Дефицитът на витамин D3 води до дисфункции на имунитета със силна умора и депресия при различни заболявания

АННА ДОРОТЕЯ ХЬОК

Кабинет по вътрешни болести, Кьолн, Германия

Контакт:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Резюме

Последните имунни данни за дефицит на витамин D3 помагат за по-ясното разбиране на хроничните уморяващи заболявания, като автоимунни заболявания, рак и синдром на хроничната умора (CFS). Пътят на витамин D3 се активира от стрес и изисква достатъчно запаси от прекурсор 25- хидроксивитамин D3 за правилните клетъчни и имунни функции. При дефицит на витамин D3 секрецията на антимикробния пептид кателицидин е намалена, което води до нарушена авто/ксенофагия. В резултат на това фагоцитозата, цитотоксичността, обработката на антигена и представянето на антиген стават нерегулирани. В допълнение, дефицитът на витамин D3 засяга активирането на Т- и В-лимфоцитите, както и количеството, узряването и функцията на регулаторните естествени Т-клетки убийци и техните двойници в червата, т.е. Т-клетъчен рецептор, клъстер на диференциация{{ 11}}положителни интраепителни лимфоцити. Следователно вроденият и адаптивен имунитет стават дерегулирани, като микробните ефекти допринасят допълнително за това. Следват упорити инфекции, хронични възпаления и умора. Заместването на витамин D3 при такива състояния може да помогне за предотвратяване или облекчаване на такива хронични състояния, дори при пациенти с рак. Дефицитът на витамин D3 и калций се среща при различни заболявания, включително имунни нарушения (1-6) и при състояния с хронична умора (7-15). Някои положителни доклади за лечение с витамин D (11, 12, 15, 16) показват възможна връзка между дефицита на витамин D3 и хроничната умора, изтощение и депресия. Тази статия разглежда имунната реактивност във връзка с нивата на витамин D3 и енергийната дерегулация при дефицит на витамин D3.

Ключови думи: витамин D3, умора, депресия

Достатъчното снабдяване с витамин D3 е важно за правилното функциониране на човешките клетки и реакцията на стрес

След светлинно активиране в кожата и по-нататъшна ензимна обработка, активният метаболит 1,25-дихидрокси витамин D3 [1,25(OH)2D3] на прекурсора на витамин D3-, наричан още калцитриол, се синтезира от непосредственият прохормон 25- хидроксихолекалциферол (25OHD3) от ензима цитохром р450-хидроксилаза27B1 (CYP27B1). Реакцията се медиира в бъбреците от паратхормон и зависи от калций (17). Този ендокринен път служи за стриктното регулиране на серумните нива на калций (5, 6, 17). Повечето клетки обаче също така превръщат 25OHD3 в активен 1,25(OH)2D3, който служи като пара- или автокринен транскрипционен фактор, свързващ се с много генни локуси (17-22). В допълнение, 1,25(OH)2D3, по епигенетичен начин, влияе директно върху клетъчните сигнали и клетъчните функции (21, 23-25). 1,25(OH)2D3 е важен клетъчен регулатор и влияе върху клетъчното развитие, диференциация, пролиферация и контрол на клетъчния цикъл (20, 21). Различни видове клетъчен стрес причиняват активиране на пътя на витамин D и генерирането на 1,25(OH)2D3 изисква достатъчно количество прекурсор 25OHD3, за да се установи ефективен защитен отговор (17, 22). По-специално, имунните функции са силно зависими от 1,25(OH)2D3. Адекватното функциониране на имунните клетки зависи от пътя на витамин D3, иницииран от експресията на рецептора на витамин D (VDR) и ензима CYP27B1, активиращ витамин D (1, 5, 17, 26-29). В допълнение, 1,25(OH)2D3 медиира индуцирането на волтаж-зависими хлоридни и калциеви йонни канали, регулиращи секрецията на клетъчни продукти, например предаватели и имунни гранули (23). Сложното взаимодействие на предизвиканите от витамин D3- ефекти, водещи до имунна ефективност и до балансирани имунни реакции, са обобщени на фигури 1-3.

Физическите и функционални епителни бариери се подобряват от 1,25(OH)2D3

В първия етап на защита срещу дермални и лигавични бариери, 1,25(OH)2D3 регулира генната експресия на основните протеини, отговорни за уплътняването на плътните връзки на епитела, т.е. клаудини, като по този начин стабилизира кожната и лигавичната бариера (28, 30-32) . 1,25(OH)2D3 засилва диференциацията на кератина (33-34), модулира митоген-активираната протеин киназа-сигнализиране в кератиноцитите чрез упражняване на противовъзпалителни и защитни ефекти (35) и регулира надолу матриксната металопротеиназа{{16} } (36). Също така 1,25(OH)2D3 предпазва от радиационни ефекти (37) и срещу програмирана клетъчна смърт в стресирани кератиноцити (38). 1,25(OH)2D3 намалява реакцията на интерлевкин-2(IL-2)-активирани Т-лимфоцити, като по този начин намалява индуцираните от стрес локални възпалителни реакции (39).

Фигура 1.Напълването с витамин D3 осигурява ефективно елиминиране на микробите, същевременно съчетано с бърза защитна противовъзпалителна и имунорегулация.

Влияние на 1,25(OH)2D3 върху антимикробни пептиди (AMiPs)

AMiPs се произвеждат след микробно предизвикателство от епителни клетки, от естествени клетки убийци (NK), δ-T-лимфоцити, а също и от B-лимфоцити (28, 29, 40, 41), служещи като важни биохимични бариери. AMiPs дестабилизират бактериалните мембрани чрез катионни и електростатични ефекти (28, 29, 40). В допълнение, те са многофункционални и се свързват с определени клетъчни сигнални рецептори и с ДНК (42-45). Те взаимодействат с имунните, ендотелните и епителните клетки (42, 46, 47), засилвайки фагоцитозата, авто/ксенофагията, клетъчната цитотоксичност, хемопривличането на имунните клетки, индуцирането на Т-клетки на паметта, ангиогенезата и зарастването на рани (28, 29, {{ 18}}, 46, 47). AMiP също така притежават имунорегулаторни ефекти чрез потискане на провъзпалителни цитокини, понижаване на експресията на Toll-подобен рецептор (TLR) и чрез неутрализиране на ендотоксини (27, 28, 42, 46, 47). При хората 1,25(OH)2D3 значително повишава експресията на два антимикробни пептида, наречени кателицидин и дефензин-4B (27-29, 40, 49, 50). Важно е, че AMiPs действат синергично с 1,25(OH)2D3, като подобряват вродените имунни функции, както и регулират надолу възпалението и адаптивната имунна регулация. Като контрамярка, бактериалните токсини намаляват експресията на кателицидин (51). Интересното е, че за разлика от хората, мишките, лишени от излагане на слънце, регулират експресията на кателицидин независимо от 1,25(OH)2D3 (52). Секреторният имуноглобулин А (sIgA), друга биохимична бариера на кожата и лигавицата, се поддържа от 1,25(OH)2D3 по-скоро индиректно чрез индуциране на експресията на кристализиращ се (IgA Fc) рецептор на имуноглобулин А фрагмент върху фагоцитите, което води до засилено свързване на sIgA ( 53-55). Освен това, 1,25(OH)2D3 индуцира СС мотив хемокинов рецептор-10 (CCR10) в човешки В-клетки, което води до повишена диференциация на В-клетки до IgA-секреторни клетки, с потенциал за насочване към червата ( 56, 57).

Авто/ксенофагия като важен клетъчен реостат и връзката му с 1,25(OH)2D3 и кателицидин

Автофагията, инфекция, наричана още имуно- или ксенофагия, е от съществено значение за клетъчното и имунното функциониране (58-62). Повреденият материал (например клетка или тъкан) се разгражда в многоетапен процес, като неговите продукти се използват за функционална адаптация, рециклиране на градивни елементи и производство на енергия (58, 60). Автофагията функционира като реостат, свързвайки вътрешните и външните условия с клетъчно-регулаторните пътища (60, 63). Различни автофагични стъпки (иницииране/индукция с нуклеация; удължаване и затваряне на автофагозомната двойна мембрана; съзряване и сливане с лизозомата) генерират авто(фаго)лизозома, която разгражда или екструдира погълнатия материал с по-голяма ефикасност от фаголизозомата ( 52, 58, 60, 62, 64). Три клетъчни сигнални системи инициират авто/ксенофагия. Първо, инхибиране на мишената на бозайниците на рапамицин (mTOR)-AuTophaGy-свързан-1 (ATG1) комплекс; второ, beclin1/клас III фосфоинозитол-3 киназа C3/вакуоларен протеин, свързан с протеин (PI3KC3)/VPS34) комплекс (58, 65); и трето, свързаните с AuTophaGy протеини ATG5- ATG12-ATG16L1 и ATG7-ATG3-ATG8/свързан с микротубули протеин 1A/1B-лека верига 3 (LC3) /гама-аминомаслена киселина рецептор-асоцииран протеинов комплекс (GABARAP) (59). Тези сигнални системи реагират на стрес чрез активиране на TLRs или рецептори, подобни на нуклеотид-свързващ олигомеризационен домен (NOD), ядрен фактор-ĸB (NF-kB) и провъзпалителни цитокини, като интерферон-гама (IFN-) и туморни некрозис фактор-алфа (TNF-), както и чрез повишаване на вътре- или субклетъчния калций с последващо активиране на аденозин монофосфат-активирана протеин киназа (AMPK) (59, 63, 66, 67).

Важно е, че в автофаголизозомите собствените и несамостоятелните пептиди се свързват с антиген-представящи молекули (58, 62), процес, допринасящ значително за имунния контрол, противовъзпалителната активност, имунната памет (59, 62, 68-70 ) и индуциране на самотолерантни Т-клетки (58, 65). Епителните клетки на тимуса и тимоцитите използват ефективна авто/ксенофагия за положителна и отрицателна селекция на Т- и В-клетки (71). Съобщава се, че дерегулираната автофагия води до автоимунно заболяване (62, 64) и рак (63, 72). 1,25(OH)2D3 усилва авто/ксенофагията на множество нива, като експресия на NOD2 рецептор, набиране на ATG16L към мястото на навлизане на бактерии (73) или активиране на PI3KC3, като по този начин подпомага инициирането, нуклеацията и удължаването на автофагозомната мембрана ( 64). Но нещо повече, ефективно при авто/ксенофагия, е сътрудничеството както на 1,25(OH)2D3, така и на кателицидина (26, 49, 52, 64, 66, 67, 74, 75). И двата агента усилват генната експресия на beclin-1 (66, 75, 76) и насърчават съзряването на автофагозомите, както и лизозомното сливане (26, 64, 74). Те също повишават киселинността и протеазната активност в автофаголизозомите (66, 74). Интересно е, че нарушената автофагия компрометира експресията на кателицидин, разкривайки двупосочно свързване между кателицидин и автоксенофагия (64). Авто/ксенофагията допълнително зависи от механизмите за отрицателен контрол (77). Регулаторите за отрицателен контрол включват членове на самата машина за автофагия, като ATG16L1 и ATG5-ATG12 комплекс, което води до намалено производство на IL-1, IL-18 и тип I IFN- (58, 62 , 77). 1,25(OH)2D3 допринася за отрицателния контрол чрез инхибиране на провъзпалителни сигнали като NF-kB, TNF-, IFN- и чрез насърчаване на циклин-зависимия киназен инхибитор P19INK4D (64).

Фигура 2.Най-важните преки и непреки кооперативни и отчасти двупосочни имунни ефекти на пътя на витамин D3. 25-OHD3 25- Хидоксивитамин D3; 1,25(OH)2D3 1,25-дихидроксивитамин D3; VDR витамин D рецептор; mDC миелоидна дендритна клетка, NK Т-клетки Естествени Т-клетки убийци.

Фигура 3.Изчерпването на витамин D3- води до значителен вроден имунен дефект, докато очакваната адаптивна имунна непоносимост вероятно е модифицирана от микробни имунни подривни механизми, характеризиращи се с подчертана имунна толерантност, въпреки тлеещото хронично възпаление. Ще последва йерархия от по-нататъшни стъпки за дерегулация на имунитета, кулминиращи в проблема с хроничния дефицит на калций с обостряне на имунорегулацията.

Ендо- и фагоцитозата се подобряват от 1,25(OH)2D3 и кателицидин

1,25(OH)2D3 усилва ендоцитозата чрез увеличена генна експресия на рецептори за поглъщане на антиген, включително рецептор на маноза и FC-рецептор II (CD32) (74, 78). Фагоцитозата се стимулира от 1,25(OH)2D3-медиирано усилване на съзряването на макрофагите, лизозомно производство на кисели фосфатази и водороден супероксид (H2O2) и засилена ксенофагия (1, 5, 28, 50, 79). Въпреки че насърчава ендоцитозата и фагоцитозата, 1,25(OH)2D3 намалява представянето на антиген, Т-клетъчното активиране и секрецията на провъзпалителни цитокини (80, 81). Сътрудничеството на 1,25(OH)2D3, кателицидин и автоксенофагия оптимизира неутрализацията на индуцираното от ендотоксин провъзпалително производство на TNF- и азотен оксид (42, 52, 75, 82).

1,25(OH)2D3 индуцира имуно-толерантни миелоидни дендритни клетки и регулаторни Т-клетки

Вроденият и адаптивен имунитет е свързан с дендритни клетки (DCs), които организират адаптивни имунни отговори и противовъзпалителна регулация (56, 83, 84). Най-известните DC подтипове са миелоидните (mDCs) и плазмоцитоидните (pDCs) дендритни клетки (56, 83, 85). mDCs са антиген-представящи клетки (86) ​​и носят антиген-свързващи повърхностни рецептори от групата на основната хистосъвместимост (MHC) (83, 86, 87), както и MHCI-подобни рецептори, като като гликопротеинов клъстер на диференциационен протеин -1 член на семейството (CD1d) (83). Активираните mDC секретират IL-12 (87, 88) и индуцират отделни Т-клетъчни популации като Th1- клетки за вътреклетъчни и Th17-клетки за извънклетъчни патогени и Th{{24 }}популации с регулаторни Т-клетки (Treg) за ненапълно унищожени патогени (86, 87). Без активиране, mDC са силно зависими от 1,25(OH)2D3, което предизвиква значителна имунна толерантност (27, 56, 83, 84, 87, 89, 90). Незрелите mDCS, които все още не са стимулирани, и техните прекурсорни клетки експресират обилни VDRs, за разлика от стимулираните mDCs. Следователно, по-диференцирани mDCs, с по-малко VDR експресия, запазват необходимия си защитен потенциал (56, 84, 88). Въпреки това, дори при антигенна стимулация, mDCs са по-толерантни, когато присъства 1,25(OH)2D3 (56, 84, 88, 89). 1,25(OH)2D3-индуцираната имунна толерантност се постига чрез понижаване на провъзпалителните молекули в mDC, като CD40, CD80, CD86, MHCII, CD54, IL{{ 61}}/IL-23p40 и СС мотив хемокинов лиганд 17 (CCL17) (56, 84, 88). В допълнение, имуноинхибиторните молекули се регулират нагоре, включително имуноглобулиноподобен транскрипт-3 (ILT3) и лиганд на програмирана смърт-1 (PDL-1) (56, 84). В резултат на това mDC отделят по-малко IL-12, но повече IL-10 и трансформиращ растежен фактор (TGF) (26, 56, 91), като по този начин насърчават преминаването от Th17 и Th9 към регулаторни CD4 плюс CD25 плюс Tregs (3, 92, 93).

Tregs експресират повишени инхибиторни рецептори, включително FOXP3 и цитотоксичен лимфоцитен антиген -4 (CTLA-4) (27, 84, 94, 95). Интерес представлява индукцията на взаимна толерантност, наблюдавана между DC и Tregs (56, 96). Въпреки това, индукцията на значителна Th2-полярност от 1,25(OH)2D3 наскоро беше оспорена (97). Индуцираната от 1,25(OH)2D3- Т-клетъчна толерантност също се медиира от директно действие върху активирани Т-клетки (26, 56, 98, 99). 1,25(OH)2D3 намалява пролиферативната активност на Th1 клетките чрез намаляване на експресията на провъзпалителни цитокини като IL-2, IFN- и TNF- (56, 98-100). 1,25(OH)2D3 също така повишава Т-клетъчната секреция на IL-4 и IL-13 (90) чрез индуциране на протеина инхибитор на стреса и транслацията цитидин цитидин-аденозин-аденозин-тимидин кутия мотив (CCAAT )/ енхансер-свързващ протеин (EBP) хомоложен протеин (CHOP) (101, 102) и индуцира важни Th2 транскрипционни фактори, като сигнален трансдюсер и активатор на транскрипция -6 и GATA-свързващ протеин и CD 200 , имуноглобулиноподобна молекула върху CD4 плюс Т-лимфоцити, която инхибира диференциацията на Th17 (103). Защитната мукозна толерантност също се индуцира от 1,25(OH)2D3 чрез засилване на мукозното насочване на имунорегулаторните дендритни клетки (1, 28, 104-106). Индуцирана от стрес и 1,25(OH)2D3- индукция на витамин D-регулиращ протеин (VDUP1) допълнително потиска провъзпалителните лимфоцити в lamina propria (107). За разлика от mDCs, pDCs са специализирани за вирусен контрол чрез IFN-секреция (56, 84, 89). Те също индуцират Tregs, но изглеждат независими от 1,25(OH)2D3 (56). pDC индуцират Tregs и адаптивен имунен толеранс по няколко начина: i) чрез регулиране нагоре на индуцируем костимулиращ лиганд (ICOSL) със или без секреция на индоламин 2,3- диоксигеназа (IDO) (84, 108), ii ) чрез повишена експресия на IL-27, IL-10 и TGF- 1-медиирано инхибиране на поляризацията на Th17 (84, 85), iii) чрез секреция на вазоактивния интестинален полипептид (VIP ) при състояния като хронично възпаление и/или автоимунитет (109), и iv) от тимусен стромален лимфопоетин (TSLP) от pDC или епителни клетки (84, 110). Tregs също се индуцират от ретиноева киселина (84, 111).

Кателицидин и NK клетки при вроден и адаптивен имунитет

NK клетките се активират чрез директен DC/NK контакт и си сътрудничат с CD8 плюс цитотоксични Т-клетки (112, 113). Допълнителни активиращи сигнали по двупосочен начин могат да бъдат получени от и изпратени до макрофаги, полиморфонуклеарни левкоцити, Т- и В-лимфоцити, мастоцити и епителни клетки или като инхибиторни сигнали от Tregs (112, 114, 115, 116). NK клетките отделят антимикробни пептиди като -дефензин и кателицидин (48, 115, 117) и индуцират противовъзпалителни, имунорегулаторни (118) и имунно-паметни ефекти (112, 113, 115). Тяхното съзряване и функция зависят от околната сигнална среда (112-114, 118, 119). Въпреки това, надеждната in vivo оценка на функциите на NK клетките е ограничена от сложна клетъчна кинетика и променливи сигнали от околната среда (114, 120, 121). „Изтощените“ NK ефекторни клетки са описани при хронични инфекциозни процеси (113). Поради тези сложни взаимоотношения, докладваните ефекти на 1,25(OH)2D3 върху NK клетките остават противоречиви. Някои доклади описват инхибиторни ефекти (122), с потиснато активиране на NK клетки и цитотоксичност при плъхове (123-125), намален хемотаксис на NK клетки срещу еозинофили и намалена индуцирана от IL-15- секреция на IL-8 ( 126). Други показват инхибиране на активирането на NK клетки от 1,25(OH)2D3, но без инхибиране на цитотоксичността, с обратно инхибиране след имунно активиране с секреция на IL-2 или добавяне на екзогенен IL-2 (127, 128) . В очевиден контраст, повишена цитотоксичност на NK клетките се наблюдава след лечение с активен витамин D3 (калцитриол) при пациенти на хемодиализа (129). Повишената цитотоксичност на NK спрямо раковите клетки е резултат от индуцирано от 1,25(OH)2D3- повишаване на кателицидина (46, 48). Индиректните положителни ефекти върху цитотоксичността на NK са медиирани от 1,25(OH)2D3- индуцирано повишаване на синтеза на глутатион (130, 131) и от 1,25(OH)2D3-индуцирано увеличение на извънклетъчния нива на калций с повишена активност на протеин киназа С (PKC) и N алфа-бензил-оксикарбонил-L-лизин тиобензил естер (BLT) естераза (132). В допълнение, диференциацията и съзряването на NK клетките бяха увеличени от експресията на VDUP1, ефект, който може да бъде допълнително засилен от диференциалния клетъчен калциев приток (107, 133).

Рецепторът на витамин D и 1,25(OH)2D3 са най-важни за инвариантните NK Т-клетки

NK Т-клетките експресират NK и Т-клетъчни тип-специфични рецептори (134, 135). Повечето NK Т-клетки принадлежат към подгрупата на инвариантните NK Т-клетки, наричани също клас I NK клетки (110, 136- 139), които приличат функционално на Tregs, а не на NK клетки (134, 135). Те се считат за най-важните за цялостния имунен баланс (134, 140, 141). Терминът „инвариантен“ се отнася до техния полуинвариантен специален Т-клетъчен рецептор (TCR), с инвариантна алфа и ограничена бета верига (140). За разлика от конвенционалните Т-клетки, те конституционално секретират IL-4 и IFN- и увеличават секрецията бързо след имунно предизвикателство (134-136). IL-4 е важен за активирането на имунните В-клетки (142) и предотвратява имунната свръхстимулация, хронично възпаление и автоимунитет (136). Обратно, IFN- е важен за вирусен клирънс, по-нататъшно имунно активиране, антимикробна защита (143, 144) и съзряване на фагозома (52). Подобно на NK клетките, инвариантните NK Т-клетки упражняват както имуноактивираща, така и имунорегулаторна активност и свързват вродени и адаптивни имунни функции чрез взаимен и многоизмерен кръстосан разговор (145-148). Те усилват цитотоксичните CD8 плюс Т-клетъчни отговори чрез индуциране на експресия на CD70 върху дендритни клетки (147). Инвариантните NK Т-клетки се състоят от няколко подгрупи с функционални различия (145, 146). Техният брой изглежда намален при някои автоимунни заболявания (145, 146). Инвариантните NK Т-клетки са тясно свързани с пътя на витамин D (100, 136-139). Развитието и функцията на двойно положителен интратимусен инвариантен NK Т-клетъчен прекурсор зависят изключително от интратимусна VDR експресия и VDR-зависима индукция на некласическия MHCI рецептор CD1d (100, 136-139). CD1d е структурно свързан с 2-микроглобулин, подобен на MHCI рецептора (134, 140). CD1d рецепторът представя собствени антигени, за предпочитане ендогенни липиди и гликолипиди (136, 138, 141). Инвариантните NK Т-клетки са самореактивни, но не и саморазрушителни (134, 136-138).

Докато селекцията на агонист на инвариантни NK Т-клетки е завършена в тимуса, пълното съзряване е завършено в периферията, където инвариантните NK Т-клетки преференциално обитават черния дроб и далака (140, 141, 143, 145). По време на техните специфични етапи на диференциация, инвариантните NK Т-клетки губят CD8, често също и CD4 корецептор (100). Те започват да експресират NK родословни рецептори, като активиращия тип II интегрален мембранен протеинов рецептор (NKG2D), членовеот фамилията Ly-49 и накрая свързания с клетката естествен убиец (NK) маркер NK1.1 (CD161) (138) и CD44 рецептора на Т-клетъчната памет (137). По време на тези етапи на съзряване се придобиват имунорегулаторни свойства със защита срещу патогени, рак и автоимунитет (145, 146). Интересното е, че не само 1,25(OH)2D3, но и VDUP1 е необходим за инвариантно развитие на NK Т-клетки (133). Изследвания върху мишки с нокаутиран VDR разкриват намален инвариантен брой NK Т-клетки и намалена секреция на IFN- и Il-4 след провокация с антиген (100, 136, 149, 150). Клетъчното съзряване е компрометирано, с невъзможността да се регулират нагоре CD44 плюс и NK1.1 плюс рецепторите (100, 138, 149-151). Див тип мишки с дефицит на витамин D3- имат намален брой инвариантни NK Т-клетки поради повишена апоптоза в тимуса, но след добавяне на витамин D3 има почти нормална клетъчна функция (100, 106, 138, 150). Въпреки това, заместването на 1,25(OH)2D3 не възстановява напълно инвариантния брой на NK Т-клетките, ефект дори прехвърлен върху тяхното потомство, вероятно поради епигенетични промени, предизвикани от дефицит на витамин D3 (150). Както VDR-, така и животните с дефицит на витамин D са склонни да развият възпалително заболяване на червата и експериментално индуциран енцефаломиелит (32, 100, 106, 149).

Интраепителни CD8 TCR клетки са инвариантни NK Т-клетъчни еквивалентни клетки на лигавицата на червата и са от съществено значение за местния имунен баланс

В чревния епител е установено, че клетъчна популация функционално наподобява инвариантните NK Т-клетки (32, 100, 106, 136). Те също се развиват от същата интратимусна инвариантна NK Т-прекурсорна клетка. Подобно на инвариантните NK Т-клетки, те зависят от селекцията на интратимусен агонист, са самореактивни без самоунищожение и проявяват фенотипове на регулаторни или паметови клетки (32, 100). За разлика от инвариантните NK Т-клетки, те експресират чревно-специфична хомодимерна CD8 плюс верига в присъствието на IL-15 (152) и се идентифицират като TCR плюс CD8 плюс интраепителни лимфоцити (100, 106, 136) . Чревната лигавица на VDR-нокаутирани животни съдържа само половината от CD8 плюс клетките, а CD4/CD8 интраепителните лимфоцити липсват напълно, вероятно поради неуспешно чревно самонасочване (3, 100, 106, 136).

Активираните В-клетки експресират VDR и В-клетъчните/инвариантните NK Т-клетъчни взаимодействия модулират имунните отговори

Активираните В-клетки, подобно на активираните Т-клетки, експресират VDR. Медиирани от своя антиген-специфичен В-клетъчен рецептор, В-лимфоцитите също представят антигени и поддържат фагоцитоза (153, 154). И накрая, активираните В-клетки секретират кателицидин и чрез взаимодействие с 1,25(OH)2D3 и кателицидин, те допринасят за оптимална имунна защита и баланс (155, 156). 1,25(OH)2D3 директно инхибира В клетъчната пролиферация чрез стабилизиране на циклин-зависимия киназен инхибитор р27 (157). Той също така инхибира диференциацията на В-клетките на паметта след превключване и плазмените клетки и намалява производството и секрецията на имуноглобулин, например чрез инхибиране на CD40 сигнализация (56, 157, 158), особено на IgE (158). 1,25(OH)2D3 насърчава В-лимфоцитната апоптоза, секрецията на IL-10 и експресията на CCR10 (56, 157). От значение са докладвани няколко типа взаимодействия на В-клетки/инвариантни NK Т-клетки. Първо, инвариантните NK Т-клетки поддържат производството на В-клетъчни антитела и пролиферацията на В-клетки на паметта, дори без помощ от CD4-Т-клетки (159). Второ, инвариантните NK Т-клетки намаляват пролиферацията и насърчават апоптозата на самореактивни, CD1d- и IL-18- експресиращи В-клетки на маргинална зона (MZBs), притежаващи вроден автоимунен потенциал (160-163). Трето, инвариантните NK Т-клетки усилват пролиферацията на имунорегулаторни фоликуларни В клетки (162), докато обратно, MZB и DCs активират инвариантни NK Т-клетки (164). В допълнение, високата повърхностна експресия на CD1d върху незрели В-клетки изглежда от съществено значение за пролиферацията и диференциацията на инвариантните NK Т-клетки (165). Пациентите със системен лупус еритематозус (SLE) имат В-клетъчно-специфичен субклетъчен транспортен дефект на CD1d, причиняващ намалени количества повърхностен CD1d. Те също имат намален инвариантен брой NK Т-клетки с намалена IL-2 стимулация и намалена IFN- и TNF-секреция, докато секрецията на IL-10 е увеличена (165). Този транспортен дефект не е открит в други имунни клетки. В тези експерименти беше изключен присъщ инвариантен NK Т-клетъчен дефект. По неизвестни причини нормалната повърхностна експресия на CD1d върху други типове клетки, като кортикални тимоцити, зона на мантията на лимфните възли и MZB на далака, и моноцити в покой не могат да компенсират този специфичен за SLE вътрешен дефект на В-клетките (165). Най-интересното е, че пациентите със SLE, които са се повлияли от лечението с ритуксимаб, показват възстановени характеристики на CD1d в незрели CD1dhi В-клетки и нормализиране на инвариантния брой, активиране и функция на NK Т-клетки (165).

Дискусия

Както е показано тук, нивата на витамин D3, метаболизмът и физиологичната имунореактивност са тясно свързани. Недостатъчните нива и активност на D3 могат да причинят имунна дисрегулация, което води до различни заболявания и може да повлияе отрицателно на хода на различни заболявания. Първоначалните симптоми на ниски нива на 25OHD3 са периодична умора и повтарящи се инфекции, които отшумяват сезонно или след почивката. Коварно, синдромът на хроничната умора може да се развие с течение на времето, обикновено насърчаван от стресови и изтощителни условия на живот, инфекции, травматични или токсични наранявания. Признаци на синдром на хроничната умора/миалгия

енцефалопатия (CFS/ME) са тежка и инвалидизираща умора, липса на температура въпреки общо неразположение, наподобяващо остра инфекция, и предизвикано от усилие влошаване на функционалните увреждания, както и много допълнителни симптоми, по-специално генерализирана болка, нарушение на съня и стомашно-чревен дискомфорт. Липсват явни органни увреждания, като преобладават реактивните депресивни симптоми. Промяната на симптомите към фибромиалгия (FMS) изглежда е правило, когато пациентите остареят. Обикновено FMS е свързан с хронични скелетни заболявания с ниска възпалителна активност и невропатични болки. И все пак много хора не придобиват CFS/ME или FMS. Те страдат от ясни заболявания, за които се предполага, че са предизвикани от дефицит или недостатъчност на витамин D3. Обикновено инвалидизиращата умора придружава хронични възпалителни и автоимунни заболявания, както и рак, докато по-лека умора обикновено се съобщава от пациенти с хронична тъканна дегенерация. Тежка хронична умора се наблюдава и при психиатрични заболявания. Често пациентите гледат на умората като на най-трудоспособния сред всички други болестни симптоми. Въпреки че се появяват улики, че ниският 25OHD3 може да причини хронична умора, променен начин на живот и поведение също биха го обяснили, особено по отношение на пациенти, които изглеждат депресивни или изтощени. Освен това измерването на хроничната умора е силно субективно.

Диагнозата на депресия или изтощение обаче също е субективна, особено когато не се взема предвид диференциалната диагноза CFS/FMS или FMS. Обратно, при хронични възпалителни, автоимунни или злокачествени заболявания, лекарите оценяват умората несъмнено като причинена от болестта. За да се преодолеят обичайните предразсъдъци срещу хроничната умора, трябва да се има предвид, че възпалението може не само да предизвика умора, но също така и промяна на митохондриалната функция, авто/ксенофагия или свързване на възбуда-метаболизъм поради понижени субклетъчни запаси от калций (22, 166, 167). За щастие все повече автори признават значението на витамин D за имунорегулацията (168-180). Епидемиологичните проучвания съобщават за връзка между недостатъчното ниво на 25OHD3 и няколко имунни заболявания, като хронични белодробни инфекции (168-170), множествена склероза (171-174), SLE (175, 180), диабет и сърдечно-съдови заболявания (22, 176) и рак (7, 177-179). В допълнение, ниски нива на 25OHD3 и повишена имунореактивност срещу вируса на Epstein-Barr са открити преди началото на множествената склероза (171), а повишена регулация на VDR и CYP27B1 е открита в активни лезии (174). Ниските нива на 25OHD3 също корелират с рецидив на гръбначни възпалителни лезии (172) и намалена преживяемост при рак на яйчниците (179). Установено е, че генетичните вариации в ензимите на пътя на витамин D увеличават риска от множествена склероза (173) и диференциран карцином на щитовидната жлеза (178). Ниските нива на 25OHD3 също преобладават при пациенти с FMS и CFS (2, 6, 8, 9, 11, 12, 14, 15). За разлика от тези епидемиологични проучвания, интервенционалните проучвания все още са редки и малки по размер. След една година лечение с 2 000 IU (50 ug)/ден холекалциферол, възпалителните и хемостатичните маркери и активността на заболяването при SLE се подобряват (180).

Това е нашият продукт против умора! Кликнете върху снимката за повече информация!

Доза от 800 IU (20 ug) холекалциферол/ден, прилагана в продължение на 25-10 месеца, подобрява умората при пациенти с миастения гравис (10). Резултатите от рехабилитацията се подобряват след добавяне на витамин D при пациенти с множество заболявания (16). 4,000 IU (100 μcg) холекалциферол/ден в продължение на една година намаляват значително повтарящите се инфекции на дихателните пътища (169). Важно е, че пилотно проучване показа ясно подобрена митохондриална окислителна функция след нормализиране на нивата на 25OHD3 при 12 пациенти с тежък дефицит на витамин D3- с хронична умора и миопатия (166). Все още обаче липсват големи интервенционални проучвания и ясни доказателства за полезността на лечението с витамин D3. Една от причините за очевидното нежелание да се предприемат по-големи интервенционни проучвания може да бъде продължаващият дебат и общата несигурност относно дозите и възможните странични ефекти от лечението с витамин D3. Навременното диагностициране на основния дефицит или недостатъчност на витамин D3 и адекватно лечение, дори на етапа на необяснима хронична умора, е оправдано. Измерването на кръвните нива на прекурсора 25OHD3 е лесно и рентабилно. Обратно, повишеното ниво на активния метаболит 1,25(OH)2D3 не показва достатъчно витамин D, но може да бъде важна улика за калциев дефицит, вероятно свързан с автоимунитет (2).

Достатъчността се определя като нива на 25OHD3 над 30-100 ng/ml (75-250 nmol/l). Нива от 10-30 ng/ml (25-75 nmol/l) показват недостатъчност, тези под 10 ng/ml (25 nmol/l) ясен дефицит. Терапията е еднакво лесна. Холекалциферолът може да се прилага перорално и се препоръчва непрекъснато ежедневно заместване. Терапевтичната доза варира от 4,000 до 10,000 IU (100-250 ug)/ден. По-високи дози от около 10 000 IU/ден и едновременно заместване на минерали или други кофактори са оправдани, за да се преодолее евентуална резистентност към витамин D3, като например при дефицит на калций. За разлика от лекарствата, които обикновено се препоръчват при хронични възпалителни, автоимунни или злокачествени заболявания, холекалциферолът е много евтин. Ранното лечение на хроничната умора и рецидивиращите инфекции може да предотврати пълния CFS/ME. Повишаването на нивата на 25OHD3 в ранните стадии на заболяването може да подобри хода и да съкрати времето, необходимо за индукционна терапия, като по този начин намали общите разходи за лечение. Вредните странични ефекти, често животозастрашаващи, на съвременните биологични, цитостатични или имуносупресивни съединения могат да бъдат избегнати или поне намалени. Честотата на рецидивите и резистентността към лечението може да намалее, както и тежестта на заболяването и разходите за терапия. Въпреки това, полезността и рентабилността на съвместното лечение с витамин D3 се нуждаят от допълнително изследване от мощни и внимателно проектирани клинични проучвания.

Препратки

1. Адамс JS, Ren S, Liu PT, Chun RF, Lagishetty V, Gombart AF, Borregaard N, Modlin RL и Hewison M: Витамин D в защита на човешкия имунен отговор. Ann NY Acad Sci 1117: 94-105, 2007 г.

2 Blaney GP, Albert PJ и Proal AD: Метаболитите на витамин D като клинични маркери при автоимунни и хронични заболявания. Ann NY Acad Sci 1173: 384-390, 2009 г.

3 Bruce D, Yu S, Ooi JH и Cantorna MT: Конвергентните пътища водят до свръхпроизводство на IL-17 при липса на сигнализация на витамин D. Int Immunol 23(8): 519-528, 2011.

4 Хепбърн AL: Цьолиакия при възрастни: Ревматичните прояви са чести. BMJ 335 (7621): 627, 2007 г.

5 Hewison M: Витамин D и имунната система: Нови гледни точки върху една стара тема. Endocrinol Metab Clin North Am 39(2): 365-379, 2010.

6 Holick MF и Chen TC: Дефицит на витамин D: световен проблем с последици за здравето. Am J Clin Nutr 87(4): 1080S-1086S, 2008.

7 Dev R, Del Fabbro E, Schwartz GG, Hui D, Palla SL, Gutierrez N и Bruera E: Предварителен доклад: Дефицит на витамин D при пациенти с напреднал рак със симптоми на умора или анорексия. Онколог 16(11): 1637-1641, 2011.

8 Antiel RM, Caudill JS, Burkhardt BE, Brands CK и Fischer PR: Желязна недостатъчност и хиповитаминоза D при юноши с хронична умора и ортостатична непоносимост. South Med J 104(8): 609-611, 2011.

9 Berkovitz S, Ambler G, Jenkins M и Thurgood S: Серумни нива на 25- хидроксивитамин D при синдром на хроничната умора: ретроспективно проучване. Int J Vitam Nutr Res 79(4): 250-254, 2009.

10 Askmark H, Haggård L, Nygren I и Punga AR: Дефицит на витамин D при пациенти с миастения гравис и подобряване на умората след добавяне на витамин D3: пилотно проучване. Eur J Neurol 19(12): 1554-1560, 2012 г.

11 Gerwin RD: Преглед на факторите за миофасциална болка и фибромиалгия, които насърчават тяхната устойчивост. Acupunct Med 23(3): 121-134, 2005.

12 Хьок АД. Двувалентни катиони, хормони, психика и сома: Четири доклада за случаи. В: Синдром на хроничната умора. Критични прегледи и клиничен напредък. De Meileir K и Patarca-Montero R (ред.) Ню Йорк, Haworth Medical Press. стр. 117-131, 2000. 13 Hoskin L, Clifton-Bligh O, Hansen R, Fulcher G и Gates F: Костна плътност и състав на тялото при млади жени с хронична умора. Ann NY Acad Sci 904: 625-627, 2000.

14 Knutsen KV, Brekke M, Gjelstad S и Lagerløv P: Статус на витамин D при пациенти с мускулно-скелетна болка, умора и главоболие: Напречно описателно проучване в мултиетническа обща практика в Норвегия. Scand J Prim Health Care 28: 166-171, 2010 г.

15 McCarty DE: Резолюция на хиперсомния след идентифициране и лечение на дефицит на витамин D. J Clin Sleep Med 6(6): 605-608, 2010.

16 Shinchuk LM и Holick MF: Витамин D и рехабилитация: Подобряване на функционалните резултати. Nutr Clin Pract 22(3): 297-304, 2007 г.

17 Adams JS и Hewison M: Актуализация на витамин D. J Clin Endocrinol Metab 95: 471-478, 2010 г.

18 Christakos S, Dhawan P, Porta A, Mady LJ и Seth T: Витамин D и чревна абсорбция на калций. Mol Cell Endocrinol 347(1-2): 25-29, 2011.

19 Chun RF, Adams JS и Hewison M: Обратно към бъдещето: Нов поглед към „стария“ витамин D. J Endocrinol 198(2): 261-269, 2008.

20 Haussler MR, Whitfield GK, Haussler CA, Hsieh JC и Jurutka PW. Ядрен рецептор на витамин D: естествени лиганди, молекулярна структура-функция и транскрипционен контрол на жизненоважни гени. В: Витамин D. Трето издание. Feldman D, Pike JW и Adams JS (ред.). Ню Йорк, Academic Press, стр. 137-170, 2011 г.

21 Morris HA и Anderson PH: Автокринни и паракринни действия на витамин D. Clin Biochem Rev 31: 129-138, 2010.

22 Peterlik M и Cross HS: Витамин D и хронични заболявания, свързани с калциева недостатъчност: Молекулярна и клетъчна патофизиология. Eur J Clin Nutr 63(12): 1377-1386, 2009 г.

23 Mizwicki MT и Norman AW. Витамин D стерол/VDR конформационна динамика и негеномни действия. В: Витамин D. Трето издание. Feldman D, Pike JW и Adams JS (ред.). Ню Йорк, Academic Press, стр. 271-297, 2011 г.

24 Norman AW: Мини преглед: Нови задачи за вече зает приемник. Ендокринология 147(12): 5542-5548, 2006.

25 Pike JW и Meyer MB: Рецепторът на витамин D: Нови парадигми за регулиране на генната експресия от 1,25-дихидроксивитамин D3. Rheum Dis Clin North Am 38(1): 13-27, 2012 г.

26 Hewison M: Витамин D и интракринологията на вродения имунитет. Mol Cell Endocrinol 321(2): 103-111, 2010.

27 Камен DL: Витамин D и молекулярни действия върху имунната система: Модулиране на вродения и автоимунитет. J Mol Med (Berl) 88(5): 441-450, 2010.

28 Liu PT: Ролята на витамин D във вродения имунитет: антимикробна активност, оксидативен стрес и бариерна функция. В: Витамин D. Трето издание. Feldman D, Pike JW и Adams JS (ред.) Ню Йорк, Academic Press, стр. 1811-1823, 2011.

29 Бял JH. Витамин D и вроден имунитет. В: Витамин D. Трето издание. Feldman D, Pike JW и Adams JS (ред.). Ню Йорк, Academic Press, стр. 1777-1787, 2011 г.

30 Fujita H, Sugimoto K, Inatomi S, Maeda T, Osanai M, Uchiyama Y, Yamamoto Y, Wada T, Kojima T, Yokozaki H, Yamashita T, Kato S, Sawada N и Chiba H: Протеини с плътна връзка claudin{{1 }} и -12 са критични за зависим от витамин D Ca2 плюс абсорбция между ентероцитите. Mol Biol Cell 19(5): 1912-1921, 2008.

31 Kong J, Zhang Z, Musch MW, Ning G, Sun J, Hart J, Bissonnette M и Li YC: Нова роля на рецептора на витамин D в поддържането на целостта на чревната мукозна бариера. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 294(1): G208-G216, 2008.

32 Sun J: Витамин D и имунна функция на лигавицата. Curr Opin Gastroenterol 26(6): 591-595, 2010.

33 Ramot Y, Paus R, Tiede S и Zlotogorsky A: Ендокринни контроли на експресията на кератин. Биологични анализи 31(4): 389-399, 2009.

34 Zbytek B, Janjetovic Z, Tuckey RC, Zmijewski MA, Sweatman TW, Jones E, Nguyen MN и Slominski AT: 20-Хидроксивитамин D3, продукт на хидроксилиране на витамин D3 от цитохром P450scc, стимулира диференциацията на кератиноцитите. J Invest Dermatol 128(9): 2271-2280, 2008.

35 Miodovnik M, Koren R, Ziv E и Ravid A: Възпалителният отговор на кератиноцитите и неговата модулация от витамин D: Ролята на MAPK сигналните пътища. J Cell Physiol 227(5): 2175- 2183, 2012.

36 Bahar-Shany K, Ravid A и Koren R: Повишаване на производството на MMP- 9 от TNF в кератиноцитите и неговото отслабване от витамин D. J Cell Physiol 222(3): 729-737, 2010 .

37 Langberg M, Rotem C, Fenig E, Koren R и Ravid A: Витамин D предпазва кератиноцитите от вредните ефекти на йонизиращото лъчение. Br J Dermatol 160(1): 151-161, 2009.

38 Diker-Cohen T, Koren R и Ravid A: Програмирана клетъчна смърт на стресирани кератиноцити и нейното инхибиране от витамин D: Ролята на сигналните пътища за смърт и оцеляване. Апоптоза 11(4): 519-534, 2006.

39 Koren R, Liberman UA, Maron L, Novogrodsky A и Ravid A: 1,25-Дихидроксивитамин D3 действа директно върху човешките лимфоцити и пречи на клетъчния отговор към интерлевкин-2. Имунофармакология 18(3): 187-194, 1989.

40 Gombart AF: Пътят на антимикробния пептид на витамин D и неговата роля в защитата срещу инфекция. Future Microbiol 4(9): 1151-1165, 2009 г.

41 Agerberth B, Charo J, Werr J, Olsson B, Idali F, Lindbom L, Kiessling R, Jörnvall H, Wigzell H и Gudmundsson GH: Човешките антимикробни и хемотаксични пептиди LL-37 и алфа-дефензини се експресират от специфични лимфоцитни и моноцитни популации. Кръв 96(9): 3086-3093, 2000.

42 Alalwani SM, Sierigk J, Herr C, Pinkenburg O, Gallo R, Vogelmeier C и Bals R: Антимикробният пептид LL-37 модулира възпалителния и защитния отговор на гостоприемника на човешки неутрофили. Eur J Immunol 40(4): 1118-1126, 2010.

43 Cederlund A, Gudmundsson GH и Agerberth B: Антимикробни пептиди, важни за вродения имунитет. FEB J 278(20): 3942-3951, 2011 г.

44 Kai-Larsen Y и Agerberth B: Ролята на многофункционалния пептид LL-37 в защитата на гостоприемника. Front Biosci 13: 3760-3767, 2008 г.

45 Yang D, Chertov O и Oppenheim JJ: Ролята на антимикробните пептиди и протеини на бозайници в пробуждането на вродените защитни сили на гостоприемника и адаптивния имунитет. Cell Mol Life Sci 58(7): 978- 989, 2001.

46 Allaker RP: Пептиди за защита на гостоприемника_Мост между вродените и адаптивните имунни отговори. Trans R Soc Trop Med Hyg 102(1): 3-4, 2008.

47 Bowdish DM, Davidson DJ и Hancock RE: Имуномодулиращи свойства на дефензини и кателицидини. Curr Top Microbiol Immunol 306: 27-66, 2006.

48 Büchau AS, Morizane S, Trowbridge J, Schauber J, Kotol P, Bui JD и Gallo RL: Защитният пептид на гостоприемника кателицидин е необходим за медиирано от NK клетки потискане на туморния растеж. J Immunol 184(1): 369-378, 2010.

49 Campbell GR и Spector SA: Индукцията на автофагия от витамин D инхибира както Mycobacterium tuberculosis, така и човешки имунодефицитен вирус тип 1. Autophagy 8(10): 1523-1525, 2012.

50 Di Rosa M, Malaguarnera M, Nicoletti F и Malaguarnera L: Витамин D3: полезен имуномодулатор. Имунология 134(2): 123-139, 2011.

51 McGillivray SM, Ebrahimi CM, Fisher N, Sabet M, Zhang DX, Chen Y, Haste NM, Aroian RV, Gallo RL, Guiney DG, Friedlander AM, Koehler TM и Nizet V: ClpX допринася за резистентност и вирулентност на вродени защитни пептиди фенотипове на Bacillus anthracis. J Innate Immun (5): 494-506, 2009.

52 Fabri M, Stenger S, Shin DM, Yuk JM, Liu PT, Realegeno S, Lee HM, Krutzik SR, Schenk M, Sieling PA, Teles R, Montoya D, Iyer SS, Bruns H, Lewinsohn DM, Hollis BW, Hewison M, Adams JS, Steinmeyer A, Zügel U, Cheng G, Jo EK, Bloom BR и Modlin RL: Витамин D е необходим за IFN- -медиирана антимикробна активност на човешки макрофаги. Sci Transl Med 3(104): 104ra102, 2011.

53 Boltz-Nitulescu G, Willheim M, Spittler A, Leutmezer F, Tempfer C и Winkler S: Модулиране на IgA, IgE и IgG Fc рецепторна експресия върху човешки мононуклеарни фагоцити от 1,25-дихидроксивитамин D3 и цитокини. J Leukoc Biol 58(2): 256-262, 1995.

54 Maliszewski CR, Shen L и Fanger MW: Експресията на рецептори за IgA върху човешки моноцити и HL-60 клетки, третирани с калцитриол. J Immunol 135(6): 3878-3881, 1985.

55 Shen L, Maliszewski CR, Rigby WF и Fanger MW: IgA-медиирана ефекторна функция на HL-60 клетки след лечение с калцитриол. Mol Immunol 23(6): 611-618, 1986.

56 Adorini L: Контрол на адаптивния имунитет чрез агонисти на рецептора на витамин D. В: Витамин D. Трето издание. Feldman D, Pike JW и Adams JS (ред.). Ню Йорк, Academic Press, стр. 1789-1809, 2011 г.

57 Shirakawa AK, Nagakubo D, Hiroshima K, Nakayama T, Jin Z и Yoshie O: 1,25-дихидроксивитамин D3 индуцира експресия на CCR10 в крайно диференциращи се човешки B-клетки. J Immunol 180(5): 2786-2795, 2008.

58 Deretic V и Levine B: Автофагия, имунитет и микробни адаптации. Клетъчен гостоприемник микроб 5(6): 527-549, 2009.

59 Deretic V: Автофагията като парадигма на вроден имунитет: Разширяване на обхвата и репертоара на рецепторите за разпознаване на образи. Curr Opin Immunol 24(1): 21-31, 2012 г.

60 Kroemer G, Mariño G и Levine B: Автофагия и интегрирана реакция на стрес. Mol Cell 40(2): 280-293, 2010.

61 Mehrpour M, Esclatine A, Beau I и Codogno P: Автофагия в здравето и болестта. 1. Регулиране и значение на автофагията: Общ преглед. Am J Physiol Cell Physiol 298: C776-C785, 2010.

62 Oh JE и Lee HK: Автофагия при вродено разпознаване на патогени и адаптивен имунитет. Yonsei Med J 53(2): 241- 247, 2012 г.

63 Levine B и Kroemer G: Автофагия в патогенезата на болестта. Клетка 132 (1): 27-42, 2008.

64 Wu S и Sun J: Витамин D, рецептор на витамин D и макроавтофагия при възпаление и инфекция. Discov Med 11(59): 325-335, 2011.

65 Choi AMK, Ryter SW и Levine B: Автофагия в човешкото здраве и болести. N Engl J Med 368(7): 651-661, 2013. 66 Høyer-Hansen M, Bastholm L, Mathiasen IS, Elling F и Jäättelä M: Витамин D аналог EB1089 предизвиква драматични лизозомни промени и беклин 1- медиирана автофагична клетъчна смърт. Диференциация на клетъчната смърт 12: 1297-1309, 2005.

67 Høyer-Hansen M: AMP-активирана протеин киназа. Универсален регулатор на автофагията. Autophagy 3(4): 381-383, 2007.

68 Glick D, Barth S и Macleod KF: Автофагия: Клетъчни и молекулярни механизми. J Pathol 221(1): 3-12, 2010.

69 He MX, MacLeod IX, Jia W и He YW: Макроавтофагия в развитието и функцията на Т лимфоцитите. Front Immunol 3: 22, 2012 г

70 Legion LA, Temime-Smaali N и Lafont F: Убиквитилация и автофагия при контрола на бактериални инфекции и свързани с тях отговори. Cell Microbiol 13(9): 1303-1311, 2011.

71 Nedjic J, Aichinger M и Klein L: Автофагия и Т клетъчно образование в тимуса: Яжте себе си, за да опознаете себе си. Клетъчен цикъл 7(23): 3625-3628, 2008.

72 Winiarska M, Bil J, Nowis D и Golab J: Протеолитични пътища, участващи в модулирането на нивата на CD20. Autophagy 6(6): 810- 812, 2010.

73 Travassos LH, Carneiro LA, Girardin S и Philpott DJ: Nod протеините свързват бактериалното усещане и автофагията. Autophagy 6(3): 409-411, 2010.

74 Hmama Z, Sendide K, Talal A, Garcia R, Dobos K и Reiner NE: Количествен анализ на сливането на фаголизозоми в непокътнати клетки: инхибиране от микобактериален липоарабиноманан и спасяване от 1,25-дихидроксивитамин D{{3} }фосфоинозитид 3- киназен път. J Cell Sci 117: 2131-2139, 2004.

75 Yuk JM, Shin DM, Lee HM, Yang CS, Jin HS, Kim KK, Lee ZW, Lee SH, Kim JM и Jo EK: Витамин D3 индуцира автофагия в човешки моноцити/макрофаги чрез кателицидин. Клетъчен гостоприемник микроб 6(3): 231-243, 2009 г.

76 Wang J: Beclin 1 свързва автофагията, апоптозата и диференциацията. Autophagy 4(7): 947-948, 2008.

77 Liang C: Отрицателна регулация на автофагията. Клетъчна смърт Differ 17(12): 1807-1815, 2010.

78 Chandra G, Selvaraj P, Jawahar MS, Banurekha VV и Narayanan PR: Ефект на витамин D3 върху фагоцитния потенциал на макрофагите с жив Mycobacterium tuberculosis и лимфопролиферативен отговор при белодробна туберкулоза. J Clin Immunol 24(3): 249-257, 2004.

79 Abu-Amer Y и Bar-Shavit Z: Нарушена диференциация на макрофаги, получени от костен мозък, при дефицит на витамин D. Cell Immunol 151(2): 356-368, 1993.

80 Korf H, Wines M, Stijlemans B, Takaishi T, Robert S, Miani M, Eizirik DL, Gysemans C и Mathieu C: 1,25-Дихидроксивитамин D3 ограничава възпалителния и Т-клетъчния стимулиращ капацитет на макрофагите чрез механизъм, зависим от IL-10-. Имунобиология 217(12): 1292-1300, 2012.

81 Tokuda N и Levy RB: 1,25-Дихидроксивитамин D3 стимулира фагоцитозата, но потиска експресията на HLA-DR и CD13 антиген в човешки мононуклеарни фагоцити. Proc Soc Exp Biol Med 211(3): 244-250, 1996.

82 Zughaier SM, Shafer WM и Stephens DS: Антимикробните пептиди и ендотоксинът инхибират освобождаването на цитокини и азотен оксид, но усилват реакцията на респираторен взрив в човешки и миши макрофаги. Cell Microbiol 7(9): 1251-1262, 2005.

83 Blanco P, Palucka AK, Pascual V и Banchereau J: Дендритни клетки и цитокини при човешки възпалителни и автоимунни заболявания. Цитокинов растежен фактор Rev 19(1): 41-52, 2008.

84 Kushwa R и Hu J: Роля на дендритните клетки в индуцирането на регулаторни Т-клетки. Cell Biosci 1 (1): 20, 2011.

85 Steinman RM, Hawiger D, Liu K, Bonifaz L, Bonnyay D, Mahnke K, Iyoda T, Ravetch J, Dhodapkar M, Inaba K и Nussenzweig M: Дендритна клетъчна функция in vivo по време на стационарно състояние: Роля в периферната толерантност. Ann NY Acad Sci 987: 15-25, 2003.

86 Singh VK, Mehrotra S и Agarwal SS: Парадигмата на Th1 и Th2 цитокините. Неговото значение за автоимунитет и алергия. Immunol Res 20: 147-161, 1999.

87 Албертс Б, Джонсън А, Луис Дж, Раф М, Робъртс К и Уолтър П. Адаптивната имунна система. В: Молекулярна биология на клетката. Anderson M и Granum S (ред.). Ню Йорк, Garland Science, стр. 1539-1601, 2008 г.

88 Canning MO, Grotenhuis K, de Wit H, Ruwhof C и Drexhage HA: 1- ,25-Дихидроксивитамин D3 (1,25(OH)(2)D(3)) възпрепятства узряването на напълно активни незрели дендритни клетки от моноцити. Eur J Endocrinol 145(3): 351-357, 2001.

89 Adler HS и Steinbrink K: Толерогенни дендритни клетки при здраве и болест: Приятел и враг! Eur J Dermatol 17(6): 476- 491, 2007.

90 Sloka S, Silva C, Wang J и Yong VW: Преобладаване на Th2 поляризация от витамин D чрез STAT6-зависим механизъм. J Невровъзпаление 8: 56, 2011.

91 Jeffery LE, Burke F, Mura M, Zheng Y, Qureshi OS, Hewison M, Walker LSK, Lammas DA, Raza K и Sansom DM: 1,25- дихидроксивитамин D3 и интерлевкин-2 се комбинират, за да инхибират Т-клетъчното производство на възпалителни цитокини и насърчават развитието на регулаторни Т-клетки, експресиращи CTLA-4 и FOXP3. J Immunol 183(9): 5458-5467, 2009.

92 Afzali B, Mitchell P, Lechler RI, John S и Lombardi G: Серия от транслационни мини прегледи на Th17 клетки: Индукция на производство на интерлевкин-17 от регулаторни Т-клетки. Clin Exp Immunol 159(2): 120-130, 2010 г.

93 Prietl B, Pilz S, Wolf M, Tomaschitz A, Obermayer-Pietsch B, Graninger W и Pieber TR: Добавяне на витамин D и регулаторни Т-клетки при очевидно здрави субекти: лечение с витамин D за автоимунни заболявания? Isr Med Assoc J 12(3): 136-139, 2010 г.

94 Peterson RA: Регулаторни Т-клетки: различни фенотипове, неразделна част от имунната хомеостаза и потискане. Toxicol Pathol 40(2): 186-204, 2012.

95 Schmidt SV, Nino-Castro AC и Schultze JL: Регулаторни дендритни клетки: Има повече от просто имунна активация. Front Immunol 3: 274, 2012 г.

96 Mahnke K, Ring S, Bedke T, Karakhanova S и Enk AH: Взаимодействие на регулаторни Т-клетки с антиген-представящи клетки при здраве и болест. Chem Immunol Allergy 94: 29-39, 2008.

97 Kreindler JL, Steele C, Nguyen N, Chan YR, Pilewski JM, Alcorn JF, Vyas YM, Aujla SJ, Finelli P, Blanchard M, Zeigler SF, Logar A, Hartigan E, Kurs-Lasky M, Rockette H, Ray A и Kolls JK: Витамин D3 отслабва Th2 отговорите на Aspergillus fumigatus, монтирани от CD4 плюс Т-клетки от пациенти с кистозна фиброза с алергична бронхопулмонална аспергилоза. J Clin Invest 120(9): 3242-3254, 2010.

98 von Essen MR, Kongsbak M, Schjerling P, Olgaard K, Odum N и Geisler C: Витамин D контролира Т-клетъчното антигенно рецепторно сигнализиране и активирането на човешки Т-клетки. Nat Immunol 11(4): 344-349, 2010.

99 Willheim M, Thien R, Schrattbauer K, Bajna E, Holub M, Gruber R, Baier K, Pietschmann P, Reinisch W, Scheiner O и Peterlik M: Регулаторни ефекти на 1,25-дихидроксивитамин D3 върху производството на цитокини лимфоцити от човешка периферна кръв. J Clin Endocrinol Metab 84(10): 3739-3744, 1999.

100 Cantorna MT: Защо Т-клетките експресират рецептора на витамин D? Ann NY Acad Sci 1217: 77-82, 2011 г.

101 Chang SH, Chung Y и Dong C: Витамин D потиска производството на Th17 цитокини чрез индуциране на експресия на C/EBP хомоложен протеин (CHOP). J Biol Chem 285(50): 38751-3855, 2010.

102 Joshi S, Pantalena LC, Liu XK, Gaffen SL, Liu H, RohowskyKochan C, Ichiyama K, Yoshimura A, Steinman L, Christakos S и Youssef S: 1,25-Дихидроксивитамин D(3) подобрява Th17 автоимунитета чрез транскрипционна модулация на интерлевкин- 17A. Mol Cell Biol 31(17): 3653-3669, 2011.

103 Dimeloe S, Richards DF, Urry ZL, Gupta A, Stratigou V, Farooque S, Saglani S, Bush A и Hawrylowicz CM: 1, 25- Дихидроксивитамин D3 насърчава експресията на CD200 от човешките периферни и обитаващи дихателните пътища Т клетки . Thorax 67(7): 574-581, 2012. 104 Enioutina EY, Bareyan D и Daynes RA: TLR лиганди, които стимулират метаболизма на витамин D3 в активирани миши дендритни клетки, могат да функционират като ефективни мукозни адюванти към подкожно прилагани ваксини. Ваксина 26(5): 601-613, 2008.

105 Иванов А. П., Драгунски Е. М. и Чумаков К. М.: 1, 25- Дихидроксивитамин D3 повишава системния и мукозен имунен отговор към инактивирана ваксина срещу полиомиелит при мишки. J Infect Dis 193(4): 598-600, 2006.

106 Yu S, Bruce D, Froicu M, Weaver V и Cantorna MT: Неуспех на Т-клетъчното самонасочване, намалени CD4/CD8 интраепителни лимфоцити и възпаление в червата на KO мишки с рецептор на витамин D. Proc Natl Acad Sci USA 105(52): 20834-20839, 2008. 107 Kim SY, Suh HW, Chung JW, Yoon SR и Choi I: Разнообразни функции на VDUP1 при клетъчна пролиферация, диференциация и заболявания. Cell Mol Immunol 4(5): 345-351, 2007.

108 Fallarino F и Grohmann U: Използване на древен инструмент за запалване и разпространение на имунен толеранс: IDO като индуктор и усилвател на регулаторните Т-клетъчни функции. Curr Med Chem 18(15): 2215-2221, 2011 г.

109 Delgado M: Генериране на толерогенни дендритни клетки с невропептиди. Hum Immunol 70(5): 300-307, 2009.

110 Spadoni I, Iliev ID, Rossi G и Rescigno M: Дендритните клетки произвеждат TSLP, който ограничава диференциацията на Th17 клетките, насърчава развитието на Treg и предпазва от колит. Mucosal Immunol (2): 184-193, 2012.

111 Clark DA: Сигнални молекули за толерантност. Chem Immunol Allergy 89: 36-48, 2005.

112 Strowig T, Brilot F и Münz C: нецитотоксични функции на естествените клетки убийци: Директно ограничаване на патогена и подпомагане на адаптивния имунитет. J Immunol 180(12): 7785-7791, 2008.

113 Vivier E, Raulet DH, Moretta A, Caligiuri MA, Zitvogel L, Lanier LL, Yokoyama WM и Ugolini S: Вроден или адаптивен имунитет? Пример за естествени клетки убийци. Science 331(6013): 44-49, 2011.

114 Brady J, Carotta S, Thong RP, Chan CJ, Hayakawa Y, Smyth MJ и Nutt SL: Взаимодействията на множество цитокини контролират узряването на NK клетките. J Immunol 185(11): 6679-6688, 2010.

115 Souza-Fonseca-Guimaraes F, Adib-Conquy M и Cavaillon JM: Естествени клетки убийци (NK) в антибактериалния вроден имунитет: ангели или дяволи? Mol Med 18: 270-285, 2010 г.

116 Walzer T, David M, Robbins SH, Zitvogel L и Vivier E: Клетки естествени убийци и дендритни клетки: "l'union fait la force". Кръв 106(7): 2252-2258, 2005.

117 Ravid A, Koren R, Maron L и Liberman UA: 1,25(OH)2D3 повишава цитотоксичността и екзоцитозата в активираните от лимфокин клетки убийци. Mol Cell Endocrinol 96(1-2): 133-139, 1993.

118 Zafirova B, Wensveen FM, Gulin M и Polić B: Регулиране на функцията на имунните клетки и диференциация от NKG2D рецептора. Cell Mol Sci 68: 3519-3529, 2011.

119 Jamil KM и Khakoo SI: KIR/HLA взаимодействия и патогенен имунитет. J Biomed Biotech 2011: 298348, 2011.

120 Бен-Елияху С: Можем ли наистина да знаем дали стресорът увеличава или намалява активността на естествените клетки убийци? Brain Behav Immun 26(8): 1224-1225, 2012 г.

121 Meron G, Tishler Y, Shaashua L, Rosenne E, Levi B, Melamed R, Gotlieb N, Matzner P, Gorski L и Ben-Eliyahu S: PGE(2) потиска активността на NK in vivo директно и чрез надбъбречни хормони: Ефекти което не може да бъде отразено чрез ex vivo оценка на NK цитотоксичността. Brain Behav Immun 28: 128- 138, 2013 г.

122 Lemire JM: Имуномодулираща роля на 1,25-дихидроксивитамин D3. J Cell Biochem 49(1): 26-31, 1992.

123 Kaneno R, Duarte AJ и Borelli A: Активност на естествения убиец при експериментален частен рахит. Immunol Lett 81(3): 183- 189, 2002.

124 Leung KH: Инхибиране на човешки естествени клетки убийци и цитотоксичност и диференциация на активирани от лимфокин клетки убийци от витамин D3. Scand J Immunol 30(2): 199-208, 1989.

125 Rebut-Bonneton C и Demignon J: Ефект на калцитриол върху цитотоксичността на периферните кръвни лимфоцити. Biomed Pharmacother 45(8): 369-372, 1991.

126 El-Shazly AE и Lefebvre P: Модулиране на автокринно индуциран еозинофилен хемотаксис на NK клетки от интерлевкин-индуциран еозинофилен хемотаксис от интерлевкин-15 и витамин D3: Възможен NKeosinophil crosstalk чрез IL-8 в патофизиологията на алергичните ринит. Mediat Inflamm 2011: 373589, 2011.

127 Merino F, Alvarez-Mon M, de la Hera A, Alés JE, Bonilla F и Durantez A: Регулиране на цитотоксичността на естествения убиец чрез 1,25- дихидроксивитамин D3. Cell Immunol 118(2): 328-336, 1989.

128 Tamori S, Uchiyama T и Uchino H: 1, 25-Дихидроксивитамин D3 засилва регулирането нагоре на интерлевкин-2 рецептора (p55) от интерлевкин-2. Nihon Ketsueki Gakkai Zasshi 52(6): 996- 1003, 1989.

129 Quesada JM, Serrano I, Borrego F, Martin A, Peña J и Solana R: Ефект на калцитриол върху естествените клетки убийци от хемодиализирани и нормални субекти. Calcif Tissue Int 56(2): 113-117, 1995.

130 Garcion E, Sindji L, Leblondel G, Brachet P и Darcy F: 1,25- Дихидроксивитамин D3 регулира синтеза на -глутамил транспептидаза и нивата на глутатион в първичните астроцити на плъхове. J Neurochem 73(2): 859-866, 1999.

131 Kechrid Z, Hamdi M, Naziroğlu M и Flores-Arce M: Добавянето на витамин D модулира цинка в кръвта и тъканите, чернодробния глутатион и биохимичните параметри на кръвта при плъхове с диабет на диета с дефицит на цинк. Biol Trace Elem Res 148(3): 371-377, 2012 г.

132 Balogh G, de Boland AR, Boland R и Barja P: Ефект на 1,25(OH)2-витамин D(3) върху активирането на естествени клетки убийци: Роля на протеин киназа С и извънклетъчен калций. Exp Mol Pathol 67(2): 63-74, 1999.

133 Lee KN, Kang HS, Jeon JH, Kim EM, Yoon SR, Song H, Lyu CY, Piao ZH, Kim SU, Han YH, Song SS, Lee YH, Song KS, Kim YM, Yu DY и Choi I: VDUP1 е необходим за развитието на естествени клетки убийци. Имунитет 22(2): 195-208, 2005.

134 Issazadeh-Navikas S: NKT клетъчна самореактивност: Еволюционен главен ключ на имунната хомеостаза? J Mol Cell Biol 4(2): 70- 78, 2012.

135 Juno JA, Keynan Y и Fowke KR: Инвариантни NKT клетки: Регулация и функция по време на вирусна инфекция. PLOS Патогени 8(8): e1002838, 2012.

136 Cantorna MT: Механизми, лежащи в основата на ефекта на витамин D върху имунната система. Proc Nutr Soc 69(3): 286-289, 2010 г.

137 Yassai M, Cooley B и Gorski J: Динамика на развитието на DN iNKT на тимуса след селекция. PLoS One 7(8): e43509, 2012 г.

138 Yu S и Cantorna MT: Рецепторът на витамин D е необходим за развитието на iNKT клетки. Nat Acad Sci USA 105(13): 5207- 5212, 2008.

139 Yue X, Izcue A и Borggrefe T: Съществена роля на медиаторна субединица MED 1 в инвариантното развитие на естествените Т-клетки убийци. Proc Natl Acad Sci USA 108(41): 17105-17110, 2011.

140 Bendelac A, Savage PB и Teyton L: Биологията на NKT клетките. Annu Rev Immunol 25: 297-336, 2007.

141 Brennan PJ, Tatituri RVV, Brigl M, Kim EY, Tuli A, Sanderson JP, Gadola SD, Hsu FF, Besra GS и Brenner MB: Инвариантните естествени Т-клетки убийци разпознават липидния собствен антиген, индуциран от микробни сигнали за опасност. Nat Immunol 12(12): 1202-1211, 2012. 142 Morgan JW, Morgan DM, Lasky SR, Ford D, Kouttab N и Maizel AL: Изисквания за индукция на витамин D-медиирана генна регулация при нормален човешки B- лимфоцити. J Immunol 157(7): 2900-2908, 1996.

143 Cecere TE, Todd SM и LeRoith T: Регулаторни Т-клетки при Артеривирусни и Коронавирусни инфекции: предпазват ли от заболяване или го засилват? Вируси 4: 833-846, 2012 г.

144 Pappworth IY, Wang EC и Rowe M: Преминаването от латентна към продуктивна инфекция в заразените с вируса на Epstein-Barr B-клетки е свързано със сенсибилизация към убиване на NK клетки. J Virol 81(2): 474-482, 2007.

145 Subleski JJ, Jiang Q, Weiss JM и Wiltrout RH: Раздвоението на личността на NKT клетките при злокачествени, автоимунни и алергични заболявания. Имунотерапия 3(10): 1167-1184, 2011.

146 Watarai H, Sekine-Kondo E, Shigeura T, Motomura Y, Yasuda T, Satoh R, Yoshida H, Kubo M, Kawamoto H, Koseki H и Taniguchi M: Развитие и функция на естествени Т-клетки убийци, произвеждащи TH{{ 3}} и TH17-цитокини. PLoS Biology 10(2): e1001255, 2012.

147 Taraban VY, Martin S, Attfield KE, Glennie MJ, Elliott T, Elewaut D, Van Calenbergh S, Linclau B и Al-Shamkhani A: Invariant NKT клетки насърчават CD8 плюс цитотоксични Т-клетъчни отговори чрез индуциране на експресия на CD70 върху дендритни клетки . J Immunol 180(7): 4615-4620, 2008.

148 Parietti V, Chifflot H, Sibilia J, Muller S и Monneaux F: Лечението с Rituximab преодолява намаляването на регулаторните iNKT клетки при пациенти с ревматоиден артрит. Clin Immunol 134(3): 331-339, 2010.

149 Ooi JH, Chen J и Cantorna MT: Витамин D регулиране на имунната функция в червата: Защо Т-клетките имат витамин D рецептори? Mol Aspects Med 33(1): 77-82, 2012 г.

150 Yu S и Cantorna MT: Епигенетично намаляване на iNKT клетки след in utero дефицит на витамин D при мишки. J Immunol 186(3): 1384-1390, 2011.

151 Gordy LE, Bezbradica JS, Flyak AI, Spencer CT, Dunkle A, Sun J, Stanic AK, Boothby MR, He YW, Zhao Z, Van Kaer L и Joyce S: IL-15 регулира хомеостазата и крайното съзряване на NKT клетки. J Immunol 187(12): 6335-6345, 2011.

152 Ma LJ, Acero LF, Zal T и Schluns K: Транс-презентация на IL-15 от чревни епителни клетки стимулира развитието на CD8 IEL. J Immunol 183(2): 1044-1054, 2009.

153 Gao J, Ma X, Gu W, Fu M, An J, Xing Y, Gao T, Li W и Liu Y: Нови функции на миши В1 клетки: Активни фагоцитни и микробицидни способности. Eur J Immunol 42(4): 982-992, 2012.

154 Qian L, Qian C, Chen Y, Bai Y, Bao Y, Lu L и Cao X: Регулаторни дендритни клетки програмират B-клетки да се диференцират в CD19hiFc IIbhi регулаторни B-клетки чрез IFN- и CD40L. Кръв 120(3): 581-591, 2012.

155 Kin NW, Chen Y, Стефанов EK, Gallo RL и Kearney JF: Антимикробен пептид, свързан с кателин, диференциално регулира функцията на Т- и В-клетките. Eur J Immunol 41(10): 3006-3016, 2011.

156 Wuerth K и Hancock RE: Нови прозрения за кателицидиновата модулация на адаптивния имунитет. Eur J Immunol 41(10): 2817- 2819, 2011.

157 Chen S, Sims GP, Chen XX, Gu YY, Chen S и Lipsky PE: Модулиращи ефекти на 1,25-дихидроксивитамин D3 върху диференциацията на човешки В клетки. J Immunol 179: 1634-1647, 2007.

158 Geldmeyer-Hilt K, Heine G, Hartmann B, Baumgrass R, Radbruch A и Worm M: 1, 25-Дихидроксивитамин D3 уврежда активирането на NF-kB в човешки наивни B-клетки. Biochem Biophys Res Commun 407(4): 699-702, 2011.

159 Galli G, Pittoni P, Tonti E, Malzone C, Uematsu Y, Tortoli M, Maione D, Volpini G, Finco O, Nuti S, Tavarini S, Dellabona P, Rappuoli R, Casorati G и Abrignani S: Invariant NKT клетки поддържат специфични В-клетъчни отговори и памет. Proc Natl Acad Sci USA 104(10): 3984-3989, 2007.

160 Enoksson SL, Grasset EK, Hägglöf T, Mattsson N, Kaiser Y, Gabrielsson S, McGaha TL, Scheynius A и Karlsson MC: Възпалителният цитокин IL-18 индуцира самореактивни реакции на вродени антитела, регулирани от естествен убиец T - клетки. Proc Natl Acad Sci USA 108(51): E1399-1407, 2011.

161 Tonti E, Fedeli M, Napolitano A, Iannacone M, von Andrian UH, Guidotti LG, Abrignani S, Casorati G и Dellabona P: Фоликуларните помощни NKT клетки индуцират ограничени В-клетъчни отговори и образуване на зародишен център в отсъствието на CD4 (плюс ) Помощ за Т-клетките. J Immunol 188(7): 3217-3222, 2012.

162 Wen X, Yang JQ, Kim PJ и Singh RR: Хомеостатична регулация на В-клетките на маргиналната зона чрез инвариантни естествени Т-клетки убийци. PLoS One 6(10): e26536, 2011 г.

163 Yang JQ, Wen X, Kim PJ и Singh RR: Инвариантните NKT клетки инхибират автореактивните B-клетки по контактен и CD1d-зависим начин. J Immunol 186(3): 1512-1520, 2011.

164 Bialecki E, Paget C, Fontaine J, Capron M, Trottein F и Faveeuw C: Роля на В-лимфоцитите на маргиналната зона в инвариантното NKT клетъчно активиране. J Immunol 182(10): 6105-6113, 2009.

165 Bosma A, Abdel-Gadir A, Isenberg DA, Jury EC и Mauri C: Представянето на липиден антиген от CD1d плюс B-клетки е от съществено значение за поддържането на инвариантни естествени Т-клетки убийци. Имунитет 36(3): 477-490, 2012 г.

166 Sinha A, Hollingsworth KG, Ball S и Cheetham T: Подобряването на статуса на витамин D при възрастни с дефицит на витамин D е свързано с подобрена митохондриална окислителна функция в скелетните мускули. J Clin Endocrinol Metab 98(3): E509-513, 2013. 167 Rossi AE, Boncompagni S и Dirksen RT: Симбиоза на саркоплазмен ретикулум-митохондриали: Двупосочна сигнализация в скелетните мускули. Exerc Sport Sci Rev 37(1): 29-35, 2009 г.

168 Bergman P, Lindh AU, Björkhem-Bergman L и Lindh JD: Витамин D и инфекции на дихателните пътища: систематичен преглед и мета-анализ на рандомизирани контролирани проучвания. PLoS One 8(6): e65835, 2013 г.

169 Bergman P, Norlin AC, Hansen S, Rekha RS, Agerberth B, Björkhem-Bergman L, Ekström L, Lindh JD и Andersson J: Добавяне на витамин D3 при пациенти с чести инфекции на дихателните пътища: рандомизирано и двойно-сляпо интервенционно проучване . BMJ Open 2(6): e001663, 2012 г.

170 Pfeffer PE и Hawrylowicz CM: Витамин D и белодробни заболявания. Thorax 67(11): 1018-1020, 2012.

171 Décard BF, von Ahsen N, Grunwald T, Streit F, Street A, Niggemeier P, Schottstedt V, Riggert J, Gold R и Chan A: Нисък витамин D и повишена имунореактивност срещу вируса на Epstein-Barr преди първата клинична проява на множество склероза. J Neurol Neurosurg Psychiatry 83(12): 1170-1173, 2012.

172 Mealy MA, Newsome S, Greenberg BM, Wingerchuk D, Calabresi P и Levy M: Ниски серумни нива на витамин D и повтарящи се възпалителни заболявания на гръбначния мозък. Arch Neurol 69(3): 352-356, 2012.

173 Simon KC, Munger KL и Ascherio A: Витамин D и множествена склероза: епидемиология, имунология и генетика. Curr Opin Neurol 25(3): 246-251, 2012 г.

174 Smolders J, Schuurman KG, van Strien ME, Melief J, Hendrickx D, Hol EM, van Eden C, Luchetti S и Huitinga I: Експресия на витамин D рецептор и метаболизиращи ензими в засегната от множествена склероза мозъчна тъкан. J Neuropathol Exp Neurol 72(2): 91-105, 2013.

175 Fragoso TS, Dantas AT, Marques CD, Rocha Junior LF, Melo JH, Costa AJ и Duarte AL: 25-Нивата на хидроксивитамин D3 при пациенти със системен лупус еритематозус и връзката му с клинични параметри и лабораторни тестове. Rev Bras Reumatol 52(1): 60-65, 2012 г.

176 Eichhorn A, Lochner S и Belz GG: Витамин D за превенция на заболявания? Dtsch Med Wochenschr 137(17): 906-912, 2012. (на немски)

177 Woloszynska-Read A, Johnson CS и Trump DL: Витамин D и рак: Клинични аспекти. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 25(4): 605-615, 2011 г.

178 Penna-Martinez M, Ramos-Lopez E, Stern J, Kahles H, Hinsch N, Hansmann ML, Selkinski I, Grünwald F, Vorländer C, Bechstein WO, Zeuzem S, Holzer K и Badenhoop K: Нарушено активиране и свързване на витамин D с CYP24A1 хаплотипове при диференциран тиреоиден карцином. Тироид 22(7): 709-716, 2012.

179 Walentowicz-Sadlecka M, Grabiec M, Sadlecki P, Gotowska M, Walentowicz P, Krintus M, Mankowska-Cyl A и Sypniewska G: 25(OH)D3 при пациенти с рак на яйчниците и неговата корелация с преживяемостта. Clin Biochem 45(18): 1568-1572, 2012. 180 Abou-Raya A, Abou-Raya S и Helmii M: Ефектът от добавянето на витамин D върху възпалителни и хемостатични маркери и активност на заболяването при пациенти със системен лупус еритематозус: Рандомизирано плацебо-контролирано проучване. J Rheumatol 40(3): 265-272, 2013.