Благоприятни ефекти на екзогенните кетогенни добавки върху процесите на стареене и свързаните с възрастта невродегенеративни заболявания, част 1

Резюме:

Продължителността на живота на хората се увеличава непрекъснато до наши дни, но тяхното здравословно състояние (здравна продължителност) не се подобрява в подобна степен. За да се намали огромното медицинско, икономическо и психологическо бреме, което възниква от това несъответствие, е необходимо подобряване на продължителността на здравето, което води до забавяне както на процесите на стареене, така и на развитието на свързани с възрастта заболявания, като по този начин се удължава продължителността на живота.

Очакваната продължителност на живота е времето, през което човек може да оцелее в този свят, и се влияе от много фактори, като гени, диета, жизнени навици и т.н. Паметта е една от най-важните способности в човешкия мозък. Може да ни помогне да получим информация, да запишем фрагменти от живота и да вземем правилни решения. Има ли връзка между двете?

Проучванията са установили, че наистина има връзка между продължителността на живота и паметта. С напредване на възрастта продължителността на живота на хората постепенно намалява. Въпреки това, ако могат да поддържат определено ниво на здраве, като например упражнения и поддържане на добри хранителни навици, продължителността на живота им също ще бъде удължена. По същия начин паметта на хората постепенно намалява с напредване на възрастта. Но ако могат да предприемат стъпки за подобряване на паметта си, мозъците им ще останат млади и гъвкави.

Както казахме, връзката между продължителността на живота и паметта е сложна, но има връзка. Въпреки че хората не могат да определят своите гени или продължителност на живота, те могат да подобрят здравето и паметта си чрез своите усилия. Например, упражненията, поддържането на добри навици за сън и яденето на повече пресни плодове и зеленчуци могат да помогнат за подобряване на цялостното здраве и мозъчната функция. В допълнение, редовните мозъчни упражнения, усвояването на нови умения и знания, участието в социални дейности и т.н. също могат да помогнат за подобряване на паметта.

В обобщение, има връзка между продължителността на живота и паметта, но тя не е абсолютна. Независимо от продължителността на живота, трябва да ценим всеки ден от живота си и да подобряваме индекса си на здраве и щастие чрез здравословен начин на живот и положителна нагласа. Нека се насладим на прекрасното пътуване на живота заедно! Вижда се, че трябва да подобрим паметта и Cistanche deserticola може значително да подобри паметта, тъй като Cistanche deserticola е традиционен китайски лекарствен материал, който има много уникални ефекти, един от които е да подобрява паметта. Ефикасността на Cistanche deserticola идва от множеството активни съставки, които съдържа, включително танинова киселина, полизахариди, флавоноидни гликозиди и др. Тези съставки могат да насърчат здравето на мозъка чрез различни пътища.

Щракнете върху познайте 10 начина за подобряване на паметта

По този начин разработването на нови терапевтични инструменти за облекчаване на процесите на стареене и свързаните с тях заболявания и за увеличаване на продължителността на живота е тема с нарастващ интерес. Широко прието е, че кетозата (повишени нива на кетонни тела в кръвта, напр. -хидроксибутират) може да генерира неврозащитни ефекти.

Невропротективните ефекти, предизвикани от кетоза, могат да доведат до подобряване на здравословното състояние и забавяне както на стареенето, така и на развитието на свързаните с него заболявания чрез подобряване на митохондриалната функция, антиоксидантни и противовъзпалителни ефекти, хистоново и нехистоново ацетилиране, -хидроксибутирилиране на хистони, модулиране на невротрансмитерни системи и РНК функции.

Доказано е, че прилагането на екзогенни кетогенни добавки е ефективен метод за предизвикване и поддържане на здравословно състояние на хранителна кетоза. Следователно, екзогенни кетогенни добавки, като кетонови соли и кетонови естери, могат да смекчат процесите на стареене, да забавят появата на заболявания, свързани с възрастта, и да удължат живота чрез кетоза.

Този преглед има за цел да обобщи основните отличителни белези на процесите на стареене и някои сигнални пътища във връзка с (предполагаемите) благоприятни влияния на кетоза, предизвикана от екзогенни кетогенни добавки, върху продължителността на живота, процесите на стареене, най-често срещаните невродегенеративни заболявания (болест на Алцхаймер, болест на Паркинсон и амиотрофична латерална болест). склероза), както и нарушени функции за учене и памет.

Ключови думи: кетогенна добавка; кетоза; стареене; продължителност на живота; невродегенеративно заболяване; учене; памет.

1. Въведение

Процесите на стареене водят до необратим спад на нормалните физиологични функции (зависим от времето функционален спад) и заболявания, свързани с възрастта. Доказано е, че няколко гена и фактори на околната среда могат да модулират клетъчните функции, водещи до появата на отличителни белези на стареенето, като клетъчно стареене, митохондриална дисфункция, загуба на протеостаза, изтриване на теломерите, дерегулирано усещане за хранителни вещества, изчерпване на стволови клетки и епигенетични промени [1,2]. ].

Тези промени могат да генерират например хронично възпаление и стареене, което води до повишен риск от свързани с възрастта хронични заболявания, като невродегенеративни заболявания (напр. болест на Алцхаймер), остеопороза, сърдечно-съдови заболявания, рак, диабет, саркопения и остеоартрит [1,2]. ].Предвижда се световно увеличение на възрастното население, тъй като около 9% от хората са били на възраст над 65 години през 2019 г. и този брой се прогнозира да нарасне до приблизително 17% до 2050 г. [3,4].

Продължителността на човешкия живот се увеличава в резултат на все по-ефективни терапевтични средства и подобряване на условията на живот, но здравословното състояние на пациентите не се подобрява със същата интензивност. По този начин разпространението на заболявания, свързани с възрастта, като невродегенеративни заболявания, непрекъснато се увеличава всяка година [5,6] и последиците от процесите на стареене и свързаните с тях заболявания генерират огромни медицински, психологически и икономически тежести за човечеството [7].

За да се намалят отрицателните последици от процесите на стареене и свързаните с тях заболявания, като по този начин се смекчат техните отрицателни ефекти върху здравето и икономиката, бяха разработени няколко лекарства, които са подложени на клинични изпитвания.

Например рапамицин и неговите аналози [8–10], метформин [11,12], сиртуин (SIRT) активатори [13,14] и сенолитици (за елиминиране на стареещи клетки) [15] могат да модулират механизмите на стареене и като като следствие, увеличава продължителността на живота и намалява риска от заболявания, свързани с възрастта.

Въпреки това, за предотвратяване, облекчаване и забавяне на процеси и заболявания, свързани с възрастта, за удължаване на продължителността на здравето и за подобряване на качеството на живот на по-възрастното население е необходимо разработването на по-безопасни и по-ефективни лекарства и терапевтични средства. Екзогенни кетогенни добавки ( EKSs), като кетонни естери (KEs, напр. R,S-1,3-бутандиол-ацетоацетатен диестер), кетонни соли (KSs, напр. Na+/K+- -хидроксибутират/HBминерал сол) и средноверижни триглицериди (MCTs/MCT масла, съдържащи напр. около 60% каприлов триглицерид и 40% капринов триглицерид) са доказано ефективни, когато се използват заедно с нормална диета за предизвикване и поддържане на повишено ниво на кетони в кръвта (кетоза) [ 16–20].

Доказано е, че нивото на EKSs-индуцирана кетоза може да се променя в зависимост от възрастта и пола [21]. Кетонните тела (напр. HB и ацетоацетат) могат да навлязат в централната нервна система (ЦНС) чрез монокарбоксилатни транспортери и могат да се използват за синтез на АТФ (аденозин трифосфат) чрез цикъла на Кребс в мозъчните клетки [22–25]. Доказано е, че EKS могат да генерират бърза (0.5–6 часа след прилагане) и лека до умерена [19,26–29] терапевтична кетоза (около 1–7 mM) [30,31].

За да се поддържа терапевтичната кетоза, водеща до положителни резултати, приложението на различни количества EKS трябва да се повтаря в продължение на няколко дни или до няколко месеца в зависимост от заболяването, дозата и вида на EKS. Например, прилагането на 30 g MCT напитка/ден в продължение на 6 месеца и 75 gKE/ден в продължение на 4 седмици е в състояние да предизвика благоприятни ефекти при пациенти с леко когнитивно увреждане и съответно диабет тип 2 [32,33].

Въпреки това се предполага, че не само тези, но и други EKS могат да бъдат ефективни и безопасни прекурсори на кетонни тела за лечение на заболявания при хора чрез повишени нива на HB (кетоза) [29,32,34,35]. Доказано е, че EKS се понасят добре и са безопасни (с леки странични ефекти, ако има такива) [19,26,28,29,33,36]. Освен това, прилагането на EKS може да заобиколи както диетичните ограничения, така и неблагоприятните ефекти на кетогенните диети (напр. нефролитиаза, запек и хиперлипидемия) [37]. По този начин прилагането на EKSs може да бъде безопасна и ефективна алтернатива на метаболитната терапия на кетогенната диета.

Доказано е също, че прилагането на EKSs-генерирана терапевтична кетоза може да предизвика благоприятни ефекти върху заболяванията на ЦНС [34,38,39]. Например маслата KEs, KSs и MCT могат да предизвикат противогърчови и антиепилептични ефекти [36,40–42], анксиолитично влияние [26,43,44], регенериране на увреждания на нервната система [45] и облекчаващи ефекти при невродегенеративни заболявания (като болестта на Алцхаймер) [41,46–48].

Тези благоприятни ефекти са индуцирани вероятно чрез невропротективни ефекти, предизвикани от кетоза, например чрез подобрени митохондриални функции, повишени нива на АТФ, намалени възпалителни процеси и намален оксидативен стрес [23,24,34,49,50]. Освен това, кетоновите тела могат да модулират процесите на стареене, като по този начин удължават живота и забавят развитието на свързани с възрастта заболявания, като невродегенеративни заболявания.

Доказано е, че не само кетогенните диети, но и прилагането на EKS могат да повишат и поддържат нивата на кетонни тела в кръвта [19,26–29], които кетонни тела, като HB, могат да насърчат ефектите против стареене [35,51,52] . Освен това беше демонстрирано, че HB, като ендогенна лигандна молекула, може да активира рецептора 2 на хидроксикарбоксилната киселина (HCAR2 или GPR109Areceptor) [53,54]. HCAR2 рецепторите се експресират не само в макрофаги, но и в мозъчни клетки, главно в микроглия, както и в астроцити и неврони [54–56].

По този начин, HBмолекулата чрез, например, HCAR2 рецептори може да модулира не само физиологични, но и патофизиологични процеси в мозъка, които са свързани със стареенето и невродегенеративните заболявания [55,57,58]. Въз основа на литературата повишаването на нивото на HB може да бъде основният фактор, допринасящ за благоприятните ефекти върху стареенето, продължителността на живота и свързаните с възрастта заболявания след прилагането на EKS. Наистина е доказано, че HB намалява свързания със стареенето секреторен фенотип (SASP) на бозайници [59] и удължава продължителността на живота на C. elegans [60].

Следователно в този обзорен документ ние се съсредоточихме върху генерираните от HB облекчаващи ефекти. Въпреки че ограничените доказателства подкрепят облекчаващото влияние на EKSs върху продължителността на живота, процесите на стареене и свързаните с тях заболявания на ЦНС, можем да предположим, че предизвиканото от EKSs повишаване на нивото на HB в кръвта може да модулира (облекчава) процесите на стареене и да подобри симптомите на заболявания, свързани с възрастта, чрез техните невропротективни ефекти, следователно може да забави както стареенето, така и развитието на свързани заболявания и да удължи живота.

Този преглед обсъжда отличителните белези на стареенето и предполагаемите молекулярни механизми (пътища) против стареене, чрез които EKS могат да упражняват своите благоприятни ефекти върху продължителността на живота, продължителността на здравето, стареенето, най-честите свързани с възрастта невродегенеративни заболявания (болест на Алцхаймер, болест на Паркинсон и амиотрофична латерална склероза), както и ученето и паметта.

2. Основни характеристики на процесите на стареене

Доказано е, че стареенето е най-честият рисков фактор за появата на невродегенеративни заболявания [2]. Наистина, тъй като продължителността на живота на хората се увеличава, все повече и повече хора страдат от различни видове невродегенеративни заболявания, като болестта на Алцхаймер [61].

Освен това е доказано, че развитието и честотата на най-честите невродегенеративни заболявания, болестта на Алцхаймер (напр., характеризираща се с извънклетъчна сенилна, амилоидна плака и неврофибриларно сплетение/хиперфосфорилирано и неправилно нагънато натрупване на Тау в мозъка; увреждане на ученето и паметта), Болести на Паркинсон (напр. характеризиращи се с натрупване на -синуклеин и загуба на допаминергични неврони; тремор и мускулна ригидност) и амиотрофична латерална склероза (напр. натрупване на TAR ДНК-свързващ протеин 43; прогресивна дегенерация на моторни неврони и двигателни дефекти; мускулна слабост) се насърчават от стареенето [6,62–64].

Доказано е също, че отличителните белези на стареенето, като намалена дължина на теломерите и/органогенна нестабилност, епигенетични промени, митохондриална дисфункция, клетъчно стареене, загуба на протеостаза, промени в активността на пътищата за отчитане на хранителни вещества и междуклетъчната комуникация, както и изчерпване на стволови клетки, могат могат да бъдат открити при болестта на Алцхаймер, болестта на Паркинсон и амиотрофичната латерална склероза.

Въпреки това, при амиотрофична латерална склероза, намалената дължина на теломерите, геномната нестабилност, клетъчното стареене и промените в междуклетъчната комуникация могат да бъдат основните допринасящи фактори [63,64]. Затова в тази глава накратко характеризираме основните отличителни белези на стареенето и тяхната връзка с развитието на гореспоменатите невродегенеративни заболявания, свързани с възрастта.

Освен това, въз основа на литературата (напр. приложение и ефекти на ксеноморфни лекарства и калорийна рестрикция), ние представяме основните сигнални пътища, допринасящи за модулирането на процесите на стареене, което предполага, че инхибирането или активирането на тези пътища може да се използва за забавяне не само на стареенето, но и на свързаните с него невродегенеративни заболявания, подобряване на нарушеното учене и функциите на паметта, както и за насърчаване на продължителността на живота.

2.1. Пътища за отчитане на хранителни вещества

Промените в активността на пътищата за отчитане на хранителни вещества могат да играят роля в стареенето и развитието на свързани с възрастта заболявания. Доказано е, че ограничаването на калориите и гладуването могат да намалят стареенето, да удължат продължителността на живота, да генерират невропротективни ефекти и да предотвратят заболявания, свързани с възрастта чрез чувствителен към енергия (хранителни вещества) път на инсулин/инсулиноподобен растежен фактор (IGF) 1 (IIS), AMP (аденозин монофосфат). активирана серин-треонинпротеин киназа (AMPK), сиртуин 1 (SIRT1) и транскрипционен фактор FOXOs (Forkhead boxOs) [65–68].

Предишни проучвания показват, че ограничаването на калориите може да намали нивата на IGF, инсулин, глюкоза и аминокиселини, докато повишава нивата на NAD+ (никотинамид аденин динуклеотид) и AMP (Фигура 1).

Тези промени се усещат от (i) пътя на IIS, активиран от повишени нива на IGF и глюкоза; (ii) AMPK, който усеща ниско енергийни състояния чрез повишени нива на AMP; (iii) SIRT1, който също усеща ниско енергийни състояния чрез повишени NAD+ нива (NAD+-зависима протеинова деацетилаза); и (iv) механична цел на рапамицин (mTOR), който усеща високи нива на аминокиселини, водещи до устойчивост на стрес, оксидативен метаболизъм, подобрено възстановяване на ДНК, епигенетична стабилност и увеличаване на дълголетието [69–71]. Хранителни вещества 2021, 13, {{7 }} от 38Os) [65–68].

Предишни проучвания показват, че ограничаването на калориите може да намали нивата на IGF, инсулин, глюкоза и аминокиселини, докато повишава нивата на NAD+ (никотинамид аденин динуклеотид) и AMP (Фигура 1).

Тези промени се усещат от (i) пътя на IIS, активиран от повишени нива на IGF и глюкоза; (ii) AMPK, който усеща ниско енергийни състояния чрез повишени нива на AMP; (iii) SIRT1, който също усеща нискоенергийни състояния чрез повишени нива на NAD+ (NAD+-зависима протеинова деацетилаза); и (iv) механична цел на рапамицин (mTOR), който усеща високи нива на аминокиселини, водещи до устойчивост на стрес, окислителен метаболизъм, подобрено възстановяване на ДНК, епигенетична стабилност и увеличаване на дълголетието.

Намалената активност на IIS пътищата може да удължи продължителността на живота [72], подобно на предизвиканото от mTORinhibitor рапамицин увеличение на продължителността на живота [9]. Беше демонстрирано също, че намаленото IIS сигнализиране намалява медиираната от агрегацията токсичност на A 1-42 (амилоид -пептид 1-42), което предполага, че намаленото инсулиново сигнализиране може да бъде защитно срещу анормално агрегиране на протеини при невродегенеративни заболявания, като болестта на Алцхаймер [73].

Освен това mTOR (серин/треонин протеин киназа) е основният регулатор на клетъчния растеж и натрупването на маса, който съдържа mTORC1 и mTORC2 комплекси [6]. mTORC1 може да интегрира сигнали от хранителни вещества, растежни фактори, енергия и нива на кислород, за да насърчи клетъчната пролиферация и растеж (напр. усилване на енергийния метаболизъм/гликолиза и нуклеотид, протеин, както и липиден синтез и инхибиране на катаболизъм/автофагия) [74,75] ( Фигура 1).

Наистина, например, mTORC1 поддържа протеиновия синтез чрез фосфорилиране на S6K1 (рибозомен протеин S6 киназа 1) и 4EBP1 (еукариотен транслационен фактор 4E свързващ протеин 1) молекули, които процеси могат да бъдат активирани от Akt киназа (протеин киназа B) [6,75, 76] (Фигура 1).

Освен това, mTORC1 може да потисне автофагията чрез инхибиране на ULK1 (некоординирана/Unc-51-подобна киназа 1), която възпрепятства процесите на поддържане на клетъчната хомеостаза (напр. осигуряване на недостиг на хранителни вещества и премахване на увредени органели и неправилно нагънати протеини) [75,77].

По този начин, инхибирането на ефектите на mTORC1 върху автофагията може да бъде важен инструмент за намаляване на зависимите от възрастта процеси (отличителни белези на стареене, като загуба на протеостаза) и насърчаване на дълголетието [6] (Фигура 1). Беше демонстрирано също, че mTORC2 има роля в реорганизацията на цитоскелета (свързана с клетъчния растеж) и модулацията на клетъчното оцеляване [75,78].

For more information:1950477648nn@gmail.com