Благоприятни ефекти на екзогенните кетогенни добавки върху процесите на стареене и свързаните с възрастта невродегенеративни заболявания, част 4

Доказано е, че елиминирането на стареещи клетки от сенолитици (като асенолитични коктейли, съдържащи кверцетин и дазатиниб) може да предизвика облекчаващи ефекти при заболявания, свързани с възрастта, като болестта на Алцхаймер и болестта на Паркинсон, и да подобри продължителността на здравето при възрастните хора [192,203,219].

С удължаването на човешкия живот лекарствата против стареене привличат все повече и повече внимание. В допълнение към забавянето на мускулната атрофия и намаляването на хроничните заболявания, лекарствата против стареене могат също да повлияят положително на паметта.

На първо място, лекарствата против стареене често имат антиоксидантни функции. Увреждането на свободните радикали е една от причините за стареенето, а антиоксидантите могат да помогнат за намаляване на щетите, причинени от свободните радикали. Някои проучвания показват, че антиоксидантни вещества като витамин С, витамин Е и др. могат ефективно да предотвратят увреждането на мозъчните клетки и по този начин да имат положително въздействие върху паметта.

Второ, някои лекарства против стареене могат също да насърчат растежа на мозъчните неврони и да подобрят способностите за учене и памет. Например, някои дългосрочни приеми на хранителни добавки, церебровазоактивни лекарства, амидази и други лекарства показват потенциални ефекти върху подобряването на паметта.

И накрая, модулиращите ефекти на лекарствата против стареене също могат да помогнат за подобряване на паметта. Например, някои стероидни лекарства могат да играят положителна роля за подобряване на паметта чрез регулиране на баланса на невротрансмитерите в мозъка.

Важно е да се отбележи, че лекарствата против стареене могат само да помогнат за облекчаване на тенденцията за загуба на паметта, но не и да променят дара на паметта. Освен това е най-добре да изберете безопасни и надеждни лекарства против стареене и да ги използвате в съответствие с препоръките в инструкциите за лекарството, за да избегнете странични ефекти.

Като цяло има положителна връзка между лекарствата против стареене и паметта. Като използваме лекарства против стареене по подходящ начин, поддържаме адекватен сън и се храним здравословно, можем да забавим процеса на стареене, като същевременно поддържаме добра памет и когнитивни функции. Трябва да подобрим паметта и Cistanche deserticola може значително да подобри паметта, тъй като Cistanche deserticola е традиционен китайски лекарствен материал с много уникални ефекти, един от които е да подобрява паметта. Ефикасността на Cistanche deserticola идва от множеството активни съставки, които съдържа, включително танинова киселина, полизахариди, флавоноидни гликозиди и др. Тези съставки могат да насърчат здравето на мозъка чрез различни пътища.

Щракнете върху познайте 10 начина за подобряване на паметта

Друга химиотерапевтична стратегия е прилагането на ксеноморфни вещества (напр. метформин и рапамицин) за облекчаване (премахване) на характеристиките на стареенето (напр. намаляване на производството и освобождаването на SASP фактори) (Фигура 1) без елиминиране на стареещите клетки, което може да забави както стареенето, така и развитието на заболявания, свързани с възрастта [194]. Предполага се, че mTOR има роля, наред с другото, в контрола на продължителността на живота [220].

Наистина, рапамицин (сиролимус; като mTOR инхибитор) (Фигура 1 може да намали риска от развитие на заболявания, свързани с възрастта, като невродегенеративни заболявания, за подобряване на свързаното с възрастта намаляване на паметта и функциите за учене и за удължаване на дълголетието [74,220].

Рапамицин намалява натрупването на sed на A и Tau, което води до намалена загуба на неврони, отслабено невровъзпаление и облекчена когнитивна дисфункция при миши модели на болестта на Алцхаймер [221]. Ресвератролът също така насърчава изчистването на А пептиди [95], вероятно чрез инхибиране на mTOR и активиране на AMPK [,5], и предотвратява когнитивно увреждане [222] в различни клетъчни линии и модели на болестта на Алцхаймер.

По този начин тези резултати предполагат, че ресвератролът и рапамицинът упражняват невропротективни, облекчаващи ефекти върху продължителността на здравето, продължителността на живота и свързаните с възрастта заболявания, вероятно чрез модулиране на аутофагия и протеостаза (чрез инхибиране на mTOR), както и възпаление, наред с други [211,212,220] (Фигура 1) .

Рапамицин и метформин (антидиабетно лекарство, което намалява нивата на IGF, инсулиновата резистентност еднократно и нивата на инсулин) намаляват натрупването на -синуклеин и подобряват поведенческите увреждания при модели на болестта на Паркинсон [74,220,223].

Освен това, метформин инхибира митохондриалната електронна транспортна верига (ETC комплекс I: NADH/убихинон оксидоредуктаза; по този начин окислително фосфорилиране), следователно цитоплазмените съотношения AMP/ATP и ADP/ATP са увеличени, което води до директно активиране (фосфорилиране) на AMPK [224,225] и намаляване на Ниво на ROS [226]. Активирането на AMPK (напр. от метформин) (Фигура 1) подобрява митохондриалната биогенеза (чрез SIRT1/PGC-1) и бета-окислението на липидите (чрез ACCs), инхибира производството на глюкоза в черния дроб и облекчава протеостазата (чрез инхибиране на mTOR), засилва аутофагията (чрез инхибиране на mTOR и активиране на ULK1), предизвиква хипогликемия (намаляване на нивата на плазмената глюкоза, напр. чрез подобрена чернодробна инсулинова чувствителност, което води до намаляване на производството на чернодробна глюкоза), подобрява усещането за хранителни вещества (чрез IIS/mTOR/SIRT1 пътища), инхибира NF-κB, подобрява възстановяването на ДНК и намалява нивото на провъзпалителни цитокини (напр. чрез активиране на SIRT1) [6,12,225–228], което води до облекчаващи ефекти върху процесите на стареене и свързаните с тях невродегенеративни заболявания.

Като AMPK-независими влияния, метформин може да инхибира производството на ROS (чрез например инхибиране на митохондриален ETC и активиране на антиоксидантен транскрипционен фактор ядрен фактор еритроиден 2-свързан фактор 2/Nrf2) (Фигура 1), да подобри автофагията (чрез директно инхибиране на mTOR ), засилва активността на SIRT1 (особено когато нивото на NAD+ е силно намалено), активира отговор, подобен на увреждане на ДНК (и улеснява възстановяването на ДНК, вероятно чрез p53), намалява NF-κB сигнализирането и синтеза (освобождаването) на провъзпалителни цитокини, инхибира SASP факторите чрез Nrf2 и намалява ниво на нивата на инсулин и IGF-1, по този начин инсулин/IGF-1 сигнализиране (чрез което намалява активността на mTOR) [66,86,225,229–232].

Всички тези процеси могат да увеличат продължителността на живота и да предизвикат облекчаващи ефекти върху стареенето и свързаните с възрастта заболявания, като болестта на Алцхаймер и болестта на Паркинсон [224,225,233]. Освен това метформиканто инхибира преждевременното стареене на стволови клетки (чрез Nrf2), подобрява подмладяването на стволовите клетки (чрез AMPK ) [234], повлияват модификациите на хистони (напр. чрез активиране на SIRT1, инхибиране на клас II HDACs и HAT фосфорилиране) чрез AMPK-зависими и независими пътища [235], повишават нивата на няколко miPHK, които са замесени в регулирането на стареенето и клетъчно стареене, вероятно чрез AMPK [236] и намаляване на скъсяването на теломерите (напр. чрез AMKP/PGC-1 /теломерно повторение, съдържащо РНК/TERRApathway; TERRA се транскрибира от теломерите и има важна роля в защитата на целостта на теломерите) [225,237,238 ] (Фигура 1).

Наистина беше доказано, че активирането на AMPK може едновременно да подобри генната експресия (напр. чрез фосфорилиране/инактивиране на HDAC и активиране на HAT1-предизвикано ацетилиране на хистони) и да инхибира генната транскрипция (напр. чрез повишени клетъчни NAD+ нива и , като следствие, повишена активност на деацетилиране на SIRT1) [235]. Освен това ресвератролът може също да удължи живота и да предотврати невродегенеративни заболявания [239].

Например, ресвератролът може да генерира противовъзпалителни и антиоксидантни ефекти (напр. намалява нивото на ROS, p53, NF-κB и провъзпалителни цитокини, като TNF- и IL-1) [5] и да увеличи средната продължителност на живота и максимална продължителност на живота при модели на болестта на Алцхаймер [240]. Освен това, ресвератролът подобрява функцията на моторните неврони и удължава продължителността на живота в миши модел на амиотрофична латерална склероза [241].

Предполага се, че ресвератролът може да упражнява своите ефекти чрез активиране на AMPK/SIRT1-модулирани пътища [242] (Фигура 1), чрез които това лекарство може да деацетилира няколко субстрата, като asp53, PGC-1, FOXO (напр. FOXO3) и SREBP1, водещи до индуциране на спиране на клетъчния цикъл, митохондриална биогенеза, възстановяване на ДНК, реакция на оксидативен стрес, автофагия и регулиране на липидния метаболизъм [6,101,243]. Например, SIRT1 може да намали ефектите, предизвикани от ROS и NF-κB (напр. невровъзпаление) чрез Nrf2 [5] (Фигура 1).

Въпреки това се предполага също, че не само SIRT, но и PGC1- може да увеличи експресията на Nrf2 [244,245] и AMPK засилва ядрената транслокация на Nrf2 [246]. Въз основа на тези резултати бяха разработени по-ефективни съединения, активиращи сиртуин, като SRT2104, което лекарство може би е обещаващо лекарство против стареене (напр. удължава продължителността на живота и намалява възпалителните процеси) [247].

Други природни продукти, като куркумин, бери-бери, не и кверцетин [6] също могат да генерират положителни ефекти върху продължителността на живота (чрез забавяне на стареенето), възрастта и свързаните с възрастта заболявания, например чрез активиране на AMPK и инхибиране на mTOR (напр. за предизвикване на автофагия), активиране на SIRT1 (за насърчаване на митохондриалната биогенеза) и противовъзпалителни ефекти [74,248–250].

Въпреки това, прилагането на химиотерапевтични лекарства предполага, че терапевтичните средства и лекарства променят процесите на стареене чрез активиране или инхибиране на определени сигнални пътища и могат също така да премахнат развитието (или да подобрят симптомите) на невродегенеративни заболявания (като болестта на Алцхаймер и амиотрофичната латерална склероза) , подобрява паметта и функциите за учене, както и удължава дълголетието.

3. Облекчаващи ефекти на кетозата върху продължителността на живота, стареенето и свързаните с възрастта невродегенеративни заболявания

3.1. Предизвикани от кетоза невропротективни ефекти и низходящи сигнални пътища

Доказано е, че кетозата и прилагането на HB (като алтернативно енергийно гориво на глюкозата) може да увеличи митохондриалното производство на АТФ и освобождаването на АТФ, което води до повишено извънклетъчно ниво на пурин нуклеозид аденозин (чрез метаболизма на АТФ) [251–253].

Аденозинът може да активира своите рецептори, което води до намален оксидативен стрес (ниво на ROS) [254] и намалени възпалителни процеси [255]. Наистина, повишеното ниво на ROS може да активира (отворена) mPTporese, като по този начин разединява системата за транспорт на електрони от производството на ATP, предизвиканото от HB намаляване на производството на ROS [94] може да подобри митохондриалното дишане и производството на ATP [49].

Предполага се също, че терапевтичната кетоза може да увеличи инхибиторните GABAергични ефекти [22,256], да намали освобождаването на глутамат и индуцираната от глутамат невронна възбудимост [256,25,7] и да модулира (увеличи) нивото на допамин, адреналин, норадреналин, ne и серотонин [ 258,259].

Като епигенетичен генен регулатор, HB може да инхибира активността на класическото семейство HDAC (клас I и клас IIa HDACs), което води до засилено ацетилиране на хистонови остатъци, като по този начин ДНК може да бъде достъпна за транскрипционни фактори, като FOXO3A [53,132,260].

FOXO3A генерира повишена експресия на различни антиоксидантни гени, подобрява митохондриалната хомеостаза (напр. чрез регулиране на митохондриалната биогенеза и синтеза на АТФ) и намалява оксидативния стрес [260,261]. Освен това r, намаляването на оксидативния стрес може също да бъде генерирано от HB-предизвикано инхибиране на HDACs чрез отслабване на ER стреса [262].

Доказано е също, че експресията на мозъчен невротрофичен фактор (BDNF) може да бъде увеличена чрез HB-предизвикано инхибиране на HDACs [263], чрез което HB предизвиква противовъзпалителни ефекти (чрез инхибиране както на NLRP3, NF-, κB, така и на провъзпалителния цитокин нива) [264,265], повишава митохондриалното дишане и нивата на АТФ [266], повишава активността на антиоксидантните ензими (като SOD) и защитава тъканите срещу индуцирана от глутамат екситотоксичност [267,268].

Доказано е също, че HB може да модулира генната експресия чрез ugh насърчаване на хистоново и нехистоново ацетилиране от HATs [266,269]. Освен това може директно да се свърже с РНК-свързващ протеин hnRNPA1 (хетерогенен ядрен рибонуклеопротеин А1), който протеин регулира, например, обработката и функцията на РНК, както и стабилизирането на иРНК [59,270,271].

Предишни проучвания показват, че HB чрез HCAR2 активира AMPK, което води до генериране на NAD+-, което повишава активността на SIRTs (напр. SIRT1 и SIRT3; HB/HCAR2/NAD+/SIRTs пътища) [272] (Фигура 1) и по този начин предизвиква невропротективни ефекти [53,83,273,274]. Чрез HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/NF-κB пътя и HB/HCAR2/AMPK/mTOR пътя, HB може да генерира противовъзпалителни ефекти чрез, например, инхибиране на провъзпалителна транскрипция фактор NF-κB и усилване на аутофагията, съответно [55,272,275], което води до понижено ниво на провъзпалителни агенти (напр. TNF-, IL-1) [50,55,57,276]. HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/FOXO3A пътят може да предизвика антиоксидантни влияния, намалявайки оксидативния стрес чрез повишена експресия на гените на антиоксидантите (напр. манганова супероксиддисмутаза/MnSOD: HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/FOXO3A/MnSOD път) [164,277] . Кетонните тела повишават експресията не само на HCAR2 [278,279], но и на SIRT (напр. SIRT1 и SIRT3) и PGC1- [164,278,280].

Тези резултати предполагат, че както HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/PGC1-, така и HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC1- пътища могат да функционират в ЦНС. Наистина, невропротективните влияния на PGC1- (напр. противовъзпалителни ефекти и насърчаване на митохондриалните функции) могат да бъдат модулирани чрез не само SRT1, но и SIRT3 [278,281–283]. Предполага се също, че HBevoked ефектите върху митохондриалните функции (напр. митохондриална биогенеза) могат да бъдат генерирани чрез пътя на HB/HDAC/BDNF/PGC1- [284].

Освен това, кетозата може да подобри експресията на PPARs и активността на Nrf2 в мозъка вероятно чрез HB/HCAR2/AMPK/Nrf2 или HB/HCAR2/AMPK/SIRTs/PGC1- /Nrf2 път [285–287].

Предполага се, че кетозата може да засили експресията на UCPs, следователно намалява производството на ROS [23,288,289] и защитава митохондриите и митохондриалните функции (напр. чрез намаляване на оксидативния стрес) чрез активиране на HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC{{5 }} /UCP1 път [283] и/или HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC1- /UCP2pathway [278].

Нещо повече, не само кетозата (HB, но и намаляването на нивото на глюкозата може да смекчи възпалителните процеси чрез намалена активност на NLRP3 инфламазома. А именно, HB е ендогенен инхибитор на NLRP3 инфламазома, вероятно чрез HB/NLRP3/IL-1R( IL-1 рецептор)/NF-кВ път, докато повишеното ниво на глюкоза може да засили активността на NLRP3 и възпалителните процеси.

В допълнение, повишеното ниво на глюкоза като цяло повишава нивото на инсулин, което води до намаляване на синтеза на кетонни тела [290–292]. Доказано е, че EKS намаляват нивата на глюкозата [21, 26, 28, 36, 293], като по този начин те могат да увеличат активността на сигналните пътища на AMPK/SIRTs и да инхибират ефектите, предизвикани от mTOR (Фигура 1).

Така, въз основа на предишни проучвания, HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/NF-κB, HB/HCAR2/AMPK/mTOR и HB/NLRP3/IL-1R/NF-κB пътища (противовъзпалителни ефекти) , HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/FOXO3A път (подобряване на митохондриалните функции, антиоксидантни влияния), HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/PGC1- /Nrf2, HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC{{18} } /Nrf2 и HCAR2/AMPK/Nrf2 пътища (подобряване на митохондриалните функции, антиоксидантни и противовъзпалителни ефекти), HB/HDAC/BDNF/PGC1- път (подобряване на митохондриалните функции; антиоксидант и противовъзпалително действие влияния), HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC1- /UCP1 и/или HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC1- /UCP2 пътища (антиоксидантни и противовъзпалителни ефекти, подобряване митохондриални функции) и модулиращи ефекти на HB върху невротрансмисията (напр. пуринергични, GABAergic, допаминергични, норадренергични и глутаматергични системи), генна експресия (напр. засилено ацетилиране на хистонови остатъци чрез HB/HDACs, насърчаване на ацетилиране на хистони и нехистони чрез HB/ HAT и хидроксибутирилиране на хистони) и РНК функции (напр. чрез РНК-свързващи протеини) могат да бъдат активирани по време на кетоза (Фигура 2).

Следователно предизвиканата от EKSs кетоза (повишаване на нивата на HB в кръвта) може да повлияе на всички гореспоменати (напр. mTOR-, AMPK- и SIRTs-предизвикани) низходящи сигнални пътища и модулаторни ефекти, което може да доведе до генериране на облекчаващи ефекти (напр. противовъзпалителни ефекти) върху процесите, свързани с възрастта (отличителни белези на стареенето) (Фигури 1 и 2).

Нещо повече, теоретично генерираната от EKSs модулация на тези сигнални пътища и ефекти може да е в състояние да подобри симптомите и/или да забави развитието на белези, които не са свързани със стареенето (като промени в активността на пътищата за отчитане на хранителни вещества, скъсяване на теломерите, геномна нестабилност, епигенетична промени, митохондриална дисфункция, променена междуклетъчна комуникация, клетъчно стареене, загуба на протеостаза и изчерпване на стволови клетки), но също и свързани с възрастта невродегенеративни заболявания и за удължаване на продължителността на живота (както чрез повишено ниво на HB, така и чрез понижено ниво на глюкоза, предизвикани от промени в активността на няколко сигнални пътища ) (Фигури 1 и 2).

For more information:1950477648nn@gmail.com