Уремични токсини и свързани с протеини терапевтици при AKI и CKD: актуални доказателства Ⅱ

4. Вредният ефект от натрупването на PBUT

4.1. Потенциален механизъм на задържане на уремичен токсин, участващ в прогресията на AKI до ХБН

Потенциалният механизъм на индуцирана от IS влошена AKI до прогресия на ХБН е добре известен, включващ повишено TGF-сигнализиране, оксидативен стрес, възпалителен отговор, ER стрес и стареене [43–47]. IS индуцира генериране на ROS и увреждане на тубулната клетъчна ДНК, което води до спиране на тубуларния клетъчен цикъл във фазата G2M. Удължаването на арестуваната G2M фаза в тубулните клетки също се признава като характеристика на процеса на неадаптивно възстановяване, което води до преминаване на AKI към CKD [48].

ОРГАНИЧНИ БИЛКИ ПРИ БЪБРЕЧНИ БОЛЕСТИ

Миофибробластите играят решаваща роля в производството на прекомерен екстрацелуларен матрикс и могат да бъдат получени от активирането на бъбречни интерстициални фибробласти, периваскуларни фибробласти и перицити, миелинов протеин нулева Cre (P0-Cre) линия белязани фибробласти, допринасящи за бъбречна фиброза в животински модели [49–51]. По време на експозиция на PBUTs, фибробластите се активират директно чрез IS или PCS стимулация или индиректно чрез тубулен секретиран TGF, което води до активиране на миофибробласти и отлагане на екстрацелуларен матрикс [52–54]. Чен и др. показват, че пероралното приложение на IS прекурсор-индол ускорява прогресията на AKI до CKD по ER стрес-зависим начин [32]. Освен това, няколко проучвания подкрепят концепцията, че обидите на AKI насърчават развитието на преждевременно стареене [55,56]. Струва си да се отбележи, че е установено, че генът против стареене Klotho има ниско ниво на експресия в тъканта на CKD [57–59]. Основният механизъм е разкрит от Sun et al., в това че натрупването на IS и PCS повишава експресията на ДНК метилтрансфераза, което допринася за хиперметилирането на klotho гена и потиска експресията на klotho протеин [57,60]. Следователно се предполага, че PBUTs биха били потенциалният рисков фактор за ускорено стареене след AKI.

4.2. Задържането на PBUTs повишава риска от прогресия на заболяването при мултиорганна дисфункция

В допълнение към предишни проучвания, които показват, че AKI е свързана с по-висок риск от неблагоприятни резултати [61,62], настоящите изследвания показват, че PBUTs, натрупани в кръвообращението при пациенти с AKI, водят до системно въздействие върху множество органи, включително сърдечно-съдови заболявания и белодробно увреждане [63,64]. Wu и др. демонстрира, че серумните нива на IS са повишени при пациенти с AKI и Shen et al. също открити в UIRI мишки модел [65,66].

Натрупаната IS увредена функция на ендотелни прогениторни клетки (EPC) чрез оксидативен стрес, водещ до стареене на EPC, инхибиране на пролиферацията и апоптоза [65]. В допълнение към дисфункцията на ендотелните клетки по време на експозиция на PBUT, повишените нива на IS и PCS са свързани със сърдечно-съдова калцификация при пациенти с ХБН [67]. Следователно се предполага, че AKI също е възможен рисков фактор за развитие на сърдечно-съдова калцификация. За връзката между PBUT и белодробно увреждане след AKI, Yabuuchi et al. извърши двустранно индуцирано от нефректомия натрупване на IS при плъхове, което води до остро белодробно увреждане чрез намаляване на експресията на аквапорин-5, основен транспортер за поддържане на белодробната хомеостаза [68,69].

5. Диагностична стойност на PBUT при AKI към прогресия на ХБН

Нивата на sCr и BUN са сурогатни маркери, използвани в момента за диагностициране на AKI [17]. Въпреки това, както е определено от натрупването на серумен креатинин, AKI може да не отразява наистина тубулно увреждане поради разликата в пътя на изчистване на уремичните токсини и липсата на промени в sCr не гарантира липсата на тубулно увреждане. Освен това, слабата специфичност на sCr може да бъде повишена поради диетичен прием или предизвикани от лекарства странични ефекти, водещи до тубулна секреция на креатинин [70]. Следователно беше широко признато, че тези маркери не са нито специфични, нито чувствителни в нашата клинична практика [71]. Следователно откриването на друг надежден биомаркер за оценка на бъбречната функция е възникващ проблем за по-добра клинична прогноза.