Витамин D и бъбреците: двама играчи, една конзола

1. Въведение

Наименованието "витамин D" се отнася до група мастноразтворими стероидни съединения, които са от решаващо значение за чревната абсорбция и за регулирането на метаболизма на калций и фосфати [1]. Най-важните изоформи в човешката физиология са ергокалциферол (витамин D2) и холекалциферол (витамин D3), известен също като камък; докато първият се синтезира само в растения и гъби (диетичен прием), вторият е едновременно екзогенен и произведен ендогенно от фотолизата на 7-дехидрохолестерола от UVB радиация в кожата [2]. Калциолите претърпяват двуетапно хидроксилиране, за да се превърнат в биологично активната форма, калцитриол. Първо, витамин D 25-хидроксилазата в черния дроб медиира D2/D3 да се промени в 25(OH)D (калцидиол), количествено измерима форма, използвана най-вече за определяне на нивата на витамин D в серума, и се определя като нативна форма . Следващата стъпка е хидроксилирането на въглерод 1 впроксимален бъбректубул за образуване на калцитриол, наричан още 1,25-дихидроксивитамин D [1,25(OH)2D]. Серумът 1,25(OH)2D предоставя малко информация за статуса на витамин D и обикновено е нормален или дори повишен, когато хиперпаратироидизмът е свързан сдефицит на витамин D [3]. 

НАТИСНЕТЕ ТУК, ЗА ДА ВЗЕМЕТЕ CISTANCHE ЗАДЕФИЦИТ НА ВИТАМИН D

1,25(OH)2D достига до целевите органи чрез витамин D-свързващ протеин (VDBP) в системното кръвообращение, след което се свързва с локалния витамин D рецептор (VDR). Известно е, че VDR принадлежи към широка група лиганд-активирани ядрени транскрипционни фактори и може да се похвали с почти повсеместна и тъканно-зависима експресия в ядрени клетки [4]. Освен задействането на абсорбцията, производството и мобилизирането както на калций, така и на фосфор, витамин D упражнява и няколко неостеогенни и некалцемични функции, като по този начин представлява ключов играч в извънскелетното здраве [3].

За да се избегне интоксикация, калцидиолът и калцитриолът са стриктно регулирани от 25(OH)D 24- хидроксилаза (CYP24A1), която е основният ензим, инактивиращ витамин D и за двете съединения [5]. Освен това паратироидният хормон (PTH) и фибробластният растежен фактор 23 (FGF23) също регулират метаболизма на витамин D. ПТХ се произвежда от паращитовидните жлези вторично след ниските серумни нива на калций; той едновременно стимулира костния обмен и повишава нивата на 1,25(OH)2D поради индуцирането на бъбречната експресия на участващия цитохром тохром (CYP27B1). Вместо това FGF23 се произвежда от остеобласти и остеокласти в отговор на високи серумни нива на фосфат и калцитриол и намалява производството на калцитриол чрез инхибиране на CYP27B1 в бъбреците [6,7]. На фигура 1 основният системен ефект на 1,25(OH)2D ar

Витамин D в костната хомеостаза

Витамин D има пряк и индиректен контрол върху образуването на костна матрица, тъй като основната му физиологична функция е модулирането на абсорбцията или реабсорбцията на калций и фосфор на различни нива. В тази рамка бъбрекът има основно участие: след като калцият и неорганичният фосфор се филтрират до пурин, 1,25(OH)2D, заедно с ПТХ, регулира тяхната реабсорбция през различни канали и транспортери в дисталните, тубуларни сегменти [8]. При нормална бъбречна функция около 98% от филтрирания калций ереабсорбира се в бъбреците; в проксималните тубули, където тиазидните диуретици, 1,25(OH)2D и ПТХ нямат влияние, Na-зависими, парацелуларни механизми медиират усвояването на 50-60% от цялото натоварване с калций. Низходящата бримка и тънкият, възходящ крайник на бримката на Хенле играят само второстепенна роля в калциевата хомеостаза. От друга страна, важни проценти от повторното поемане на филтрирания минерал се случват в дебелия, възходящ крайник (20%), дисталния тубул (10–15%),

зависим и медииран от епителни калциеви канали, калбиндин и Ca2+ ATPase (ATP2B1) на плазмената мембрана [9–11]. Друга важна функция на витамин D е подобряването на чревната реабсорбция на калций и фосфор. Това наистина се демонстрира от голямото влияние на витамин D върху количеството на чревното усвояване на калций: при недостатъчност на 25(OH)D, само 10-20% от хранителния прием на калций в крайна сметка навлиза в кръвния поток, докато адекватните нива на прохормона подобряват усвояването до 30–40% [12,13]. Много от преките ефекти на витамин D върху скелетната тъкан не са напълно известни. Въпреки това, има голямо количество доказателства, които предполагат, че витамин D участва в отлаганията в костната тъкан.

Друга важна функция на витамин D е подобряването на чревната реабсорбция на калций и фосфор. Това наистина се демонстрира от голямото влияние на витамин D върху количеството чревно усвояване на калций: при недостатъчност на 25(OH)D само 10-20% от хранителния прием на калций в крайна сметка навлиза в кръвния поток, докато адекватните нива на прохормона се подобряват абсорбцията до 30-40%(12,13). Много от преките ефекти на витамин D върху скелетната тъкан не са напълно известни. Въпреки това, има голямо количество доказателства, които предполагат, че участието на витамин D в отлагането и ремоделирането на костната тъкан е представено не само чрез регулиране на серумните нива на Ca/P с тясна координация на ПТХ, но и чрез директен ефект върху костните клетки експресиращи VDR, остеобласти и остеокласти (14). Въпреки факта, че 1а-хидроксилирането на (OH)D до 125(OH)D в костните клетки е описано преди много години, откритието на неговата автокринна/паракринна активност за съзряване и пролиферация на остеобласти и остеокласти е сравнително скорошно [15]. Доказано е, че 1,25(OH)2D насърчава експресията на RANKL, остеокалцин и остеопонтин, свързани с остеобластното съзряване и минерализация. Освен това, 1,25(OH)2D също контролира хиперактивната остеокластична резорбтивна активност и повишава експресията на FGF23 и склеростин чрез VDR [16].

3. Витамин D при хронично бъбречно заболяване и краен стадий на бъбречно заболяване

Пациенти съсхронично бъбречно заболяване(CKD) и терминална бъбречна недостатъчност (ESRD) присъстват повечетежък дефицит на витамин Dи недостатъчност в сравнение сздраво население. Различни дефиниции надефицит на витамин Dи недостатъчност са предоставени през последните няколко години, което води до разнородни насоки, диапазони и граници. Въпреки това, повечето клиницисти се позовават на препоръките на Ендокринното общество, където концентрации на 25(OH)D < 20 ng/mL се определят като дефицит, концентрации между 21 и 29 ng/mL като недостатъчност и серумни нива > 30 ng/mL като нормални/ достатъчност [16]. Като се имат предвид сериозните диетични ограничения при лица с увредена бъбречна функция и наличието на съпътстващи заболявания, които могат да повлияят на хоспитализацията и мобилността (което води до по-малко излагане на слънце), пациентите с ХБН обикновено се нуждаят от добавки с витамин D, главно добавки на базата на холекалциферол и калцифедиол [17]. Освен това 1 -хидроксилирането на 25(OH)D е нарушено поради увредена бъбречна тъкан. Получените хипокалциемия и хиперфосфатемия, вторично на бъбречна недостатъчност, водят до вторичен хиперпаратиреоидизъм и повишени серумни нива на хиперфосфатуричния, получен от остеоцитите фибробластен растежен фактор 23 (FGF23) [18]. PTH и FGF23 имат противоположни ефекти върху регулирането на 1 -хидроксилазата: докато PTH засилва експресията си, за да обърне тенденцията на загуба на калций, FGF23, който се задейства от задържане на фосфат, инхибира бъбречната експресия на 1 -хидроксилаза [7]. Дългосрочната недостатъчност на 25(OH)D и 1,25(OH)2D и вторичният хиперпаратиреоидизъм водят до широк спектър от костни увреждания, често срещани в популацията с ХБН/ESRD, известни като хронично бъбречно заболяване – минерално и костно разстройство (CKD- MBD) [19].

4. Витамин D и CKD-MBD

Продължителният дефицит на 25(OH)D и 1,25(OH)2D причинява спад в костната минерална плътност и прогресивна костна загуба, като по този начин натоварва пациента с широк спектър от костни нарушения, по-висок риск от патологични фрактури, значителна заболеваемост и смъртност , и в крайна сметка, увеличени разходи за здравеопазване [20,21].

В клиничната практика се използват множество наименования за обозначаване на костни заболявания, свързани с ХБН, и те могат да бъдат обобщени в три основни патологични единици: остеопороза, ХБН-МБД и бъбречна остеодистрофия [22].

Остеопорозата се дефинира като системно скелетно заболяване, при което здравината и устойчивостта на костите са компрометирани и по този начин засегнатите пациенти имат повишен риск от фрактури поради намаляване на плътността на костната маса (BMD, минерално количество на квадратен сантиметър, изразено като g/ cm2) и качество на костите (BQ, цялостна микроархитектура, минерализация, оборот и натрупване на микропукнатини) [23–28]. Според Световната здравна организация (СЗО) „остеопорозата се дефинира като КМП, която е 2,5 стандартни отклонения или повече под средната стойност за млади здрави жени (Т-резултат < −2,5 SD)“. Втори, по-висок праг, който лежи между -1 и -2,5 SD, описва "ниска костна маса" или остеопения [23].

CKD-MBD е системно нарушение на минералния метаболизъм, инициирано от задържане на фосфор и повишени нива на FGF23 и PTH, което води до вредно възстановяване на целостта на скелета. Заболяването се характеризира с промени в основните биомаркери на CKD-MBD (калций, фосфор, витамин D и PTH), свързани с аномалии в костния обмен, минерализация и обем (TMV); екстраскелетни калцификации; и атеросклероза [29]. На фигура 2 е схематизирана патогенезата на CKD-MBD.

Фигура 2. Патогенеза на CKD-MBD и нейните основни системни ефекти. FGF23, фибробластен растежен фактор 23; P, фосфор; ПТХ, паратироиден хормон; Ca, калций

И накрая, наименованието „бъбречна остеодистрофия“ описва различните морфологични картини на костно заболяване, които могат да бъдат диагностицирани при ХБН чрез костна биопсия [30], според класификацията на TMV. В този случай преобладаващ интерес представлява кортикалната кост [22]. Osteitis fibrosa cystica е основното сред тези скелетни нарушения и се характеризира с висок костен обмен, който задейства производството на фиброзна кост вместо резистентна, ламеларна кост, в резултат на високи серумни нива на ПТХ [22]. Обратно, при адинамично костно заболяване ниският костен обмен е често срещан, поради намалената активност на остеобластите и остеокластите. Способността на костта да освобождава или съхранява калций впоследствие е компрометирана, което води до широки колебания в нивата на калций [24,25].

Физиологичната концентрация на 25(OH)D има инхибиторен ефект върху транскрипцията на PTH [28]. При вторичен хиперпаратиреоидизъм 25(OH)D има синергичен ефект с 1,25(OH)2D върху производството на ПТХ [28].

Дефицитът на витамин D (както 25(OH)D, така и 1,25(OH)2D) е силно разпространен сред популацията с ХБН. Преди това анализ на напречно сечение на 825 пациенти с HD показа, че 78% от кохортата са имали дефицит на витамин D (25(OH)D) (<30 ng/mL) and 18% had severe deficiency (<10 ng/mL). Moreover, they demonstrated that 25(OH)D deficiency was associated with increased early mortality [28]. This phenomenon contributes to the development of high PTH levels and the worsening of secondary hyperparathyroidism

Някои проучвания съобщават за връзката между свободния 25(OH)D и спада на серумния ПТХ [31]. Въпреки това някои други не са стигнали до подобни заключения [32]. Всъщност все още не е сигурно дали нивата на 25(OH)D могат да представляват общия, биологично активен витамин D. Всъщност, добавките както на холекалциферол, така и на калцифедиол са ефективни при повишаване на общото и свободното ниво на 25(OH)D и са свързано с понижаване на серумното ниво на ПТХ [33]. При пациенти с ХБЗ добавките с холекалциферол показват значително повишаване на серумната концентрация на 25(OH)D и намаляване на нивата на ПТХ в сравнение с плацебо [34]. Съвсем наскоро Westerberg съобщи, че холекалциферол във високи дози (8000 IU/ден) при пациенти с ХБН стадий 3-4 предотвратява развитието на вторичен хиперпаратироидизъм, без повишаване на риска от хиперкалциемия и хиперфосфатемия [35].

Ръководството на KDIGO CKD-MBD от 2017 г. предполага, че дефицитът на витамин D трябва да бъде коригиран, ако пациентите с ХБН от 3 до 5а етапи, които все още не са диализирани, имат прогресивно или постоянно високо ниво на ПТХ [19]. Приложението на витамин D може да се счита за адювантна терапия за профилактика на вторичен хиперпаратиреоидизъм поради високото разпространение на дефицит на витамин D в общата популация и при пациенти с ХБН. Освен това витамин D има множество плейотропни и системни ефекти, както е описано по-горе. Въпреки че повече доказателства подкрепят ползата от започване на добавяне на витамин D за намаляване на развитието на вторичен хиперпаратироидизъм, ефективността на приложението на витамин D за тази цел все още се нуждае от повече рандомизирани, контролирани проучвания, за да се докаже.

5. Ефект от терапията с витамин D

Поради дългия живот на комплекса 25(OH)D и витамин D-свързващия протеин (15 дни), режимите на ежедневно, седмично или месечно приложение могат да бъдат ефективни за възстановяване на нивата на 25(OH)D [18,36,37] .

Понастоящем няма актуални доказателства за предпочитане на една формулировка на хранителен витамин D пред друга при ХБН и не са открити доказателства за анализиране на ползата, произтичаща от комбинирането на хранителен (ергокалциферол, холекалциферол и калцифедиол) и активиран витамин D (VDRA, калцитриол и парикалцитол) [14]. Последните доклади показват, че при пациенти с ХБН, хранителните форми на витамин D имат слаба ефикасност при понижаване на ПТХ и добавянето на витамин D е по-ниско от VDRA за лечение на хиперпаратироидизъм, особено при пациенти на диализа [14,27]. Въпреки това, добавянето на холекалциферол при пациенти на диализа води до повишаване както на нивата на 25(OH)D, така и на 1,25(OH)2D, което предполага, че извънбъбречната активност може да бъде значителна при тези пациенти [14]. Тези ефекти зависят от дозата на витамин D, вида на съединенията на витамин D, продължителността на изследването и изследваната популация

Кандула и др. съобщават, че хранителният витамин D води до повишени нива на 25(OH)D, без да повлиява нивата на калций и фосфор, но причинява намаляване на серумното ниво на ПТХ (41% понижение), най-вече при пациенти на диализа [38–40]. Жан и др. описват положителен ефект от системното добавяне на 25(OH)D по време на преддиализния период за предотвратяване на вторичен хиперпаратироидизъм (SHPT) [41].

По отношение на минералния метаболизъм, витамин D е показал множество ефекти, които включват прогресия на бъбречна недостатъчност и сърдечно-съдови заболявания. Прилагането на високи дози холекалциферол изглежда подобрява сърдечно-съдовите и ендотелните параметри при деца с ХБН, измерени чрез медиирана от потока дилатация, артериална скованост и плазмена доза хомоцистеин и von Willebrand [42]. Независимо от това, Karakas et al. потвърждават, че прилагането на холекалциферол подобрява процента на медиирана от потока дилатация при пациенти на хронично диализно лечение [43].

При пациенти с ХБН с диабет, използващи инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим, е описано намаляване на протеинурията чрез добавяне на естествен витамин D [44]. RCT от Meireless et al. разкриха, че холекалциферолът насърчава регулирането на CYP27B1 и експресията на VDR в моноцитите и намалява серумните нива на IL-6 и С-реактивен протеин [45]. В скорошен мета-анализ Mann et al. не успяха да открият значителни ефекти от добавянето на витамин D върху смъртността [46].

През 2014 г. анализът на Cochrane показа някои доказателства, че витамин D може да намали смъртността от всякакви причини и смъртността от рак при възрастни участници. Повишената екскреция на калций в урината, бъбречната недостатъчност, ракът и сърдечно-съдовите, стомашно-чревните, психиатричните или кожните разстройства не са статистически значимо повлияни от добавката на витамин D [47].

Поддържаща услуга на Wecistanche-най-големият износител на cistanche в Китай:

Имейл:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/телефон:+86 15292862950

Пазарувайте за повече подробности за спецификациите:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

НАТИСНЕТЕ ТУК, ЗА ДА ВЗЕМЕТЕ НАТУРАЛЕН ОРГАНИЧЕН ЕКСТРАКТ ОТ ЦИСТАНША С 25% ЕХИНАКОЗИД И 9% АКТЕОЗИД ЗА БЪБРЕЦИ