Използване на непрекъснато проследяване на глюкозата при оценката и управлението на пациенти с диабет и хронично бъбречно заболяване Ⅱ

В развитите страни диабетът еводеща причина за хронично бъбречно заболяване(CKD) и представлява 50% отчестота на краен стадий на бъбречно заболяване. Въпреки намаляващитеразпространението на микро- и макроваскуларни усложнения, има нарастващи тенденции в бъбречната заместителна терапия при диабет. Оптималният гликемичен контрол може да намали риска от прогресия на ХБН и свързаната с това смърт. Въпреки това, оценката на гликемичния контрол при пациенти с напреднала ХБН и на диализа (G4-5) може да бъде предизвикателство. Лабораторните биомаркери, като гликиран хемоглобин (HbA1c), могат да бъдат отклонени от аномалии в кръвния хемоглобин, използване на терапия с желязо и средства, стимулиращи еритропоезата ихроничен ветаммацияпоради уремия. По подобен начин, гликираният албумин и фруктозаминът могат да бъдат повлияни от необичаен протеинов обмен. Пациенти съснапреднала ХБНпоказва хетерогенност в гликемичния контрол, вариращ от тежка инсулинова резистентност до'изгорял' бета-клетъчна функция. Те също са имали висок риск от хипогликемия поради намалена бъбречна глюконеогенеза, честа употреба на инсулин идисрегулация на контрарегулаторни хормони. Системите за непрекъснат мониторинг на глюкозата (CGM) измерват глюкозата в интерстициумаетна всеки няколко минути и предоставя алтернативен и по-надежден метод за оценка на гликемията, включително асимптоматична хипогликемия и хипергликемични отклонения. Последните международни насоки препоръчват използването на получен от CGM Glucose Management Index (GMI) при пациенти с напреднала ХБН, въпреки че данните за тази популация са оскъдни. Използвайки CGM,пациенти с ХБНе установено, че изпитват изразена гликемияетфлуктуации с хипогликемия поради загуба на глюкоза и инсулин по време на хемодиализа (HD), последвани от хипергликемия в периода след HD. От друга страна, по време на перитонеална диализа пациентите могат да получат гликемични екскурзии с inетux на глюкоза от диализатни разтвори. Това нежелано излагане на глюкоза и променливост може да ускори намаляването наостатъчна бъбречна функция. Въпреки че CGM може да подобри качеството на гликемичния мониторинг и контрол при популации с ХБН, са необходими допълнителни проучвания, за да се констатирафиrm точността, оптималния режим и честота на CGM, както и тяхната рентабилност и приемливост за потребителя при пациенти снапреднала ХБН и диализа.

Ключови думи:непрекъснат мониторинг на глюкозата,краен стадий на бъбречно заболяване(ESKD),диализа, диабет, захарен диабет тип 2 (неинсулинозависим)., диабетно бъбречно заболяване,диабетна нефропатия

ВЪВЕДЕНИЕ

Диабетно бъбречно заболяване(DKD) сега еводеща причина за хронично бъбречно заболяване(CKD) и краен стадий на бъбречно заболяване (ESKD) в много страни. През 2014 г. DKD представлява 50% от пациентите с ESKD в развития свят (1). Данни от Съединените щати (САЩ) предполагат по-бавно намаляване на честотата на ESKD в сравнение с други диабетни усложнения, включително сърдечно-съдови заболявания. Бъбречният регистър на САЩ съобщава за постоянно нарастване на честотата на ESKD, дължаща се на диабет, до 47% през 2017 г., в сравнение с 15% през 1985 г. (2). В Хонконгския бъбречен регистър диабетът е причина за ESKD при 50% от пациентите, които са заменили гломерулонефрита като водеща причина за бъбречна заместителна терапия от 1998 г. (3).

Пациентите с диабет и ХБН имат повишен риск от заболеваемост и преждевременна смъртност в сравнение с тези без бъбречни усложнения. В регистъра на диабета в Хонконг пациентите с ХБН са имали 63% по-висок риск от смъртност по всякаква причина, отколкото техните колеги без ХБЗ, след коригиране на фактори като възраст, индекс на телесна маса (ИТМ), кръвно налягане и употреба на перорална глюкоза. понижаващи лекарства (OGLD) (4). Пациентите с ХБН са имали висок риск от сърдечно-съдови събития, което представлява 40-50% от смъртността при тези с изчислена скорост на гломерулна филтрация (eGFR) < 30 ml/min/1,73 m2. Този повишен риск не може да се обясни с коморбидни фактори като хипертония и дислипидемия (5) и може да се отдаде на допълнителни фактори като съдова калцификация, хронично възпаление и миокардна фиброза (6). Пациентите с ХБН са изложени на повишен риск и са по-уязвими към хипогликемични епизоди (4). В кохорта от над 30 000 американски ветерани с диабет, преминаващи към диализа, честотата на хоспитализациите, свързани с хипогликемия, е свързана с по-висока смъртност след ESKD в зависимост от дозата (7).

Доказано е, че оптималният гликемичен контрол забавя прогресията на ХБН и намалява смъртността при диабет. В проучването за контрол на диабета и усложнения, 1441 пациенти с диабет тип 1 (T1D) са рандомизирани да получат интензивно или конвенционално лечение с инсулин. Рискът от микроалбуминурия е намален с 34% в групата на интензивно лечение след най-малко четири години проследяване (8). Действието при диабет и съдови заболявания: Включено изпитване Preterax и Diamicron MR Controlled Evaluation (ADVANCE)високорискови пациенти с продължителен диабет тип 2, (T2D), много от които са имали предишна история на усложнения. Намаляването на риска от ESKD по време на проучването се поддържа по време на общ период на проследяване от 9,9 години с коефициент на риск 0.54 (29 събития в групата на интензивно лечение и 53 събития в групата на обичайно лечение ) (9). В рандомизирано контролирано проучване на японски пациенти със 110 T2D, продължило 8 години, интензивната инсулинова терапия намалява скоростта на прогресиране на нефропатията в сравнение с конвенционалното лечение (10). В проучването за резултати от диализа и практически модели (DOPPS), включващо 9201 пациенти на диализа с T1D или T2D, има U-образна връзка между HbA1c и общата смъртност. Използвайки HbA1c 7 – 8% като референция, има 38% повишен риск от смъртност при пациенти с HbA1c по-голям или равен на 9% и 21% за тези с HbA1c<7% (11). Based on the available evidence, The Kidney Disease Improving Global Outcome (KDIGO) 2020 guideline recommended an optimal HbA1c target range of 6.5-8.0% for patients with diabetes and CKD, with emphasis on individualization of targets taking age, comorbidities, life expectancy, and рисковете от хипогликемия(12).

Оптималното управление на гликемията при пациенти с диабет и ХБН може да бъде предизвикателство, особено при тези с напреднала ХБН. Причините включват прогресивно намаляване на функцията на бета-клетките и повишаване на инсулиновата резистентност заедно с повишен риск от тежка хипогликемия и ограничен избор на OGLD. Наистина, хетерогенността в гликемичния контрол сред пациенти с ХБН представлява между- и интра-индивидуални вариации сред множество взаимодействащи си фактори, включително инсулинова секреция, инсулинова резистентност, бъбречен клирънс на инсулин, бъбречна глюконеогенеза и бъбречна функция. Повишената инсулинова резистентност при ранна ХБН може да бъде предизвикана от метаболитна ацидоза, уремични токсини и хронично възпаление, свързано с намалена бъбречна функция (13–16). С прогресирането на ХБН, продължителните глюкозопонижаващи ефекти на пероралните глюкозни лекарства (OGLD), включително инсулин, заедно с намалената бъбречна глюконеогенеза, изместват баланса към повишен риск от хипогликемия (17, 18). При пациенти с ESKD, около 30% са имали „диабет на изгаряне“ и е необходимо намаляване или преустановяване на лечението с инсулин и OGLD (18). При тези пациенти започването на диализа може да премахне уремичните токсини с възстановяване на инсулиновата чувствителност. Пациентите с "изгорял диабет" често се нуждаят само от лечение с ниски дози инсулин (19). От друга страна, режимът на диализа и съдържанието на глюкоза в диализатите могат значително да повлияят на ежедневните глюкозни профили.

Едно от най-големите предизвикателства при оптимизирането на управлението на гликемията е точната оценка на контрола на глюкозата. Конвенционалните маркери като гликиран хемоглобин (HbA1c), фруктозамин или гликиран албумин може да са по-малко надеждни при напреднала ХБН и ESKD. С появата на непрекъснатото проследяване на глюкозата (CGM), това може да бъде полезна алтернатива при оценката и управлението на пациенти с диабет с напреднала ХБН и ESKD. Целта на този наративен преглед е да обобщи настоящите клинични доказателства за точността и полезността на CGM при пациенти с ХБН. Прегледахме литературата относно клинични доклади, обсервационни проучвания и клинични изпитвания за употребата на CGM при ХБН. Поради потенциални проблеми с производителността на сензора и въздействието на режимите на диализа, ние отделихме специално внимание на използването на CGM при пациенти на хемодиализа и перитонеална диализа, предизвикателна група, която е склонна както към хипогликемични, така и към хипергликемични отклонения.

ПРЕДИЗВИКАТЕЛСТВА В ОЦЕНКАТА НА ГЛИКЕМИЯТА ПРИ ХБН

Проследяването на гликемичния статус при пациенти с диабет и ХБН, включително ESKD, е предизвикателство. HbA1c, златният стандарт като лабораторен гликемичен маркер, може да бъде повлиян от множество фактори при ХБН. Образуването на HbA1c зависи от интензивността и продължителността на неензимното взаимодействие между кръвната глюкоза и хемоглобина. Във всеки един момент пациентите могат да имат смес от еритроцити с различна възраст и различна степен на излагане на глюкоза. Следователно агенти, които променят еритропоезата и продължителността на живота на червените кръвни клетки, ще повлияят на HbA1c. Например, HbA1c може да бъде отклонен към високи стойности поради дефицит на желязо или витамин B12 поради намален синтез на червени кръвни клетки с повишено относително количество на HbA1c. От друга страна, HbA1c може да бъде отклонен към ниски стойности чрез терапия с желязо и използване на еритропоетин стимулиращи средства (ESA) с повишен обмен на червени кръвни клетки (20, 21). Уремичната среда при пациенти с напреднала ХБН може да стимулира карбамилирането на хемоглобина, което може да попречи на анализите на HbA1c с помощта на йонообменния метод, но това може да се избегне чрез използване на други методи като течна хроматография под високо налягане (22).

Алтернативни гликемични индикатори като гликиран албумин (GA) и фруктозамин имат свои собствени ограничения при ХБН. Екстрацелуларният GA е по-податлив на гликиране от вътреклетъчния хемоглобин (23). Също така, GA не се влияе от фактори като терапия с желязо и ESA, често използвани при пациенти с ХБН, които могат да повлияят на HbA1c (21). Поради по-краткия полуживот на албумина, GA отразява скорошен гликемичен контрол, продължаващ 2-3 седмици. Въпреки това, GA може да бъде повлиян от метаболизма на албумина. При пациенти с ниско ниво на албумин или повишен протеинов обмен поради хронично възпаление, GA може да бъде фалшиво нисък или висок (24). При пациенти, лекувани с перитонеална диализа (PD) с повишена загуба на протеин, стойността на GA може да подцени истинската гликемия (25). Въпреки че GA може да бъде коригиран за серумен албумин, за да отрази истинското разпределение (26), GA може да бъде повлиян от оксидативна и уремична среда, както и намален бъбречен клирънс на крайни продукти на напреднало гликиране, което води до положително отклонение (27).

Фруктозамините са кетоамини, образувани от гликирането на албумин и други по-малко изобилни серумни протеини (28). Въпреки че този биомаркер включва по-широк спектър от гликирани протеини, фруктозаминът страда от подобно отклонение като GA поради анормален метаболизъм на албумин и повишена загуба на протеин при пациенти с ХБН. При пациенти с диабет без ХБН и нормално ниво на серумен албумин, повишената албуминурия е свързана с ниска стойност на фруктозамин. Освен това фруктозаминът е чувствителен към колебанията в серумните нива на имуноглобулини и молекули с ниско молекулно тегло (29). При пациенти с ХБН уремичната среда с променени нива на имуноглобулини може да повлияе нивата на фруктозамин (30).

ПРЕГЛЕД НА CGM

Въвеждането нанепрекъснат мониторинг на глюкозата(CGM) предлага алтернатива за по-надеждна и цялостна гликемична оценка при пациенти с ХБН. Придържането към самоконтрола на кръвната захар (SMBG) често е лошо поради неудобството от убождането на пръста. В проучване, проведено в Китай, само 40% от пациентите се придържат към препоръчителните честоти на SMBG (31). Повечето налични в търговската мрежа CGM устройства са минимално инвазивни чрез вмъкване на малка нишка в подкожната тъкан за измерване на глюкозата в интерстициалната течност. Съществува динамично равновесие между интерстициалната глюкоза и кръвната глюкоза поради дифузия, зависима от концентрационния градиент. Интерстициалната глюкоза се абсорбира в нишката на CGM устройството чрез капилярно действие. Концентрацията на интерстициална глюкоза се определя чрез електрохимична реакция в сензора (32). Отчитанията на интерстициалната глюкоза от минута до минута се предават и показват на мобилно устройство, било то четец или приложение за смартфон.

Като цяло CGM системите могат да бъдат класифицирани в три категории въз основа на техните принципи на работа и клинична употреба. За професионални CGM устройства, показанията се използват основно за оценка на гликемията от здравни специалисти в условия на клинични изпитвания, които могат да бъдат заслепени или разкрити за потребителя. Устройствата CGM в реално време (rt-CGM) показват показания на потребителя непрекъснато и могат да включват предупреждения за хипогликемия или хипергликемия и прогнозиране на тенденции. Периодично сканираните или мигащи CGM устройства показват показания на потребителя само когато потребителят сканира предавателя (33). CGM в реално време и flash CGM набират популярност за улесняване на самонаблюдението при диабет. В някои страни CGM устройствата се възстановяват или финансират от системите за обществено здраве за пациенти с T1D, включително тези на диализа, и някои пациенти с T2D, получаващи интензивна инсулинова терапия (34).

ЕФЕКТИВНОСТ НА CGM СЕНЗОРИ ПРИ ХБН И ДИАЛИЗА

Работата на CGM сензора зависи от ензимните електрохимични реакции, които могат да бъдат обект на множество смущения (Фигура 1). В ранните CGM устройства интерстициалната глюкоза се открива чрез метода на глюкозооксидаза-пероксидаза (36). Този метод продължава да се използва от някои CGM системи поради малкия размер и бързото време за реакция на сензора. Въпреки това, електродите често изискват предварителна обработка, за да се прикрепят към повърхността на ензима. Продължителните химични реакции могат да замърсят повърхността на трансдюсера и да повлияят на електрохимичния отговор (37). Както ендогенните, така и екзогенните вещества могат да причинят смущения в електрохимичното усещане на оксидазно-пероксидазната реакция.

При пациенти с напреднала ХБН хипоксията или хипероксията може да доведе до фалшиви стойности на глюкозата на сензора чрез промяна на концентрацията на кислород в началото на верижната реакция на глюкозооксидазата (38). Има съобщения за ефектите на хематокрита при промяна на показанията на глюкозата на глюкомери, които използват глюкозо-дехидрогеназен или глюкозо-оксидазен метод (39). Ендогенни вещества като пикочна киселина и уремия могат да повлияят на работата на сензора. Ogawa и др. демонстрира значителна намеса на пикочната киселина, редуциращ агент, върху глюкомери, използващи метода на глюкозооксидаза, в сравнение с лабораторната референтна глюкозохексокиназа (40). Въпреки това, пикочната киселина не повлиява значително работата на сензора на базирана на микродиализа CGM система (41). Няма специализирани проучвания, оценяващи ефекта на pH върху ефективността на CGM сензора при ESKD. При критично болни пациенти екстремно pH<6.95 may affect the performance of point-of-care glucometers but not within pH range 6.97-7.84 (42). One study evaluated the effect of pH on the accuracy of CGM in a group of pediatric intensive-care patients and did not observe any significant effect (43). It is unknown whether fluid status might affect CGM performance in CKD patients due to lack of dedicated studies, however, a small study comparing hospitalized diabetes patients with and without congestive heart failure showed no differences in sensor accuracy (44).

Сред екзогенните вещества аскорбиновата киселина, парацетамолът, ксилозата и етанолът имат потенциала да повлияят на глюкозооксидазните сензори (45, 46). Други метаболити на икодекстрина, като малтозата, също пречат на базираните на глюкоза дехидрогеназа детектори, използващи пиролохинолин хинон (GDH- PQQ) поради липса на селективност по отношение на глюкозата (47). Използването на глюкомери GDH-PQQ може да доведе до фалшиво повишени показания на глюкозата при пациенти с PD, използващи икодекстрин диализат. От друга страна, базираните на глюкозо-оксидаза капилярни кръвни глюкомери в повечето случаи не се повлияват от икодекстрин (35). Повечето налични в търговската мрежа CGM системи използват сензори за глюкозо-оксидаза, въпреки че намесата на CGM сензорите от икодекстрин не е проучена.

Ефективността на наличните в търговската мрежа CGM системи, базирани на ензими, е потвърдена при малък брой пациенти на диализа. Например Yajima et al. оцениха точността на две CGM системи, Freestyle Libre Pro и Medtronic iPro2™ със сензор Enlite™ спрямо глюкоза в капилярна кръв при пациенти, подложени на HD. За Freestyle Libre 49% от показанията попадат в зоната A на мрежата за грешка на Parkes и 51% в зона B. Сензорът Medtronic Ipro2™ показва по-малки отклонения с 93% от показанията в зона A и 6,3% в зона B, които се считат за клинични приемливо. Средната абсолютна относителна разлика (MARD) е 19,5% ± 13,2% за Freestyle Libre спрямо 8,1% ± 7,6% за Medtronic iPro2 (48). В триседмично проучване, сравняващо точността на Freestyle Libre спрямо глюкозата в капилярната кръв при 12 пациенти на хемодиализа, беше установено, че MARD е по-висок от този при хора без ESKD (49). Само едно проучване е оценило точността на Medtronic iPro2™ със сензор Enlite™ при 40 пациенти на PD. В сравнение с глюкозата в капилярната кръв MARD е 14%-19% (50). Точността на сензорите Dexcom при хемодиализа се изследва в текущи проучвания (NCT04217161). Необходими са по-големи проучвания за оценка на сензорна глюкоза спрямо стойности, измерени от стандартни лабораторни анализатори при пациенти на различни схеми на диализа.

ИЗПОЛЗВАНЕ НА CGM МЕТРИКА ЗА ОЦЕНКА НА ГЛИКЕМИЯТА ПРИ ХБН

Няколко проучвания анализират корелацията между HbA1c, фруктозамин, GA и средната сензорна глюкоза вразлични стадии на ХБН(Таблица 2). Като цяло, корелацията между HbA1c и средните стойности на сензорната глюкоза има тенденция да намалява при ХБН стадий G4-5, отчасти объркващо от разликите в употребата на желязо и ESA и кръвния хемоглобин. Lo и колеги съобщават за добра корелация на средната CGM-глюкоза с HbA1c (r= 0.79) при пациенти с eGFR 30-59 ml/min/1.73m2, но спад (r=0.34) при участници (n=43) с eGFR под 30 ml/min/1,73 m2 (51). В друго проучване, включващо 25 пациенти с диабет, авторите съобщават за слаба корелация (r=0.38) между средната CGM-глюкоза и HbA1c при пациенти с eGFR<30ml/min/1.73m2 (52).

Nathan et al. first estimated HbA1c by linearly regressing mean sensor glucose with HbA1c in intensively treated patients with T1D in the Diabetes Control and Complication Trial (DCCT) (53). Bergenstal et al. later proposed the use of a glucose management index (GMI) to reflect the relationship between CGM glucose and HbA1c (54). However, these equations were derived predominantly from T1D and T2D patients with normal renal function and the reliability of the current GMI equation is unknown in patients with CKD (55). In one cohort, Zelnick and colleagues reported similar correlations between GMI and HbA1c of 0.78 in patients with eGFR >30 ml/min/1,73m2 (n=80) и 0,76 при тези с<30 ml/min/1.73m2 (n=24) (56). Nevertheless, the 2020 KDIGO guideline suggested GMI might be an alternative index for guiding treatment in patients with CKD G4-5 or dialysis where HbA1c were less reliable (12). (Table 1).

От еднакво, ако не и от по-голямо значение, е използването на времеви диапазони, което описва дела на времето, прекарано от пациента в диапазона на хипергликемия или хипогликемия. През 2019 г. наУсъвършенствани технологии и лечение на диабет(ATTD) Conference, there was consensus on using a series of CGM-derived metrics as clinical targets for glycemic management. The recommended target in an adult patient with T2D and without complications was >70% Time in range (TIR, % time sensor glucose >3.9 и<10 mmol/L), <25% time in Time above range reflecting significant hyperglycemia (TAR, % time sensor glucose >10 mmol/L),<5% time below target suggesting hypoglycemia (TBR, % time sensor glucose <3.9 mmol/L) with a Coefficient of Variation < 36% (%CV = SD (standard deviation) of sensor glucose/mean sensor glucose) (57). However, the validity of TIR targets and the prognostic values of CGM-derived metrics on complications and death need to be confirmed in clinical trials involving patients with advanced CKD and dialysis (12).

Поддържаща услуга на Wecistanche-най-големият износител на cistanche в Китай:

Имейл:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/телефон:+86 15292862950

Пазарувайте за повече подробности за спецификациите:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

КЛИКНЕТЕ ТУК, ЗА ДА ВЗЕМЕТЕ НАТУРАЛЕН ОРГАНИЧЕН ЕКСТРАКТ ОТ ЦИСТАНША С 25% ЕХИНАКОЗИД И 9% АКТЕОЗИД ПРИ БЪБРЕЧНИ ИНФЕКЦИИ