свързани с увреждане на експресията на AIRE (122). Заедно, тези данни отново свързват генерирането на авто-Abs срещу тип I IFNs със селекцията на тимуса.
cistanche tubulosa - подобряват имунната система
Критична COVID-19 пневмония и дефицит на IFN тип I
Проблемът, хипотезата и подходът. Ключовият проблем, породен от COVID-19 през 2020 г., е общ за всички човешки патогени: какво движи огромната междуиндивидуална клинична променливост, наблюдавана по време на инфекция (78, 123)? Глобалният процент на смъртност от инфекция (IFR) на COVID-19 при неваксинирани лица е около 1% за всички възрасти и полове. Установено е, че рискът от смърт се удвоява на всеки 5-годишна възраст, от детството нататък, като се отчита, че рискът от смърт е 10, 000 пъти по-голям на 85-годишна възраст, отколкото на 5-годишна възраст (124). Ние предположихме, че критичната COVID-19 пневмония може да е резултат от едногенни вродени грешки на имунитета, поне при някои пациенти (125). Идентифицирането на причинно-следствена вродена грешка, дори при един пациент, може да бъде достатъчно, за да издърпа механистичната нишка, за да разкрие други причини, нарушаващи същите физиологични механизми при други пациенти (78). COVID Human Genetic Effort (www.covidhge.com) беше създаден, за да следва този подход и да включи възможно най-много пациенти по целия свят, така че да могат да бъдат открити дори ниски нива на генетична хомогенност (125). Фенотиповете и генотипите на пациентите бяха предоставени на всички екипи на консорциума, улеснявайки координирано и синергично изследване на човешките генетични и имунологични детерминанти на критичния COVID-19. Вродени грешки на имунитета към грип и кандидат-гени. Първата тествана хипотеза беше, че критичната пневмония, дължаща се на сезонен грипен вирус, и критичната пневмония, дължаща се на SARS-CoV-2, може да са алелни. Пациентите с дефицит на AR IRF7, дефицит на AR IRF9 и дефицит на AR или AD TLR3 са предразположени към тежък грип (126). Бяха разгледани още десет гена, с (а) продукти, биохимично и имунологично свързани с трите основни гена за чувствителност към грип и (б) варианти на зародишна линия, за които вече е доказано, че са в основата на други тежки вирусни заболявания (Фигура 1). Разглежданите гени включват тези, кодиращи STAT1 и STAT2, за които скоро се потвърди, че са гени за чувствителност към грип (8, 14). Редки и вредни варианти на 8 от 13-те кандидат-гени бяха открити при 23 пациенти с критична COVID-19 пневмония. Единадесет пациенти са имали известни доминантни разстройства, докато осем са имали потенциално нови доминантни разстройства. Тези констатации бяха възпроизведени в по-голяма кохорта (127). Варианти на зародишна линия, засягащи пътя на TLR3, предполагат, че тоничните нива на IFN тип I в респираторните епителни клетки (RECs) играят важна роля в защитата на гостоприемника срещу SARS-CoV-2 (54). Четирима пациенти с AR дефекти предоставиха уникална представа за патогенезата на COVID-19. Установено е, че двама несвързани възрастни имат дефицит на AR IFNAR1, докато други двама имат дефицит на AR IRF7 (23). По-късно бяха докладвани други пациенти с критичен COVID-19 поради дефицит на AR IFNAR1 (16, 24, 25) или AR IRF7 (43), както и пациент с дефицит на AR TBK1 (128). Забележително е, че младите хора и дори възрастните на средна възраст с такива дълбоки идентифицирани дефицити на AR остават здрави, докато не развият COVID-19.
Търсене в целия геном: TLR7 и тип I IFN отново. Тест за тежест върху X хромозомата установи обогатяване в редки несинонимични варианти в единичен локус, кодиращ ендозомалния РНК сензор TLR7 (64). Липсата на обогатяване в X-свързания TLR8 локус предполага не само, че повечето варианти на TLR7 са вредни и патогенни, но също така, че механизмът на заболяването включва прекъсване на TLR7-зависимата индукция на тип I IFN от pDCs. Наистина, TLR7 и TLR8 са ендозомни сензори на припокриващи се РНК и сигнализират чрез MyD{11}} и IRAK4-зависимия сигнален път, за който вече е доказано, че е от съществено значение за SARS-CoV{{14 }} отчитане в pDCs; TLR7 обаче се експресира в pDCs, докато TLR8 не е (66). По-нататъшни експерименти показаха, че повечето варианти на TLR7 при пациенти с критичен COVID-19, но нито един от тези при леко инфектирани индивиди, не са LOF. Проникването е непълно сред роднините на индексирани случаи. PDC с дефицит на TLR7- са имали дълбоко увредени отговори на SARS-CoV-2 (64). Х-свързан рецесивен дефицит на TLR7 е открит при около 1% до 2% от пациентите мъже с критичен COVID-19. Делът на възрастните с критична пневмония поради тези 14 вродени грешки, включително автозомни дефекти, е около 3% до 5%, докато около 10% от децата с COVID-19 пневмония са имали рецесивен дефицит не само на TLR7 и IRF7, но и също на STAT2 и TYK2 (16). Един безпристрастен подход, обхващащ целия геном, отново замеси дефекти на имунитета тип I IFN. Вариантите на пътя на TLR3 включват резидентни REC, но вариантите на TLR7 включват циркулиращи pDC, което предполага, че набирането на тези клетки в респираторния тракт по време на инфекция със SARS-CoV-2 е от съществено значение за медиирания от тип I IFN защитен имунитет.
Пациенти с APS{{0}} и хипоксемична COVID-19 пневмония. В началото на пандемията от COVID-19 няколко пациенти с APS-1 развиха критична COVID-19 пневмония (116, 129). Предвид това знание и идентифицирането на вродени грешки от тип I IFNs при други пациенти с критичен COVID-19, е разработена обединяваща хипотеза, според която чувствителността към критична COVID-19 пневмония на APS-1 пациенти се дължи на съществуващите им авто-Abs срещу тип I IFN. В международна серия от 22 пациенти с APS-1 на възраст от 8 до 48 години, 86% са имали хипоксемична пневмония, включително 68% с тежко заболяване и 18% починали (109). По-малко, едноцентрово проучване на четирима пациенти потвърди, че не всички пациенти с APS-1, заразени със SARS-CoV-2, развиват хипоксемична пневмония (130), докато по-ново проучване съобщава за няколко други APS{{ 24}} пациенти с критичен COVID-19 (131). Важно е, че авто-Abs срещу тип I IFN са присъствали при пациенти с APS-1 преди инфекцията им със SARS-CoV-2 и развитието на COVID-19 пневмония. Като се има предвид, че е доказано, че вродените грешки на имунитета на тип I IFN са причина за критична пневмония, тези констатации предоставиха доказателство за принципа, че авто-Abs неутрализиращият IFN тип I също може да бъде причина за критична пневмония. Поради това това рядко заболяване предостави ключов поглед към един от възможните механизми, лежащи в основата на развитието на тежко протичане на COVID-19 при някои субекти. Auto-Abs срещу тип I IFN при пациенти с критичен COVID-19. Забележително е, че около 10% от пациентите с критичен COVID-19 носят циркулиращи авто-Abs, неутрализиращи високи концентрации на IFN- и/или IFN-ω (116). Впоследствие се установи, че този дял е по-висок (15%), ако се вземат предвид пациенти, чиято плазма неутрализира по-ниски концентрации (132). Рядко се откриват Auto-Abs, неутрализиращи IFN-. Пациентите с авто-Abs срещу тип I IFN колективно представляват 20% от смъртните случаи във възрастовите групи и 20% от критичните случаи сред пациентите над 70-годишна възраст. Рискът от критично заболяване нараства както с броя на формите на тип I IFN, така и с концентрацията на неутрализирания IFN (132, 133). Тези открития са възпроизведени в 29 независими популации по света (109, 130, 131, 134–159). Показано е също, че тези авто-Abs лежат в основата на забавен тип I IFN ISG отговор в левкоцитите, както е показано от едноклетъчно РНК секвениране (156), и в назалната лигавица, както е показано от RNA-Seq (160). Тези авто-Abs бяха открити в кръвни проби, взети много рано по време на хоспитализация (156) и дори в проби преди COVID-19 за малкия брой пациенти, за които има такива проби. Нивата им в кръвта може да се повишат по време на COVID-19 (136, 161). Тяхното разпространение е проучено при 33000 лица на възраст от 20 до 100 години, за които са налични проби, събрани преди 2019 г. (132). Тяхното разпространение остава стабилно до 65-годишна възраст, между 0,3% и 1% в зависимост от неутрализираните концентрации, като впоследствие нараства до съответно 4% и 7% след 80-годишна възраст (132). Разпространението на авто-Abs, неутрализиращи IFN- остава стабилно, около 0,2%, във възрастовите групи. Тези открития предполагат, че IFR е много по-голям при индивиди с авто-Abs, отколкото при тези без тези антитела (133).
Разработване на клиничен тест: стратификация на риска и подходи за лечение. Наличието на тези авто-коремни мускули е вторият най-важен общ рисков фактор за критичен COVID-19 след възрастта. Ако рискът, свързан с възрастта, и рискът, свързан с наличието на авто-Abs срещу тип I IFN, се комбинират, ефективната смъртност от COVID-19 може да достигне нива доста над 50% при лица на възраст над 80 години, носещи авто -Abs срещу тип I IFN (133). Това предоставя силен аргумент за тестване за тези антитела при първоначалната оценка на пациенти, диагностицирани с COVID-19, особено, но не изключително, тези, които не са били ваксинирани. Наскоро открихме, че около 20% от случаите на "пробивна" хипоксемична пневмония се дължат на авто-Abs, неутрализиращи високи концентрации както на IFN-, така и на -ω, въпреки добрите отговори на антителата към РНК ваксината и нормалния капацитет за неутрализиране на вируса (162 , 163). Разработването на прост скринингов тест в клиничната обстановка за широко разпространено внедряване с бързо време за изпълнение е оправдано. Положителен резултат от такъв тест при здрави индивиди би имал отражение върху ваксинирането (грип, COVID-19) и проследяването и би бил противопоказание за някои други ваксинации (напр. ваксината срещу жълта треска YFV-17D ). Това също би имало значение за бързото правилно лечение при пациенти, диагностицирани със специфични вирусни инфекции. Например, ще бъде интересно да се види дали лечението с IFN е осъществим подход (116). Скорошни проучвания с IFN- разкриха малко доказателства за ползата от такова лечение при хоспитализирани пациенти (164), но изпитванията в амбулаторна среда са оправдани.
Общ механизъм на вирусно заболяване. Наскоро беше показано, че Auto-Abs неутрализиращият тип I IFN е в основата на тежко заболяване, причинено от херпес симплекс или зостер при пациенти, хоспитализирани за COVID-19 (137). Тези открития са в съответствие с основния доклад на Ion Gresser и колеги от auto-Abs срещу тип I IFN при 77--годишна жена с дисеминиран херпес зостер (165) и с появата на такива вирусни инфекции при пациенти, носители на вредни генотипове на RAG1 или RAG2 или носещи такива авто-Abs (121). Подобно наблюдение беше направено наскоро при голяма група пациенти със системен лупус еритематозус (SLE) (148). Нещо повече, една трета от малката серия от пациенти с нежелани реакции към живата атенюирана YFV-17D ваксина са имали такива авто-Abs (28). Забележително е, че тези пациенти включват млада жена, впоследствие диагностицирана със СЛЕ, възрастна жена и възрастен мъж. Тези три групи са изложени на риск от производство на авто-Abs срещу тип I IFN и вече е доказано, че са изложени на по-голям риск от нежелани реакции към YFV (166). И накрая, около 5% от пациентите под 70-годишна възраст са носители на такива авто-Abs и изчисленият риск от критичен грип нараства с концентрацията и броя на неутрализираните IFN (167). Други кандидат вирусни заболявания, за които auto-Abs срещу тип I IFNs повишават чувствителността, включват вирусни инфекции, наблюдавани при пациенти с вродени грешки на тип I IFN имунитет. Доказателствата за ролята на авто-Abs срещу тип I IFN вече са ясни за най-малко четири вирусни заболявания: критична COVID-19 пневмония, грипна пневмония, нежелани реакции към ваксината YFV- 17D и рецидивираща или разпространен херпес зостер.
Cistanche ползи за мъжете - укрепване на имунната система
Заключителни бележки
Откриването на вродени грешки на тип I IFN и авто-Abs срещу тези цитокини при най-малко 15% до 20% от пациентите с критична COVID-19 пневмония предполага обединяващ общ механизъм на заболяването (78, 124). „Обикновената“ енигма за COVID-19 беше разкрита благодарение на предишни проучвания, проведени в продължение на няколко десетилетия върху две групи пациенти с „редки“ и привидно противоположни менделски фенотипове: инфекциозни и автоимунни (78). Този подход от рядък към често срещан, пациент към популация, генетичен към механизъм подход (78, 124, 168) контрастира с други подходи. Базираният на популацията подход към COVID-19, при който това „често срещано заболяване“ се бори чрез чисто математически (изследвания на генетични асоциации) или чисто имунологични (мултиомика на кръвта или лигавицата) подходи, се срещна с по-малко успех. Вместо да откриват имунологичните причини за вирусно заболяване, последните проучвания анализират имунните отговори към вируса (124). Вместо да откриват генетичните причини за вирусно заболяване при отделни пациенти, предишните проучвания откриха общи модификатори на заболяването на ниво популация. Ние твърдим, че с подхода на сплитерите, фокусиращ се върху отделни пациенти и „редки болести“, особено при млади пациенти, като отделните човешки същества се разглеждат като отделни организми, може да бъде възможно впоследствие да се обединят пациенти с различни причини за заболяване чрез споделени механизми заедно. За разлика от това, с подхода на lumpers, фокусиращ се върху големи популации и „често срещани заболявания“, предимно в по-възрастните популации, не е лесно пациентите да се разделят на различни групи по-късно, поради липсата на недвусмислено идентифицирани причини и механизми на заболяването. Изследванията на „редки“ отклонения представляват мощен подход, който може да се използва за насочване на изследването на „често срещаните“ заболявания, независимо дали са вирусни или други (78, 168–171).
Благодарности
Благодарим на Shen-Ying Zhang, Qian Zhang, Emmanuelle Jouanguy, Paul Bastard, Stéphanie Boisson-Dupuis, Vivien Béziat, Bertrand Boisson и Laurent Abel за критичното четене на по-ранна версия на ръкописа. Благодарим на Qian Zhang, Dana Liu и Yelena Nemirovskaya за начертаването на фигурите и редактирането на таблиците. MSA се подкрепя от Chan-Zuckerberg Biohub, Асоциацията за изследване на младежкия диабет, Helmsley Charitable Trust, Larry L. Hillblom Foundation, Националния институт по диабет и храносмилателни и бъбречни заболявания и Националния институт по алергии и инфекциозни болести (NIAID) ). JLC се поддържа от NIAID (R01AI088364, R01AI09983, R01AI127564, R01AI143810, R01AI163029, U19AI162568), Националния институт по неврологични заболявания и инсулт (R01NS072381), Националния център за напредък в транслационните науки (UL1TR001866 ), Медицинския институт Хауърд Хюз, The Университет Рокфелер, фондация „Сейнт Джайлс“, фондация „Фишър център за изследване на болестта на Алцхаймер“, фондация „Майер“, фондация JPB, Френската национална агенция за изследвания (ANR) по програмата „Инвестиции за бъдещето“ (ANR-10-IAHU{{ 20}}), Лабораторията за високи постижения в интегративната биология на нововъзникващите инфекциозни болести (ANR-10-LABX- 62-IBEID), Френската фондация за медицински изследвания (FRM) (EQU201903007798), HORIZON-HLTH{{ Програма 25}}DISEASE-04 (01057100; UNDINE), програмата ANR-RHU COVIFERON (ANR-21-RHUS-08), фондация Square, Grandir–Fonds de solidarité pour l'enfance , Fondation du Souffle, Корпоративната фондация за наука SCOR, Френското министерство на висшето образование, научните изследвания и иновациите (MESRI-COVID-19), Националният институт на Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), REACTing -INSERM и университета Paris Cité.
препратки
1. Конли ME. Генетични имунодефицити: както лумпите, така и сплитерите могат да претендират за победа. Curr Opin Immunol. 1992; 4 (4): 490–493.
2. Endersby J. Lumpers и splitters: Дарвин, Хукър и търсенето на ред. Наука. 2009; 326 (5959): 1496–1499.
3. McKusick VA. За бучките и сплитерите или нозологията на генетичното заболяване. Perspect Biol Med. 1969; 12 (2): 298–312.
4. Smith CIE, et al. Оценка на броя на заболяванията — концепцията за редки, ултра-редки и хипер-редки. iScience. 2022;25(8):104698.
5. Chung BHY, et al. Редки срещу често срещани заболявания: фалшива дихотомия в прецизната медицина. NPJ Genom Med. 2021; 6 (1): 19.
6. Dupuis S, et al. Нарушен отговор на интерферон-алфа/бета и смъртоносно вирусно заболяване при човешки STAT1 дефицит. Нат Генет. 2003;33(3):388–391.
7. Bastard P, et al. Херпес симплекс енцефалит при пациент с отличителна форма на наследствен дефицит на IFNAR1. J Clin Invest. 2021;131(1):e139980139980.
8. Le Voyer T, et al. Генетични, имунологични и клинични характеристики на 32 пациенти с автозомно-рецесивен дефицит на STAT1. J Immunol. 2021; 207 (1): 133–152.
9. Chapgier A, et al. Човешкият пълен дефицит на Stat-1 е свързан с дефектни отговори на IFN тип I и II in vitro, но имунитет към някои вируси с ниска вирулентност in vivo. J Immunol. 2006; 176 (8): 5078–5083.
10. Hambleton S, et al. Дефицит на STAT2 и чувствителност към вирусни заболявания при хората. Proc Natl Acad Sci US A. 2013;110(8):3053–3058.
11. Moens L, et al. Ново родство с наследствен дефицит на STAT2 и тежко вирусно заболяване. J Allergy Clin Immunol. 2017; 139 (6): 1995–1997.
12. Shahni R, et al. Дефицитът на сигнален преобразувател и активатор на транскрипция 2 е ново нарушение на митохондриалното делене. мозък. 2015; 138 (pt 10): 2834–2846.
13. Alosaimi MF, et al. Нов вариант на STAT2, проявяващ се с хемофагоцитна лимфохистиоцитоза. J Allergy Clin Immunol. 2019; 144 (2): 611–613.
14. Freij BJ, et al. Животозастрашаващ грип, хемофагоцитна лимфохистиоцитоза и вероятен ваксинален щам варицела в нов случай на хомозиготен STAT2 дефицит. Преден имунол. 2020;11:624415.
15. Meyts I, Casanova JL. Вирусни инфекции при хора и мишки с генетични дефицити на пътя на отговор на IFN тип I. Eur J Immunol. 2021; 51 (5): 1039–1061.
16. Zhang Q, et al. Рецесивни вродени грешки на имунитет тип I IFN при деца с COVID-19 пневмония. J Exp Med. 2022; 219 (8): e20220131.
17. Hernandez N, et al. Животозастрашаващ грипен пневмонит при дете с наследствен дефицит на IRF9. J Exp Med. 2018; 215 (10): 2567–2585.
18. Bravo Garcia-Morato M, et al. Нарушен контрол на множество вирусни инфекции в семейство с пълен дефицит на IRF9. J Allergy Clin Immunol. 2019; 144 (1): 309–312.
19. Levy R, et al. Медиирана от моноклонални антитела неутрализация на SARS-CoV-2 при дете с дефицит на IRF9-. Proc Natl Acad Sci САЩ. 2021;118(45):e2114390118.
20. Hernandez N, et al. Наследствен дефицит на IFNAR1 при иначе здрави пациенти с нежелани реакции към живи ваксини срещу морбили и жълта треска. J Exp Med. 2019; 216 (9): 2057–2070.
21. Gothe F, et al. Нов случай на хомозиготен дефицит на IFNAR1 с хемофагоцитна лимфохистиоцитоза. Clin Infect Dis. 2022; 74 (1): 136–139.
22. Bastard P, et al. Алел със загуба на функция IFNAR1 в Полинезия е в основата на тежки вирусни заболявания при хомозиготи. J Exp Med. 2022; 219 (6): e20220028.
23. Zhang Q, et al. Вродени грешки на имунитета тип I IFN при пациенти с животозастрашаващ COVID-19. Наука. 2020;370(6515):eabd4570.
24. Abolhassani H, et al. Наследствен дефицит на IFNAR1 при дете с критична COVID-19 пневмония и мултисистемен възпалителен синдром. J Clin Immunol. 2022; 42 (3): 471–483.
25. Khanmohammadi S, et al. Случай на автозомно рецесивен дефицит на алфа верига на интерферон-алфа/бета рецептор (IFNAR1) с тежък COVID-19. J Clin Immunol. 2022; 42 (1): 19–24.
26. Duncan CJ и др. Дефицит на човешки IFNAR2: уроци за антивирусен имунитет. Sci Transl Med. 2015;7(307):307ra154.
27. Passarelli C, et al. Дефицитът на IFNAR2 причинява дисрегулация на функциите на NK клетките и се проявява с хемофагоцитна лимфохистиоцитоза. Преден генет. 2020; 11: 937.
28. Bastard P, et al. Автоантитела срещу тип I IFN могат да бъдат в основата на нежеланите реакции към жива атенюирана ваксина срещу жълта треска. J Exp Med. 2021; 218 (4): e20202486.
29. Duncan CJA, et al. Животозастрашаващо вирусно заболяване в нова форма на автозомно-рецесивен дефицит на IFNAR2 в Арктика. J Exp Med. 2022; 219 (6): e20212427.
30. Meyts I. Нулевите IFNAR1 и IFNAR2 алели са изненадващо често срещани в Тихия океан и Арктика. J Exp Med. 2022; 219 (6): e20220491.
31. Нейтън С. Преосмисляне на имунологията. Наука. 2021; 373 (6552): 276–277.
32. Paludan SR, et al. Конститутивни имунни механизми: медиатори на защитата на гостоприемника и имунната регулация. Nat Rev Immunol. 2021; 21 (3): 137–150.
33. Zhang SY, et al. Вродените грешки на човешкия имунитет срещу инфекция засягат клетки, различни от левкоцитите: от имунната система до целия организъм. Curr Opin Immunol. 2019; 59: 88-100.
34. Eletto D, et al. Биалелни JAK1 мутации при имунодефицитен пациент с микобактериална инфекция. Nat Commun. 2016; 7: 13992.
35. Daza-Cajigal V, et al. Частичният дефицит на човешка Janus киназа 1 предимно уврежда отговорите към интерферон-гама и вътреклетъчния контрол на микобактериите. Преден имунол. 2022;13:888427.
36. Boisson-Dupuis S, et al. Туберкулозата и увреденият IL-23-зависим IFN-имунитет при хора са хомозиготни за често срещан TYK2 missense вариант. Sci Immunol. 2018;3(30):eaau8714.
37. Fuchs S, et al. Тирозин киназа 2 не ограничава отговорите на човешки антивирусен интерферон тип III. Eur J Immunol. 2016; 46 (11): 2639–2649.
38. Kerner G, et al. Хомозиготността за TYK2 P1104A е в основата на туберкулозата при около 1% от пациентите в кохорта от европейски произход. Proc Natl Acad Sci US A. 2019;116(21):10430–10434.
39. Minegishi Y, et al. Дефицитът на човешка тирозин киназа 2 разкрива необходимите му роли в множество цитокинови сигнали, участващи във вродения и придобития имунитет. Имунитет. 2006; 25 (5): 745–755.
40. Kreins AY, et al. Човешки TYK2 дефицит: микобактериални и вирусни инфекции без хипер-IgE синдром. J Exp Med. 2015; 212 (10): 1641–1662.
41. Ogishi M, et al. Нарушената IL-23-зависима индукция на IFN е в основата на микобактериалното заболяване при пациенти с наследствен дефицит на TYK2. J Exp Med. 2022; 219 (10): e20220094.
42. Ciancanelli MJ, et al. Заразна болест. Животозастрашаващ грип и нарушена амплификация на интерферон при дефицит на човешки IRF7. Наука. 2015; 348 (6233): 448–453.
43. Campbell TM, et al. Респираторни вирусни инфекции при иначе здрави хора с наследствен дефицит на IRF7. J Exp Med. 2022;219(12):e202202021 0282022c.
44. Andersen LL, et al. Функционален дефицит на IRF3 при пациент с херпес симплекс енцефалит. J Exp Med. 2015; 212 (9): 1371–1379.
45. Herman M, et al. Хетерозиготните TBK1 мутации увреждат TLR3 имунитета и са в основата на херпес симплекс енцефалит в детска възраст. J Exp Med. 2012; 209 (9): 1567–1582.
46. Taft J, et al. Дефицитът на човешки TBK1 води до автовъзпаление, предизвикано от TNF-индуцирана клетъчна смърт. клетка. 2021; 184 (17): 4447–4463.
47. Audry M, et al. NEMO е ключов компонент на NF-κB- и IRF-3-зависимия TLR3-медииран имунитет към вируса на херпес симплекс. J Allergy Clin Immunol. 2011; 128 (3): 610–617.
48. Casanova JL, et al. Насоки за генетични изследвания при единични пациенти: уроци от първични имунодефицити. J Exp Med. 2014; 211 (11): 2137–2149.
49. Casrouge A, et al. Херпес симплекс вирусен енцефалит при човешки дефицит на UNC-93B. Наука. 2006;314(5797):308–312.
50. Guo Y, et al. Херпес симплекс вирусен енцефалит при пациент с пълен дефицит на TLR3: TLR3 иначе е излишен в защитния имунитет. J Exp Med. 2011; 208 (10): 2083–2098.
51. Lim HK, et al. Дефицит на TLR3 при херпес симплекс енцефалит: висока алелна хетерогенност и риск от рецидив. Неврология. 2014; 83 (21): 1888–1897.
52. Sancho-Shimizu V, et al. Херпес симплекс енцефалит при деца с автозомно рецесивен и доминантен дефицит на TRIF. J Clin Invest. 2011; 121 (12): 4889–4902.
53. Liang F, et al. Повтарящ се офталмикус на херпес зостер при пациент с нов вариант на рецептор 3, подобен на такса, свързан с компрометирана способност за активиране във фибробластите. J Infect Dis. 2020; 221 (8): 1295–1303.
54. Gao D, et al. TLR3 контролира конститутивния IFN-антивирусен имунитет в човешки фибробласти и кортикални неврони. J Clin Invest. 2021;131(1):e134529134529.
55. Asgari S, et al. Тежки вирусни респираторни инфекции при деца с IFIH1 мутации на загуба на функция. Proc Natl Acad Sci US A. 2017;114(31):8342–8347.
56. Chen J, et al. Вродени грешки на TLR{1}} или MDA5-зависим тип I IFN имунитет при деца с ентеровирусен ромбенцефалит. J Exp Med. 2021;218(12):e20211349.
57. Lamborn IT, et al. Повтарящи се риновирусни инфекции при дете с наследствен дефицит на MDA5. J Exp Med. 2017; 214 (7): 1949–1972.
58. Ogunjimi B, et al. Вродените грешки в РНК полимераза III са в основата на тежки инфекции с вируса на варицела зостер. J Clin Invest. 2017; 127 (9): 3543–3556.
59. Picard C, et al. Пиогенни бактериални инфекции при хора с дефицит на IRAK-4. Наука. 2003; 299 (5615): 2076–2079.
60. von Bernuth H, et al. Пиогенни бактериални инфекции при хора с дефицит на MyD88. Наука. 2008; 321 (5889): 691–696.
61. Nishimura S, et al. Дефицит на IRAK4, проявяващ се с анти-NMDAR енцефалит и реактивиране на HHV6. J Clin Immunol. 2021; 41 (1): 125–135.
62. Тепе ЗГ и др. Наследствен дефицит на IRAK-4 при остър човешки херпесвирус-6 енцефалит [публикувано онлайн на 7 октомври 2022 г.]. J Clin Immunol. https://doi.org/10.1007/s10875-022-01369-4.
63. Quach H, et al. Различен селективен натиск оформя еволюцията на Toll-подобни рецептори в човешките и африканските популации на маймуни. Хум Мол Генет. 2013; 22 (23): 4829–4840.
64. Asano T, et al. Х-свързан рецесивен дефицит на TLR7 при ~1% от мъжете под 60 години с животозастрашаващ COVID-19. Sci Immunol. 2021;6(62):eabl4348.
65. García-García A, et al. Наследствените дефицити на MyD88 и IRAK- 4 придават предразположеност към хипоксемична COVID-19 пневмония. J Exp Med. В пресата.
66. Onodi F, et al. SARS-CoV-2 индуцира диверсификация на човешки плазмоцитоидни тендиритни клетки чрез UNC93B и IRAK4. J Exp Med. 2021; 218 (4): e20201387.
67. Smith CIE, et al. Намаленият брой плазмоцитоидни дендритни клетки допринася ли за агресивното клинично протичане на COVID-19 при хронична лимфоцитна левкемия? Scand J Immunol. 2022;95(4):e13153.
68. Bogunovic D, et al. Микобактериално заболяване и нарушен IFN- имунитет при хора с наследствен дефицит на ISG15. Наука. 2012; 337 (6102): 1684–1688.
69. Zhang X, et al. Човешкият вътреклетъчен ISG15 предотвратява интерферон-/свръхамплификацията и автовъзпалението. Природата. 2015; 517 (7532): 89–93.
70. Duncan CJA, et al. Тежка интерферонопатия тип I и неограничено сигнализиране на интерферон поради хомозиготна мутация на зародишна линия в STAT2. Sci Immunol. 2019;4(42):eaav7501.
71. Gruber C, et al. Хомозиготна STAT2 мутация за усилване на функцията чрез загуба на активност на USP18 при пациент с интерферонопатия тип I. J Exp Med. 2020; 217 (5): e20192319.
72. Duncan CJA, Hambleton S. Фенотипове на човешки заболявания, свързани със загуба и печалба на функционални мутации в STAT2: вирусна чувствителност и интерферонопатия тип I. J Clin Immunol. 2021; 41 (7): 1446–1456.
73. Martin-Fernandez M, et al. Частична форма на наследствен човешки дефицит на USP18 е в основата на инфекцията и възпалението. J Exp Med. 2022; 219 (4): e20211273.
74. Meuwissen ME, et al. Дефицитът на човешки USP18 е в основата на интерферонопатия тип 1, водеща до тежък псевдо-TORCH синдром. J Exp Med. 2016; 213 (7): 1163–1174.
75. Alsohime F, et al. JAK инхибиторна терапия при дете с наследствен дефицит на USP18. N Engl J Med. 2020; 382 (3): 256–265.
76. Chen Y, et al. Алелите на редкия вариант MX1 повишават човешката чувствителност към зоонозния грипен вирус H7N9. Наука. 2021; 373 (6557): 918–922.
77. Staeheli P, et al. Mx протеин: конститутивната експресия в 3T3 клетки, трансформирани с клонирана Mx cDNA, придава селективна резистентност към грипния вирус. клетка. 1986;44(1):147–158.
78. Casanova JL, Abel L. От редки нарушения на имунитета до общи детерминанти на инфекцията: следвайки механистичната нишка. клетка. 2022; 185 (17): 3086–3103.
79. Ahonen P, et al. Клинична вариация на автоимунна полиендокринопатия-кандидоза-ектодермална дистрофия (APECED) в серия от 68 пациенти. N Engl J Med. 1990; 322 (26): 1829–1836.
80. Sutphin A, et al. Пет случая (три при братя и сестри) на идиопатичен хипопаратироидизъм, свързан с монилиаза1. J Clin Endocrinol Metab. 1943; 3 (12): 625–634.
81. Константин GM, Lionakis MS. Уроци от първични имунодефицити: автоимунен регулатор и автоимунна полиендокринопатия-кандидоза-ектодермална дистрофия. Immunol Rev. 2019; 287 (1): 103–120.
82. Perheentupa J. Автоимунна полиендокринопатия-кандидоза-ектодермална дистрофия. J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91 (8): 2843–2850.
83. Borchers J, et al. Пациентите с APECED имат повишена ранна смъртност поради ендокринни причини, злокачествени заболявания и инфекции. J Clin Endocrinol Metab. 2020; 105 (6): e2207–e2213.
84. Aaltonen J, et al. Автозомен локус, причиняващ автоимунно заболяване: автоимунно полигландуларно заболяване тип I, присвоено на хромозома 21. Nat Genet. 1994; 8 (1): 83–87.
85. Aaltonen J, et al. Автоимунно заболяване, APECED, се причинява от мутации в нов ген, включващ два домейна с цинков пръст тип PHD. Нат Генет. 1997; 17 (4): 399–403.
86. Nagamine K, et al. Позиционно клониране на гена APECED. Нат Генет. 1997; 17 (4): 393–398.
