Ваксинацията като превантивна мярка, допринасяща за укрепване на имунната система

НОВА РОЛЯ ЗА ВАКСИНИТЕ

Световното население застарява. В резултат на ефективната профилактика на инфекциозни заболявания в ранна детска възраст в страните с добри ресурси, най-голямата част от тежестта на предотвратимите чрез ваксини заболявания сега е при по-възрастните хора: например броят на възрастните, които умират от предотвратими чрез ваксина заболяване в Съединените щати сега е 350-пъти по-висок от броя на подобни смъртни случаи при деца1. Със застаряването на населението „здравословното остаряване“, дефинирано от Световната здравна организация (СЗО) като „процес на развитие и поддържане на функционалната способност, която позволява благополучие в напреднала възраст“ 2 става критично важно за социалната и икономическа устойчивост на двадесетте - първи век. Съответно постигането на „стареене в добро здраве“ се превръща в основен фокус на общественото здраве2.

С развитието на обществото и непрекъснатото подобряване на медицинските условия, средната продължителност на живота на хората става все по-дълга и по-дълга, а феноменът на стареенето става все по-често срещан по света. Въпреки това, с напредването на възрастта имунитетът на тялото на хората постепенно отслабва, което е тясно свързано с увеличаването на явленията на стареене. Трябва обаче да погледнем положително на връзката между стареенето и имунитета, за да открием положителните ефекти и положителните фактори.

Първо, с напредването на възрастта имунитетът на хората към болести намалява и те стават по-податливи на болести. Но всъщност това също насърчи вниманието на хората към здравословния начин на живот и превенцията на заболяванията, обръщайки повече внимание на физическите упражнения, диетата и хигиенните навици, за да поддържат по-добре здравето си.

Второ, докато имунитетът на възрастните хора е отслабен, те са склонни да имат повече свободно време и могат по-добре да управляват своето физическо и психическо здраве. По-възрастните хора, например, могат да прекарват повече време в проучване на здравословни диети и билкови лекарства, за да останат здрави и да забавят стареенето на телата си.

И накрая, социалният кръг на възрастните хора ще бъде по-широк, което спомага за подобряване на емоционалната комуникация и намаляване на стреса и насърчава поддържането на физическо и психическо здраве. И този вид добро социално взаимодействие също има значително положително въздействие върху имунитета на възрастните хора.

В заключение, въпреки че има известна връзка между стареенето и отслабения имунитет, не трябва да я разглеждаме като отрицателен фактор. Напротив, докато ги разглеждаме по балансиран начин, ние трябва дълбоко да разкопаем положителните фактори и положителни влияния, за да насърчим поддържането на физическото и психическо здраве на възрастните хора и развитието на обществото. От тази гледна точка трябва да подобрим имунитета си. Cistanche може значително да подобри имунитета, първо, защото полизахаридите в месото могат да регулират имунния отговор на човешката имунна система, да подобрят способността за стрес на имунните клетки и да подсилят имунните клетки. бактерициден ефект.

Кликнете върху добавката Cistanche deserticola

Програмите за ваксиниране на бебета и ранна детска възраст, въведени от 40-те години на миналия век, донесоха широкообхватни ползи за обществата чрез предотвратяване на смърт и увреждания, дължащи се на често срещани инфекции в детска възраст, със значително дългосрочно положително икономическо въздействие3. През двадесет и първи век ролята на ваксинацията се развива, като се разширява от основен фокус върху превенцията на преждевременната смърт до този за подобряване на цялостното здраве и благосъстояние през целия живот4. Този подход, често наричан ваксинация през целия живот, има за цел да позволи на хората да се възползват от превенцията на заболяванията и косвените ползи за здравето, свързани с ваксинацията през всички етапи от живота5.

В световен мащаб по-голямата част от хората са получили поне някои ваксини в ранна детска възраст, детство, юношество и/или като възрастни. Ваксините допринасят за здравето, като предотвратяват иначе потенциално инвалидизиращи или фатални заболявания. Но допринасят ли те по други начини? Могат ли другите, косвени ефекти на ваксините върху имунната система да допринесат за дългосрочното здраве? Въпреки че стареенето е придружено от имунен спад (имуноостаряване), имунната система поддържа известна степен на пластичност и разнообразие в отговор на външни предизвикателства, дори в напреднала възраст. В тази статия обсъждаме концепцията за „имунна годност“ и как потенциално да изградим устойчива имунна система за по-добро здраве. Две важни характеристики на имунната система, способна да модулира имунната устойчивост в по-напреднала възраст, са вроден обучен имунитет в резултат на епигенетично препрограмиране 6, 7 и разширяване на репертоара от Т-клетъчни и В-клетъчни отговори, който става ограничен с нарастване на възрастта. Ние твърдим, че ваксините могат да допринесат положително за имунната годност, свободно дефинирана като способност за адаптиране към външни предизвикателства чрез монтиране и регулиране на подходящ имунен отговор, по начини, които тепърва започват да се разбират, и че ваксинирането през целия живот може да бъде фундаментално средство за постигане на здравословно стареене.

СЪЩНОСТТА И ДЕТЕРМИНАНТИТЕ НА ЗДРАВОСЛОВНОТО СТАРЕЕНЕ

Имуноостаряването се отнася до постепенното глобално отслабване на множество аспекти на имунната система, което придружава нормалния процес на стареене (фиг. 1) 8. Структурните компоненти на имунната система като костния мозък и тимуса се инволюират и намаляват по обем, а тяхната продукция на наивните имунни клетки значително намалява с възрастта. Отговорите на Т- и В-клетките са намалени, с по-малко налични прекурсори и по-голям дял хомогенни клетки на паметта. Смята се, че епигенетичната дисрегулация в В и Т клетките, характеризираща се с метилиране на ДНК и промени в експресията и ацетилирането на хистони, допринася за провъзпалителна среда („възпалителна“), с повишена тенденция към широко реактивна, неспецифична стимулация, която насърчава развитието на хронично възпаление, автоимунни заболявания и рак (Каре 1) 8–11. Епигенетичното препрограмиране по време на стареенето може също да намали способността за ефективен отговор на имунни предизвикателства като инфекция или ваксинация10.

Скоростта и степента на имуноостаряване не са фиксирани и имунната система може да запази висока степен на пластичност в напреднала възраст. При мишки бяха идентифицирани специфични дефицити в клетъчната гликолиза и митохондриалния едновъглероден метаболизъм в остарели Т клетки12. Значително обаче е, че добавянето на продуктите на едновъглеродния метаболизъм подобрява активирането на Т-клетките и функционирането ex vivo, което предполага, че някои от клетъчните промени, които придружават имунното стареене, могат да бъдат обърнати или предотвратени.

Докато хронологичната възраст е силно свързана с имунното здраве, тя не е непременно най-важният фактор. Биологичната възраст на индивида (био страница) е по-точен индикатор за оставащата продължителност на живота в здравословно състояние и очакваната продължителност на активен живот8,13,14. Биологичната възраст е функция на многобройни вътрешни и външни влияния като генетичен състав, предишни и съществуващи заболявания, експозиция на околната среда (токсини, лекарства, тютюнопушене, алкохол и т.н.), диета, физическа активност и други поведения и експозиции в начина на живот8. Епигенетични биомаркери на стареенето („епигенетични часовници“) въз основа на нивата на метилиране на ДНК са конструирани от Horvath, Hannum и Levine15. Епигенетичният биомаркер DNAm PhenoAge на Levine корелира с общата смъртност, заболеваемостта и външни фактори като диета, индекс на телесна маса, упражнения и ниво на образование и включва имунен подпис, който е в съответствие с хипотезата за възпалението16. Все още обаче не са налични стандартизирани и валидирани методи за надеждно количествено определяне на биовъзрастта с помощта на биомаркери или функционални телесни мерки14,17,18. Въпреки това оценките на биовъзрастта предсказват отговорите на ваксинацията, оцеляването и когнитивното функциониране в по-напреднала възраст 14, 17–19. Докато както генетичните фактори, така и факторите на околната среда оформят биовъзрастта, влиянието, упражнено от факторите на околната среда, засяга скоростта на промяна в биовъзрастта и ефектът от тези влияния се увеличава с възрастта18,20. Това предполага, че биостаростта е податлива на външна манипулация на епигенетично ниво, с потенциално положителни или отрицателни ефекти.

Имунният статус на всеки индивид е сумата от неговия генетичен състав и всички външни влияния, които е преживял, т.е. неговата имунобиография11. Имунната система е силно пластична, способна да разпознава и реагира на непрекъснати вътрешни и външни имунни предизвикателства11. Следователно имунобиографията може да се разглежда като сбор от всички отговори на вида, дозата и последователността на антигенни експозиции, които се случват по време на живота на индивида. Всяка инфекция, ваксинация и експозиция на околната среда допринася за образованието на вродената и адаптивна имунна система, която е в основата на отговорите на всички последващи експозиции. Тази огромна променливост се отразява в силно хетероложния имунитет, наблюдаван при възрастни, и е доказателство за постоянно развиващата се имунна система21.

Имунните фенотипове варират значително между индивиди на една и съща възраст, включително генетично идентични монозиготни близнаци. Проучванията на близнаци предоставиха жизненоважни улики за влиянието на околната среда върху имунния фенотип. Въпреки че започва живот с много сходни епигенетични профили, с течение на времето нивата на ДНК метилиране и ацетилиране на хистони се различават значително при близнаците, вероятно поради различни влияния на околната среда и епигенетичен „дрейф“, което води до все по-различни клетъчни фенотипове с течение на времето22. При монозиготни близнаци, вариациите в имунните отговори на противогрипната ваксинация и вариациите в популациите на специфични клетки, серумните нива на интерлевкини и други серумни протеини са до голяма степен резултат от ненаследствени влияния и стават по-забележими с нарастване на възрастта20.

Списъкът от влияния на околната среда, които оформят имунобиографията, е практически неограничен23. Освен възрастта и пола, известните силни влияния са хроничните инфекции, причинени от цитомегаловирус (CMV), вирус на човешка имунна недостатъчност (HIV) или туберкулоза, както и микробиомът – за който е известно, че е тясно свързан с хомеостазата на имунната система24. Микробиомът непрекъснато се развива в отговор на външни фактори, като диета, поглъщане на лекарства и патогени и други експозиции на околната среда: например близост до домашни любимци, добитък, токсини и физическа активност16,25,26. Дисбиозата (дисбалансиран микробиом) е патогенно събитие, свързано с хиперимунни реакции в червата, повишена чревна пропускливост и смущения на системния имунен отговор25. Развитието или обострянето на множество възпалителни заболявания като възпалително заболяване на червата, множествена склероза, ревматоиден артрит, диабет, атопичен дерматит, астма, както и затлъстяване, метаболитен синдром и колоректален рак са свързани с дисбиоза и загуба на имунната цялост на чревната лигавица26.

По този начин имунната система се програмира от експозиции на околната среда, които имат дългосрочни последици за здравето23,27. Следователно следва, че управляваните експозиции биха могли потенциално да модулират имунната система, за да увеличат максимално благоприятните здравни резултати и че трябва да е възможно да се възползвате от адаптивността на имунната система за подобряване на имуномедиираното здраве през целия живот27.

ИМУНЕН ФИТНЕС

Имунната годност може да се дефинира като състояние, при което имунната система на индивида е устойчива, притежаваща присъща способност да се адаптира към външни предизвикателства чрез развиване и регулиране на подходящ имунен отговор28. Устойчивостта е способността на имунната система да се върне към хомеостаза след външно предизвикателство. С други думи, имунната годност е способността да се монтират минималните подходящи имунни отговори, необходими за ефективно справяне с източника на имунна стимулация, като се гарантира, че индивидът остава в добро здраве. Почти по същия начин, по който упражненията допринасят за общо състояние на физическа годност, имунната годност може да се разглежда като общо състояние, което не гарантира здраве, но намалява риска от лошо здраве.

Изграждането на „здрава“ имунна система зависи до известна степен от генетичното предразположение, но външните фактори, които влияят положително и обучават имунната система към дългосрочно здраве, изглеждат по-важни20. Обучението на имунната система започва преди раждането чрез диета на майката и вътрематочно излагане на антибиотици, патогени или токсини. По-късно, методът на раждане, кърменето, излагането на домашни любимци и добитък, наследяването на микробиотата от членовете на домакинството и излагането на антибиотици, лекарства и токсини, всички те влияят на развиващата се имунна система и влияят на реакциите към бъдещи антигенни излагания, включително ваксинация29– 32. Важни известни влияния на околната среда върху имунната система в зряла възраст са диета, упражнения, наличие на хронична инфекция и излагане на често срещани замърсители като тютюнопушене. Три от тези четири са до голяма степен под контрола на индивида, относително лесно се поддават на промяна и са включени в пирамидата на здравословния начин на живот, предложена от Philip et al.5, който също включва имунизацията през целия живот като ключов компонент за изграждане на имунен тонус (фиг. 2).

Здравословната диета е от основно значение за поддържането на здравословен микробиом, който от своя страна е от решаващо значение за имунната хомеостаза, предотвратяване на колонизация и инвазия от патогени, насърчаване на толерантност към колонизиращи бактерии и поддържане на целостта на бариерата на чревната лигавица33.

Упражненията могат да имат значителни положителни ефекти върху адаптивната и вродената имунна система34. При по-възрастните хора упражненията увеличават пролиферацията на Т клетките, увеличават броя и функцията на неутрофилите и NK клетките, подобряват функцията на моноцитите/макрофагите и изглежда коригират провъзпалителното състояние, свързано със стареенето на имунитета чрез намалена секреция на провъзпалителни цитокини34 ,35. Изглежда, че упражненията непосредствено преди ваксинацията подобряват имунния отговор и са наблюдавани по-високи нива на серопротекция спрямо противогрипни ваксини при по-възрастни хора, които са предприели 10-месечна програма за сърдечно-съдово обучение36,37.

По време на хронични инфекции като хепатит В, хепатит С и ХИВ, антиген непрекъснато се представя на имунната система, което води до непрекъсната имунна стимулация на вирус-специфични CD8 плюс Т клетки, които могат да бъдат функционално изтощени38. Имунното изтощение се характеризира с дългосрочна пролиферация на Т клетки в отговор на продължаващото присъствие на антиген, със загуба на ефекторни и паметови функции, резистентност към апоптоза и ускорено имунно стареене, свързано с изтриването на теломерите38. Една от най-честите хронични инфекции е CMV, повсеместен херпесен вирус с латентен стадий на „тлеене“, който може да бъде контролиран само чрез постоянно имунно наблюдение39. Контролираната CMV инфекция (поддържане на латентно състояние) изглежда предоставя някои ползи за имунната система, включително подобрени отговори на противогрипни ваксини и намален риск от някои видове рак40. Въпреки това, постоянното нискостепенно имунно активиране, което придружава повторното активиране на CMV от латентност, причинява клонална експанзия на CMV-специфични CD8 плюс Т клетки на паметта с нарушен репликативен капацитет, намалено рецепторно разнообразие и намалена способност да се реагира на нови заплахи39. Тези промени са подобни на тези, наблюдавани при имуноостаряване и се предполага, че CMV действа за ускоряване на биологичното стареене при инфектирани индивиди41. Умерените упражнения изглежда подобряват имунния контрол на CMV, въпреки че все още не е известно дали съществуващите промени в имунната система, предизвикани от CMV, могат да бъдат обърнати чрез упражнения40.

Ваксините влияят пряко и косвено на имунната система. Техните най-изследвани директни ефекти са индуцирането на антиген-специфични имунни отговори, способни да предпазват от насочените заболявания. Известно е също, че ваксините могат да имат непряко въздействие върху други заболявания, въпреки че количественото определяне на тези ефекти и съзнателното им манипулиране в полза на индивида все още не е обичайна практика42.

„Положителните странични ефекти“ от ваксинацията отдавна са признати. Многобройни емпирични проучвания от 1800 г. съобщават, че ваксинацията срещу едра шарка е причинила подобрения при обриви и хронични инфекции и е направила хората по-малко податливи на морбили, скарлатина, магарешка кашлица и сифилис43. Първоначално наречен "пара-имунитет", това явление е изследвано при вируси на шарка от Mayr et al. в Германия, които идентифицират повишения на някои цитокини и медиатори на специфични и низходящи имунни отговори след ваксинация със силно атенюирани животински вируси на шарка43. Предложено е, че ваксини, които предизвикват пара имунитет, могат да се използват за оптимизиране на имунния отговор, или чрез активиране, регулиране или потискане, за профилактични или терапевтични цели43.

ТРЕНИРАН ИМУНИТЕТ

Преди се смяташе, че вродената имунна система е неспособна да развие или поддържа дългосрочна имунна памет. Сега знаем, че вродените клетки (напр. моноцити, макрофаги, клетки естествени убийци [NK] и т.н.) могат да бъдат препрограмирани от специфични имунни стимули, което може да ги накара да реагират по различен начин на по-късни експозиции (фиг. 3) 6, 44.

За разлика от паметта, индуцирана в адаптивния имунен отговор, тренираният имунитет не се основава на клонова експанзия, а на относително стабилно функционално препрограмиране на вродени клетки, което ги подготвя да бъдат повече или по-малко реактивни към определени стимули. Излагането на имуногенни стимули може да накара енергийния метаболизъм във вродените клетки да премине от окислително фосфорилиране към аеробна гликолиза, с други промени в синтеза на холестерол, метаболизма на глутамин и потенциално други все още неидентифицирани пътища7. Метаболитната промяна може да доведе до епигенетично препрограмиране чрез модификации на хистони, метилиране на ДНК, преконфигуриране на хроматин и промени в експресията на рецептори за разпознаване на образи (PRRs) на клетъчната повърхност7,45. Хистоните, свързани с промотори на гени, отговорни за производството на провъзпалителни цитокини и реактивни окислителни видове, се модифицират чрез ацетилиране, което води до повишена транскрипция, докато метилирането обикновено инхибира транскрипцията44. По този начин естеството и величината на имунния стимул определят дали тренираният имунен отговор ще бъде имунен толеранс или имунна парализа за намаляване на увреждането на тъканите, или хипер-възпаление за подобряване на отговорите на заплахи, включително инфекции и рак6. Като пример, Bacillus Calmette–Guérin (BCG) и -glucan могат да обучат вродения имунен отговор, за да увеличат отговора на несвързани стимули, докато в зависимост от дозата, повтарящото се излагане на липополизахарид може да предизвика имунен толеранс с намален капацитет за отговор на бъдещи симулации45 . В сравнение с адаптивните имунни отговори, тренираният имунитет е сравнително краткотраен и се смята, че продължава месеци, а не години46, но продължава много по-дълго от класическия вроден имунитет, чиято продължителност обикновено е въпрос на часове. Обученият имунитет изглежда се поддържа чрез директно препрограмиране на хемопоетични стволови и прогениторни клетки в костния мозък, което позволява предаване на техния фенотип по тяхната линия46.

По този начин е разумно да се предположи, че модулирането на тренирания имунитет може да се използва като терапевтичен инструмент: например или за обръщане на имунотолерантни състояния, които могат да доведат до заболявания като сепсис или злокачествено заболяване, или за увеличаване на провъзпалителните реакции при излагане на инфекциозни агенти47 .

Обученият имунитет е един механизъм, за който се предполага, че обяснява въздействието на някои инфекции и ваксини извън насочената болест. Въздействието на BCG ваксинацията или ваксинацията срещу морбили върху цялостното здраве е най-широко проучено в този контекст.

BCG ваксинацията има положителни хетероложни ефекти върху смъртността, когнитивното развитие и заболеваемостта от рак. Смъртността от всякаква причина сред деца под 5-годишна възраст е намалена с 30 процента след ваксинация с БЦЖ в клинични проучвания и с 53 процента в наблюдателни проучвания, ефект, който надхвърля този, който може да се обясни само с превенцията на туберкулозата48. Наскоро 60-годишно проследяване на участници в плацебо-контролирано изпитване на BCG ваксина, започнало през 1935 г. в Съединените щати, съобщи, че честотата на рак на белия дроб при реципиенти на BCG е била 2.{10}}пъти по-ниска в сравнение с получателите на плацебо и не е свързано с предходна туберкулозна инфекция49.

BCG ваксинацията при раждането има хетероложни влияния върху степента на отговорите към следващите рутинни ваксини, прилагани в ранна детска възраст. Едно проучване в Австралия показа по-високи нива на антитела при бебета, които са получили BCG при раждането срещу впоследствие приложен тетаничен токсоид и към пневмококови и Haemophilus influenzae тип b полизахариди в конюгирани ваксини, но по-ниски отговори към хепатит B50. За разлика от това, по-ранно проучване в Гамбия установи, че прилагането на BCG при раждането или по време на първичната ваксинация повишава антитела и клетъчно-медиираните отговори на ваксината срещу хепатит В, но има ограничено или никакво въздействие върху отговорите към тетанус или дифтериен токсоид51. Тези противоречиви резултати може да са резултат от основните различия в етническата принадлежност, схемата за първична ваксинация (ацелуларни ваксини срещу коклюш в Австралия спрямо целоклетъчни ваксини срещу коклюш в Гамбия) или други фактори и подчертават предизвикателствата при разплитането на многобройните потенциални влиятели на имунния отговор .

Два мета-анализа, проведени по искане на СЗО, стигнаха до извода, че BCG ваксинацията е много вероятно да има благоприятни ефекти надолу по веригата. Независимо от това, качеството на някои от проучванията беше поставено под въпрос и беше подчертано, че са необходими повече изследвания, за да се покаже категорично връзката48.

Въз основа на ранни наблюдения, че заболеваемостта и смъртността от Covid-19 изглеждат по-ниски в страни с текуща или скорошна политика за универсална BCG ваксинация52,53, в момента се провеждат проучвания за тестване на хипотезата, че обученият имунитет, предизвикан от BCG, може да осигури някои защита срещу Covid-19.

Механизмът на BCG-индуцирания обучен имунитет изглежда е чрез модификация на H3K4me3 промотори на гени, които кодират IL-6, TLR4 и TNFɑ в NK клетки и макрофаги (Каре 2) 45. BCG повишава експресията на специфични PRR на моноцити и експресията на провъзпалителни цитокинови отговори към патогенни бактерии, гъбички и вируси се засилва при BCG-ваксинирани индивиди, като продължава най-малко 3 месеца след ваксинацията54,55. Нещо повече, сред здрави индивиди, които са получили ваксина срещу жълта треска като модел на вирусна човешка инфекция, тези, които са получили BCG ваксина 1 месец по-рано, са имали значително по-ниска виремия и подобрени антивирусни отговори в сравнение с доброволци, които са получили плацебо ваксинация56.

BCG беше и първата одобрена биологична терапия и продължава да се използва като успешно лечение на рак на пикочния мехур чрез имуномодулиращи ефекти, които водят до директно цитотоксично убиване на ракови клетки57.

Ваксините срещу морбили също изглеждат особено мощни при обучението на вродения имунен отговор (Таблица 1). Мета-анализ установи, че общата смъртност при деца след получаване на ваксина, съдържаща морбили, е значително по-ниска (49 процента намаление) в 18 наблюдателни проучвания (въпреки че са наблюдавани само по-малки, незначителни ефекти в клинични изпитвания, които обикновено не са задвижвани с неспецифични за заболяването ефекти)48. Обратно, острата инфекция с морбили отдавна се свързва с увеличаване на смъртността по всякаква причина в годините след инфекцията, вероятно в резултат на индуцирана от морбили имуносупресия чрез потискане на лимфоцитите и изчерпване, което може да продължи няколко години след инфекция от див тип58. Противоположните ефекти на ваксинацията спрямо естествената инфекция върху имунната система вероятно отразяват разликите във вида или величината на предизвикания имунен отговор, включително изразена клетъчна смърт сред лимфоцитите по време на инфекция с морбили, която не се наблюдава след ваксинация59, вероятно поради ваксината и дивия тип щамове на морбили се разпознават от различни PRR; TLR2 за див тип морбили срещу TLR3 за ваксинални щамове60. Следователно ясната полза за оцеляването, свързана с ваксинацията срещу морбили, изглежда се дължи на комбинирания ефект от предотвратяване на остро заболяване от морбили и последващия продължителен период на имуносупресия и чувствителност към инфекция, както и на индиректния ефект на тренирания имунитет, който засилва, а не потиска отговорите на други патогени.

Тези последващи ползи от ваксинацията не се ограничават нито до ваксинирането срещу морбили, нито до ваксинирането в детска възраст. Проучване на кохорта от възрастни в Гвинея-Бисау, ваксинирани срещу едра шарка на възраст между 16 и 18 години, установи 40 процента по-нисък риск от смъртност от всякаква причина в сравнение с лица, които нямат белег от едра шарка и за които следователно се предполага, че са неваксиниран. В този случай ефектът не може да се обясни с превенцията на едрата шарка, тъй като болестта е била изкоренена много преди провеждането на изследването61.

Не всички ефекти надолу по веригата са положителни. Например, имунният отговор, индуциран от инактивирана с формалин респираторно-синцитиална вирусна ваксина, тествана при деца през 60-те години, доведе до много по-тежко респираторно заболяване при повторно излагане на RSV62.

Знае се много по-малко за ефектите надолу по веригата на други ваксини и констатациите не винаги са ясни, отчасти поради трудността да се контролират отклоненията в наблюдателните проучвания48,63 и това остава област на текущо проучване.

Адювантите са стимуланти, използвани във ваксините за засилване на имунния отговор. Тяхната роля исторически беше да увеличат степента на отговора на антитялото към ваксини, съдържащи антигени с ограничена присъща имуногенност64. Традиционно адювантното развитие е емпирично. Сега обаче механизмите на действие на адювантите се разкриват и разработването на нови адюванти и адювантни системи (комбинации от имуностимуланти) отвори вратата за по-широка роля на адювантите в насочването и усилването на антителата и клетъчните имунни отговори. Адювантни системи като AS01, използван в рекомбинантната ваксина срещу зостер (RZV: Shingrix, GSK), и AS04, използван в рекомбинантната ваксина срещу хепатит В (Fendrix, GSK), и рекомбинантната ваксина срещу човешки папиломен вирус (Cervarix, GSK), използват PRR сигнализиране чрез TLR4 и упражняват своите ефекти чрез оптимизиране на вродената имунна система65,66. MF59 и AS03 са емулсии масло във вода, съдържащи сквален (AS03 съдържа също витамин Е), които се използват във ваксини срещу сезонен и/или пандемичен грип. Сезонната грипна ваксина MF59- с адювант е разрешена за възрастни на възраст над 60 години. MF59 и AS03 активират имунни пътища и дендритни клетки чрез TLR-независими механизми67–69.

AS01-съдържащият RZV, показан за профилактика на херпес зостер при възрастни на възраст 50 и повече години, е първата ваксина, която предизвиква независеща от възрастта защита и показва, че свързаният с възрастта спад на имунитета при много възрастни възрастни може да бъде преодолее70. Ваксина срещу хепатит B, съдържаща CpG, агонист на Toll-like рецептор (TLR9), впоследствие беше лицензирана в САЩ (Heplisav-B, Dynavax). Тази ваксина с адювант също показва подобрена имуногенност при по-възрастни хора, като 91,6 процента от 60-70-годишните са постигнали серопротекция в сравнение със 72,6 процента, ваксинирани с ваксина срещу хепатит В с адювант от стипца71. Дали AS01, CpG или емулсионните адюванти индуцират трениран имунитет изисква допълнително изследване. Интригуващ намек се предоставя от наблюдението, че вродените имунни отговори, като тези, свързани с интерферон гама, са по-силни след втора доза ваксина с адювант в сравнение с първата доза 72. Трениран имунитет е предложен като едно потенциално обяснение 72. Интересно е, че ваксините срещу сезонен грип с адювант осигуряват по-голяма ефикасност от ваксините без адювант за предотвратяване на хоспитализация поради пневмония/грип73 или обща смъртност и пневмония74. Текущо фаза I клинично проучване изследва (i) ефектите от ваксинацията срещу RZV върху тренирания имунитет и (ii) дали това може да доведе до по-малко заболявания, свързани с грип, пневмония и Covid-19 (NCT04523246).

Ролята на адювантите при оформянето на имунната памет е доказана за противогрипните ваксини. В лицето на антигенното разнообразие, процесът на генериране на адаптивност на В клетки се задвижва от кръстосано реактивни CD4 плюс клетки на паметта, като антиген-специфични Т фоликуларни помощни клетки, получени от предишни инфекции или ваксинации. Адаптивността на В клетките към хетероложни щамове е значително подобрена, когато първичната ваксинация срещу първоначалния щам е с адювантна противогрипна ваксина75. AS03 и MF59- противогрипни ваксини с адювант стимулират CD4 плюс Т клетки и наивни В клетки, насочени към широк спектър от епитопи с производството на антитела с различни места на свързване и повишават авидитета в сравнение с ваксината без адювант, с повишена адаптивност на В клетки на паметта за по-голяма специфичност към новите щамове (разпространение на епитоп)76–78. На практика тези констатации категорично предполагат, че промяната на микросредата, в която се извършва разпознаването на антигена, има дълбоки последици за последващите имунни отговори и че „правилната“ ваксинация може да индуцира CD4 плюс Т клетъчни отговори, които подготвят имунната система за по-ефективен отговор, дори към антигени от хетероложни болестни щамове.

В съответствие с тези констатации се твърди, че в резултат на свързани с възрастта спадове в броя на наивните Т клетки, функцията и разнообразието от репертоар, кръстосано реактивните Т клетки на паметта служат като все по-важни медиатори за защита срещу нови инфекции при по-възрастни хора79 . По-малко строгите изисквания за активиране на Т-клетките на паметта предполагат, че имунните отговори, медиирани от клетки с по-нисък авидитет, привлечени от пула от памети, могат да бъдат забавени, слаби и потенциално силно ограничени поради ефектите от клоналните клетъчни експанзии в отговор на хронични инфекции (напр. CMV ) и границите на индивидуалната имунобиография79. Разнообразието от В клетъчния репертоар се изчерпва по подобен начин с течение на времето, с клонова експанзия на клетки, преживели антиген80. Някои ваксини, като живата атенюирана ваксина срещу зостер, са показали, че разширяват Т-клетъчния репертоар при по-възрастни хора81 и една от функциите на адювантите във ваксините е да увеличат обхвата на имунния отговор76,77. Следователно, стратегии като избор на адюванти, способни да подобрят адаптивността на Т клетките на паметта, могат да бъдат от особена полза за по-възрастни хора, които имат ограничен набор от наивни Т клетки и при които съществуващите В клетки на паметта могат да бъдат използвани за генериране на антитела с висок афинитет с помощта на на съществуващи Т клетки.

Инфекциите често са последвани от усложнения, които може да не се разпознаят като свързани, но се дължат на имунни модификации, предизвикани от инфекцията, или които са резултат от допълнителен стрес от инфекция върху системите на тялото, които може вече да са компрометирани. За болестите, предотвратими чрез ваксина, превенцията на тези последващи ефекти допринася значително за стойността на ваксинацията и все повече се признава като важна за анализите на ефективността на разходите и икономическото моделиране на въздействието на ваксинацията82.

Например, хората с херпес зостер са изложени на значително по-висок риск от инсулт, особено през първите 4 седмици след инфекцията, и от сърдечни инциденти повече от година след инфекцията83-85.

Респираторните заболявания и смъртните случаи, дължащи се на заболявания на кръвообращението, се увеличават по време на грипните сезони86–88, а ваксинирането срещу грип, особено на по-възрастни хора, влияе положително върху нивата на хоспитализация за респираторни и сърдечно-съдови заболявания и намалява смъртността от всякаква причина89,90.

Ваксинирането в детска възраст предизвиква положителни ползи за здравето, които се проявяват като значително подобрени когнитивни способности при тийнейджъри в сравнение с неваксинираните контроли, вероятно поради по-малко инфекции през детството91. Следователно ваксинацията може да се счита за интервенция, която поддържа хомеостазата чрез предотвратяване на първично заболяване (целевата инфекция) и вторично заболяване (други заболявания, възникващи в резултат на първичната инфекция). При липса на ваксинация инфекциите от предотвратими чрез ваксина болести могат да имат сериозни, дългосрочни въздействия върху когнитивното развитие на децата, намалявайки продуктивността им през целия живот и увеличавайки риска от множество други заболявания, главно дихателна, сърдечно-съдова и мозъчно-съдова, със съпътстващата заболеваемост, смъртност и свързаните с това здравни и икономически разходи.

ВАКСИНАЦИЯ ПРЕЗ ПРЕЗ ЦЯЛА ЖИВОТА ЗА ИМУННА ФИТНЕС И ЗДРАВОСЛОВНО СТАРЕЕНЕ

Външните влияния на диетата и упражненията, съчетани с добра хигиена и избягването на токсини като тютюнопушенето, имат дълготрайни ефекти върху здравето, включително имунното здраве. Сега разбираме, че ваксинацията е имунно събитие с подобно значение, което може да образова и модулира имунната система, променяйки реакциите към последващи и вероятно несвързани експозиции21. Ваксините могат да имат многостранен принос към здравословното стареене, който може да действа положително и/или отрицателно в зависимост от възрастта, пола, имунобиографията и характеристиките на самата ваксина, включително наличието на адювант и последователност на ваксината.

Ваксинирането на бебета е ранен модулатор на имунобиографията и прилагането на ваксини за обучение на вродения имунитет в ключови моменти през целия живот има потенциала да предотврати стареенето на имунната система и да повлияе положително на стареенето в добро здраве. Очаква се положителното въздействие на ваксините върху епигенетичния часовник да бъде непряко, главно медиирано от превенцията на хронични вирусни инфекции, за които е описано, че ускоряват биологичната възраст, измерена от епигенетичния часовник 41, 92–94. Все още обаче планираното използване на специфични ваксинации за стимулиране на имунната система към оптимално цялостно здраве остава теоретично (фиг. 4). По същия начин превенцията на инфекциозни заболявания през целия живот, или чрез директни ефекти, или чрез последващи ефекти от ваксинацията, изглежда допринася за предотвратяване на негативните последици от възпалението, свързано с тези заболявания, но все още не е прилагано умишлено за тази цел. Въпреки че е описано въздействието на нискостепенно, хронично възпаление, свързано с по-напредналата възраст, върху отговорите на ваксината11, малко се знае дали ваксинацията може директно да повлияе възпалението чрез предотвратяване или модулиране на неадаптивни имунни отговори. Предварителните данни сочат, че лекарства, действащи директно върху механизмите, включени в процеса на стареене, могат да подобрят годността, както се вижда от две проучвания чрез повишени отговори на противогрипна ваксина, регулиране на антивирусната генна експресия и по-ниски нива на инфекция сред по-възрастните хора, лекувани с mTOR инхибитор95, 96. Инхибирането на сестрини (чувствителни към стрес протеини), водещо до широко повишена активност на Т клетките, е друга интервенция, показваща ранни обещания97.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Настоящите програми за ваксиниране се фокусират предимно върху ваксинирането в детска възраст, но обсъдените тук доказателства показват, че те трябва да се развият, така че ползите от специфичните за патогена и ефектите надолу по веригата на ваксините да са достъпни за всички индивиди през целия им живот. Вместо традиционната гледна точка на целенасочени изисквания за ваксиниране, базирани на възрастта, ваксинацията през целия живот разглежда ваксинацията като непрекъсната дейност през целия живот, подобна на упражнения, която има за цел да изгради и поддържа по-добро цялостно здраве98. Ваксините могат потенциално да повлияят положително на имунната годност чрез вродени и адаптивни реакции, които подобряват и поддържат устойчивостта на имунната система, или чрез епигенетично препрограмиране на вродени клетки, или чрез използване на вече съществуваща памет, установена от предишни имунизации. Ваксините поддържат имунната хомеостаза, като предотвратяват целевото заболяване и свързаните с него заболеваемост и смърт, предизвикани от инфекция с дългосрочно въздействие върху здравето.

Настоящата пандемия от Covid-19 разкри изключителната уязвимост на възрастните хора към тежки инфекциозни заболявания. Разбирането на специфичните елементи на имунната система, които увеличават уязвимостта на възрастните в сравнение с по-младите хора, е от решаващо значение за идентифициране на ефективни лечения или ваксини срещу Covid-19 и е еднакво приложимо за превенцията и лечението на други инфекциозни заболявания99. Интригуващото наблюдение, че предишна ваксинация срещу грип или пневмококи е била свързана със статистически значимо по-ниска вероятност за положителен тест за SARS-CoV-2 при по-възрастни хора, придава достоверност на идеята, че ваксинацията може да осигури по-широки ползи от патогенно-специфичния имунитет100 . Намираме се в разгара на революция в имунологията, станала възможна благодарение на анализа на имунните отговори на ниво една клетка с помощта на напреднали технологии като анализ на последователността на Т-клетъчния рецептор (тест за достъпен за транспозаза хроматин със секвениране или ATAC-seq) и епигенетично профилиране на хистонови модификации с помощта на цитометрия чрез Time-Of-Flight (EpiTOF)101. Нарастващото разбиране на сложните механизми, които са в основата на човешкото здраве и болести, отваря вратата за интервенции, които биха могли да бъдат насочени към имунната годност.

В заключение, има нарастваща нужда от промяна на парадигмата в начина, по който ваксинацията се разглежда и насърчава. Извън традиционната си роля, ваксините биха могли да допринесат положително за имунната годност по начини, които тепърва започват да се разбират, въпреки че как може да се направи този принос се нуждае от повече проучвания.

Потвърждението на ефектите надолу по веригата на ваксините би подкрепило силно ролята на ваксинацията за насърчаване на здравето и необходимостта от добавяне на ваксинация към набора от инструменти за здравословен живот; заедно със здравословна диета, упражнения и спиране на тютюнопушенето102–104.

ПРЕПРАТКИ

Полша, Джорджия, Джейкъбсън, Р. М. и Овсянникова, И. Г. Тенденции, засягащи бъдещето на разработването и доставката на ваксини: ролята на демографията, регулаторната наука, движението против ваксините и ваксиномиката. Vaccine 27, 3240–3244 (2009).

2. Световна здравна организация. Глобална стратегия и план за действие относно стареенето и здравето.

3. Ozawa, S. et al. Прогнозното икономическо въздействие на ваксинациите в 73 страни с ниски и средни доходи, 2001-2020. Бик. Световен здравен орган 95, 629–638 (2017).

4. Tate, J. et al. Подходът към ваксинацията през целия живот: оползотворяване на ползите от ваксинацията през целия живот. Vaccine 37, 6581–6583 (2019).

5. Philip, RK, Attwell, K., Breuer, T., Di Pasquale, A. & Lopalco, PL Имунизацията през целия живот като врата към здравето. Expert Rev. Vaccines 17, 851–864 (2018).

6. Mourits, VP, Wijkmans, JC, Joosten, LA & Netea, MG Обучен имунитет като нова терапевтична стратегия. Curr. мнение Pharm. 41, 52–58 (2018).

7. Sohrabi, Y., Godfrey, R. & Findeisen, HM Променен клетъчен метаболизъм задвижва трениран имунитет. Тенденции Ендокринол. Metab. 29, 602–605 (2018).

8. Del Giudice, G. et al. Борба срещу многообразен враг: имунозаболяване, ваксини и остаряване в добро здраве. Механизъм за стареене на NPJ. дис. 4, 1 (2018).

9. Grolleau-Julius, A., Ray, D. & Yung, RL Ролята на епигенетиката при стареенето и автоимунитета. Clin. Rev. Allergy Immunol. 39, 42–50 (2010).

10. Goronzy, JJ, Hu, B., Kim, C., Jadhav, RR & Weyand, CM Епигенетика на стареенето на Т клетките. J. Leukoc. Biol. 104, 691–699 (2018).

11. Franceschi, C. et al. Имунобиография и хетерогенността на имунните отговори при възрастните хора: фокус върху възпалението и обучения имунитет. Преден имунол. 8, 982 (2017).

12. Ron-Harel, N. et al. Дефектното дишане и едновъглеродният метаболизъм допринасят за нарушено наивно активиране на Т клетки при възрастни мишки. Proc. Natl Acad. Sci. САЩ 115, 13347–13352 (2018).

13. Fourati, S. et al. Възпалението преди ваксинацията и сигнализирането на В-клетките предсказват свързана с възрастта понижена реакция към ваксинация срещу хепатит В. Нац. Общ. 7, 10369 (2016). 14. Yoo, J., Kim, Y., Cho, ER & Jee, SH Биологичната възраст като полезен индекс за прогнозиране на седемнадесетгодишната преживяемост и смъртността при корейците. BMC гериатр. 17, 7 (2017).

15. Horvath, S. & Raj, K. Биомаркери, базирани на ДНК метилиране и епигенетичната часовникова теория на стареенето. Нац. Rev. Genet 19, 371–384 (2018).

 For more information:1950477648nn@gmail.com