Какви са тенденциите в лечението на лупусен нефрит с биологични продукти? Гледайте китайските учени да обобщават най-новите разработки

Системният лупус еритематозус (SLE) е хронично автоимунно заболяване, характеризиращо се със загуба на имунен толеранс, а лупусният нефрит (LN) е една от най-честите прояви на тежко увреждане на органите и значима причина за увреждане и смърт при пациенти. Настоящите традиционни имуносупресивни средства не са достатъчни, за да отговорят на нуждите от лечение на пациентите. През последните години, с появата на таргетната терапия, няколко нови биологични агента постепенно навлязоха в общественото внимание и постигнаха специфични лечебни ефекти

Щракнете за Cistanche herba за бъбречно заболяване

В този контекст Liu Xiuju, заместник-директор на отдела по фармация на Втора болница на Медицинския университет в Хъбей, и нейните сътрудници публикуваха преглед в списанието Clin Exp Med. (фактор на въздействие 4.6), обобщаващ накратко механизма на действие, ефикасността и безопасността на новите биологични агенти в областта на LN, включително различни биологични агенти, насочени към В клетки и Т клетки.

B клетка BAFF/АПРИЛ

Белимумаб

Белимумаб е рекомбинантно моноклонално антитяло, което беше одобрено от Американската администрация по храните и лекарствата (FDA) през декември 2020 г. за лечение на LN при възрастни. Той инхибира В-лимфоцит стимулиращия фактор (BAFF) и ефективно блокира производството на автоантитела от В клетките, като по този начин потиска автоимунните реакции.

BLISS-LN е многоцентрово, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано клинично изпитване фаза III за пациенти с активен LN (NCT01639339), оценяващо ефикасността и безопасността на белимумаб, комбиниран със стандартно лечение. Резултатите показват, че групата на белимумаб е имала значително по-висок дял пациенти, постигнали ефективен бъбречен отговор, отколкото групата на плацебо на седмица 104 (p=0.03), и значително намалява нивото на антитела срещу двойноверижна ДНК , като същевременно повишава значително нивата на С3 и С4. По отношение на безопасността пациентите в групата на белимумаб са имали значително по-нисък риск от свързани с бъбреците събития или смърт в сравнение с тези в групата на плацебо (p=0.001).

Атацицепт

Atacicept блокира BAFF и лиганд, предизвикващ пролиферация (APRIL), като по този начин елиминира В клетките, намалява нивата на автоантитела и потиска автоимунните реакции. APRIL-LN е клинично изпитване фаза II/III (NCT00573157), предназначено да оцени ефекта на атацицепт в комбинация със стандартни грижи при активен LN. Проучването обаче е прекратено преждевременно поради сериозни инфекциозни усложнения при първите няколко лекувани пациенти. Post-hoc анализът показа, че пациентът е получил високи дози глюкокортикоиди като основно лечение, което е довело до значително понижение на нивото на IgG на първия ден след лечението, последвано от сериозни инфекциозни усложнения, което предполага, че трябва да се обърне внимание на контрола когато глюкокортикоидът е използван като основно лечение в изпитването. доза.

В клетки CD20

Ритуксимаб

Ритуксимаб (RTX) е тип I анти-CD20 моноклонално антитяло, което специфично се свързва с В-клетъчния повърхностен антиген CD20 и изчерпва В-клетките, като по този начин предотвратява диференциацията и активирането на патогенни В-клетки, намалявайки производството на автоантитела и представянето на антигена. В същото време медиираният от RTX цитотоксичен процес е зависим от комплемента и антитялото, силно селективен за В клетките и по този начин не уврежда нормалните имунни клетки.

LUNAR е клинично изпитване фаза III (NCT00282347), оценяващо ефикасността и безопасността на RTX, комбиниран със стандартна терапия при 144 пациенти с LN. Резултатите показват, че няма значителна разлика в степента на бъбречен отговор между групата на RTX и групата на плацебо и изследователите спекулират, че употребата на високи дози кортикостероиди при стандартно лечение може да е маскирала терапевтичния ефект на RTX върху заболяването. Нежеланите събития, свързани с проучването, не се различават значително между двете групи, докато честотата на сериозните нежелани събития е значително по-ниска в групата на RTX, отколкото в групата на плацебо.

RTX може да се използва като допълващо лечение към глюкокортикоиди и други имуносупресори при различни рефрактерни гломерулни заболявания, включително LN. Понякога клиницистите също използват RTX като последна мярка за постигане на бъбречен отговор.

Оботузумаб

Оботузумаб е хуманизирано тип II анти-CD20 моноклонално антитяло, което има различен начин на свързване към CD20 антигена от тип I анти-CD20 антитела. NOBILITY е многоцентрово, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано клинично изпитване фаза II (NCT02550652), оценяващо ефикасността на оботузумаб, комбиниран със стандартна терапия при 125 пациенти с пролиферативен LN. Резултатите показват, че групата с оботузумаб е помогнала за подобряване на клиничния отговор на LN, без да увеличава честотата на сериозни нежелани събития. Резултатите от последващото клинично изпитване фаза III (NCT04221477) се очаква да предоставят по-съществени доказателства за obinutuzumab при лечението на LN.

Окрелизумаб

Окрелизумаб е рекомбинантно хуманизирано анти-CD20 моноклонално антитяло, което селективно се насочва и елиминира CD20 плюс В клетките в периферното кръвообращение. Тестовете in vitro показват, че окрелизумаб повишава зависимата от антитялото клетъчно-медиирана цитотоксичност и намалява комплемент-зависимата цитотоксичност в сравнение с RTX. Фаза III клинично изпитване BELONG (NCT00626197) оценява ефикасността и безопасността на окрелизумаб при лечението на активен LN, но изпитването е прекратено преждевременно поради високия риск от инфекция при пациентите.

Т-клетъчен CTLA-4/CD40

Абатацепт

Абатацепт се състои от човешки цитотоксичен Т-клетъчно свързан антиген 4 извънклетъчен регион (CTLA-4) и слят протеин на Fc фрагмент на IgG1 антитяло. CTLA-4 може да се насочи към дендритни клетки или CD80/CD86 молекули на повърхността на В клетките, да блокира ко-стимулиращото взаимодействие на CD80/CD86 и CD28 върху Т клетките, да предотврати T клетъчно активиране и ограничаване на В клетъчната диференциация и генерирането на автоантитела. Понастоящем клиничните изпитвания фаза II/III и фаза III показват, че ефикасността и безопасността на абатацепт при лечението на LN не се различават значително от тези на плацебо.

BI655064 е човешко анти-CD40 моноклонално антитяло, което селективно блокира CD40-CD40L взаимодействието. Клинично изпитване във фаза II (NCT02770170) оценява ефикасността на три различни дози BI655064, комбинирани със стандартно лечение на LN, но не отговаря на първичната крайна точка на изследването.

Цитокини тип I IFN–

Анифролумаб

Анифролумаб е напълно човешко IgG1κ моноклонално антитяло, което се свързва с IFN-рецептора и блокира всички типове I IFN сигнали. TULIP-LN1 е клинично изпитване във фаза II (NCT02547922), оценяващо ефикасността и безопасността на nivolumab при пациенти с активен LN степен III/IV, но не отговаря на първичната крайна точка.

Започнато е скорошно клинично изпитване фаза III (NCT05138133) и се очаква да бъдат наети 360 субекта, получаващи на случаен принцип анифолумаб или плацебо, комбинирани със стандартно лечение.

Смята се, че инхибиторите на цитокин IL-6/IL-17, като секукинумаб и сирукумаб, имат потенциал при лечението на LN. В момента се провеждат две фаза III клинични проучвания (NCT04181762 и NCT05232864) за оценка на дългосрочната ефикасност, безопасност и поносимост на секукинумаб при лечението на LN. В допълнение, различни лекарства като инхибиторите на комплемента екулизумаб и пегцетакоплан, протеазомният инхибитор бортезомиб и инхибиторът на янус киназата барицитиниб също са изпробвани за лечение на LN.

Целта на лечението с LN е по-добра защита на органите, намаляване на честотата на рецидивите и честотата на нежеланите събития и подобряване на качеството на живот на пациентите. Новите биологични продукти откриха нови терапевтични пътища и предоставиха повече възможности за пациенти с LN, особено тези, които не реагират добре на традиционната имуносупресивна терапия. Въпреки че резултатите от настоящите клинични изпитвания показват, че някои биологични агенти нямат значим ефект върху LN, повечето от тях показват добра биологична активност.

Според предишен опит, незначителната ефикасност може да бъде свързана с различни фактори като дизайна на изследването и размера на извадката, включената популация, дефиницията на крайната точка на изследването, основните лекарства, използвани в комбинация, и времето за проследяване. Следователно все още е необходимо клиничните изследователи да разберат напълно патогенезата на LN, да изберат подходящи методи за оценка и да формулират разумен план за тестване. В заключение, ефикасността и нежеланите реакции на биологичните продукти при лечението на LN все още трябва да бъдат допълнително проучени чрез широкомащабни клинични изпитвания и дългосрочно проследяване.

справка

Cui W, Tian Y, Huang G и др. Напредък в клиничните изследвания на нови биологични продукти за лечение на лупусен нефрит [J]. Clin Exp Med. 2023 22 юли. doi 10.1007/s10238-023-01143-9. Epub преди печат. PMID: 37481481.